Uso de montelukast en el tratamiento de niños con asma

INTRODUCCIÓN El asma es una de las enfermedades crónicas no transmisibles más comunes, con una etiología multifactorial y con desencadenantes ambientales que juegan un papel intercambiable. Se estima que en 2018, 339 millones de personas se ven afectadas por el asma en todo el mundo. El asma incontrolada y manejada inadecuadamente aumenta de forma sustancial la carga de la reducción de la calidad de vida (CDV) y también la muerte prematura. El asma ocupa el puesto 16 entre las principales causas de años vividos con discapacidad y el 28 entre las principales causas de carga de morbilidad, medida por años de vida ajustados por discapacidad (AVAD). Los síntomas respiratorios cardinales del asma: tos, opresión en el pecho, sibilancias y acortamiento del aliento, son causados por la inflamación de las vías respiratorias. FISIOPATOLOGÍA La fisiopatología del asma, que contribuye a su cronicidad, es compleja. La inflamación de las vías respiratorias en el asma implica muchos tipos de células proinflamatorias y mediadores. Estos incluyen eosinófilos, mastocitos, neutrófilos, macrófagos, linfocitos T, células dendríticas y células epiteliales de las vías respiratorias. Las células T auxiliares 1 y las células T auxiliares 2 (Th2) también se activan en esta cascada. Las Th2 generan citocinas que incluyen interleucina [IL]-4, IL-5 e IL-13, que inducen la producción de inmunoglobulina E (IgE) y eosinófilos, que promueven la hiperreactividad de las vías respiratorias. Los mastocitos en las mucosas liberan mediadores broncoconstrictores que incluyen histamina, prostaglandinas y cisteinil-leucotrienos (CysLT) que son potentes broncoconstrictores. La actividad de los CysLT también provoca la contracción del músculo liso, una mayor fuga vascular que conduce al edema respiratorio, disminución del aclaramiento mucociliar, aumento de la producción de moco y también atracción de leucocitos para aumentar el proceso inflamatorio. La remodelación de las vías respiratorias en el asma crónica está mediada por CysLT, ya que estimulan el músculo liso de las vías respiratorias y la proliferación epitelial y aumentan la deposición de colágeno. DIAGNÓSTICO El asma es una enfermedad heterogénea que por lo general se caracteriza por una inflamación crónica de las vías respiratorias. Tiene dos características principales que lo definen:

• Antecedentes de síntomas respiratorios como respiración sibilante, falta de aire, opresión en el pecho y tos que varían con el tiempo y en intensidad.

• Limitación variable del flujo de aire respiratorio.

CARACTERÍSTICAS UTILIZADAS PARA ESTABLECER EL DIAGNÓSTICO DE ASMA

1. Antecedentes de síntomas respiratorios variables

• Los síntomas típicos son sibilancias, dificultad respiratoria, opresión torácica y tos. En general, las personas asmáticas manifiestan más de uno de estos síntomas.

• Los síntomas aparecen de forma variable a lo largo del tiempo y varían en intensidad.

• Los síntomas aparecen o empeoran con frecuencia por la noche o al despertarse.

• Los síntomas suelen ser desencadenados por el ejercicio, la risa, los alérgenos o el aire frío.

• Los síntomas aparecen o se agravan con frecuencia con las infecciones virales.

2. Evidencia indicativa de una limitación variable del flujo de aire respiratorio

• Al menos una vez durante el proceso diagnóstico, cuando el FEV1 es bajo, se documenta que el cociente FEV1/FVC está reducido. El cociente FEV1/FVC normalmente es mayor de 0.75 a 0.80 en los adultos y de 0.90 en los niños.

• Se documenta que la variación de la función pulmonar es mayor que en las personas sanas. Por ejemplo:

Aumento del FEV1 en más de un 12% y 200 mL (en niños > 12% del valor teórico) después de la inhalación de un broncodilatador. Es lo que se denomina ‘reversibilidad con broncodilatador’. Variabilidad* diurna media diaria del PEF > 10% (en los niños > 13%). Aumento del FEV1 en más de un 12% y 200 mL con respecto al valor basal (en los niños > 12% del valor teórico) después de 4 semanas de tratamiento antiinflamatorio (al margen de infecciones respiratorias).

• Cuanto mayor es la variación, o cuantas más veces se observa una variación excesiva, mayor seguridad se puede tener en el diagnóstico.

• Es posible que haya que repetir las pruebas durante los síntomas, a primera hora de la mañana o después de interrumpir los broncodilatadores.

• Puede no darse reversibilidad con broncodilatadores durante las exacerbaciones graves o infecciones virales. En caso de que no exista reversibilidad con broncodilatador cuando se evalúe por primera vez, el siguiente paso depende de la urgencia clínica y la disponibilidad de otras pruebas.

*Calculada a partir de lecturas obtenidas dos veces al día (la mejor de tres en cada ocasión) como PEF más alto del día menos PEF más bajo del día, dividido entre la media del PEF más alto y más bajo del día y promediado durante 1 a 2 semanas. En caso de utilizar el PEF en el domicilio o la consulta, siempre ha de emplearse el mismo medidor de PEF. TRATAMIENTO El tratamiento del asma para controlar los síntomas y reducir el riesgo comprende:

• Medicamentos. Todo paciente asmático debe disponer de medicación sintomática y la mayoría de los adultos y adolescentes con asma deben disponer de medicación de control.

• Tratamiento de los factores de riesgo modificables.

• Tratamientos y estrategias no farmacológicas.

Leucotrienos (LT) Los leucotrienos (LT) son sustancias secretadas por los leucocitos que tienen tres dobles enlaces conjugados. Los investigadores han sabido desde 1930 que el esputo de los pacientes asmáticos contiene una sustancia que causa la constricción del músculo liso. Esta sustancia se denominó sustancia de anafilaxia de reacción lenta (SRS-A), ya que provoca contracciones lentas del músculo liso después de ser liberado de los pulmones sensibilizados durante una reacción anafiláctica. A finales de la década de 1970 se demostró que SRS-A era parte de la familia LT. En 1980, según se informa, los LT C4 y D4 (LTC4 y LTD4, respectivamente) mostraron una notable actividad contráctil en bronquios humanos; a partir de entonces, aumentó el número de estudios sobre LT como candidatos al tratamiento para el asma. Los modificadores de LT incluyen el receptor de LT antagonistas (LTRA) e inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO). Los LTRA incluyen zafirlukast, montelukast y pranlukast, mientras que los inhibidores incluyen zileuton. De estos, montelukast es el más ampliamente recetado y estudiado en todo el mundo. Papel de los LT en la vía aérea Los CysLT tienen varios efectos que contribuyen a la patogénesis de asma. Actúan como potentes broncoconstrictores, regulan al alza la expresión de moléculas de adhesión endotelial, actúan como un poderoso quimioatrayente para eosinófilos y reducen la apoptosis de eosinófilos, lo que conduce a una inflamación eosinofílica. Los CysLT también aumentan la fuga vascular, que a su vez exacerba el edema de la mucosa, aumenta la producción y secreción de moco por las células caliciformes y disminuye el aclaramiento mucociliar. Además, los CysLT contribuyen para remodelar las vías respiratorias, promover la proliferación de células de músculo liso y aumentar la deposición de colágeno en las vías respiratorias. Los receptores CysLT se clasifican como CysLT1 y CysLT2. Montelukast (MK), zafirlukast y pranlukast son antagonistas selectivos de cysLT1. CysLT1 es expresado por macrófagos, células dendríticas, eosinófilos, basófilos, mastocitos, células B, células T CD4+ , células epiteliales, células del músculo liso de las vías respiratorias, fibroblastos, fibrocitos y células endoteliales. CysLT2 se expresa por macrófagos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, células epiteliales, fibrocitos y células endoteliales. USO CLÍNICO DE MONTELUKAST EN NIÑOS CON ASMA Pautas actuales para el manejo del asma pediátrica Las pautas actuales establecen que los corticosteroides inhalados en dosis bajas (ICS) se pueden utilizar principalmente en niños de todas las edades cuando se necesita terapia de mantenimiento y que se debe administrar LTRA como tratamiento alternativo. Si el tratamiento escalonado es necesario, la prescripción de ICS o LTRA es en dosis moderadas en combinación con ICS en dosis bajas para niños <6 años. Para niños ≥6 años, se usan dosis bajas de ICS en combinación con agonistas beta-2 de acción prolongada, mientras que se recomiendan dosis altas o bajas de CSI con LTRA como tratamientos alternativos. Aunque la eficacia de montelukast es inferior a la de los ICS y las guías de manejo del asma recomiendan que los ICS se receten principalmente al iniciar el tratamiento de mantenimiento, algunos médicos así como los pacientes prefieren montelukast a los corticosteroides inhalados. Las pautas de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) (2019) recomiendan el uso de antagonistas del receptor de leucotrienos (LTRA) como monoterapia en el asma leve persistente y como complemento o alternativa para aumentar la dosis de corticosteroides inhalados (ICS) o agregar un agonista ß 2 de acción prolongada (LABA). Los LTRA han demostrado su eficacia en el control a largo plazo de las exacerbaciones del asma; sin embargo, el estándar de oro para el control del asma sigue siendo el uso de ICS. Montelukast puede ser una alternativa prometedora a ICS/LABA y/o como complemento de ICS/LABA en pacientes asmáticos crónicos con síntomas. Deben iniciarse ensayos aleatorios más centrados para evaluar el papel de montelukast como un “agente ahorrador de CSI” en el asma persistente de leve a moderada. Además, algunos pacientes responden mejor a montelukast que a ICS, pero se necesitan estudios adicionales para determinar qué pacientes responderán mejor. La eficacia de montelukast para el asma pediátrica es inferior a la de los ICS; no obstante, montelukast tiene varias ventajas:

1. Los pacientes que usan ICS deben usar la técnica de inhalación correcta, mientras que no se requieren habilidades especiales para administrar montelukast.
2. Tanto los pacientes como los médicos que prescriben prefieren utilizar un medicamento que se administra solo una vez al día.
3. No hay impacto en el crecimiento, a diferencia del uso de ICS, que puede perjudicar el crecimiento de un niño.

Se recomienda principalmente la terapia de mantenimiento con montelukast para niños asmáticos que experimentan síntomas más de una vez al mes pero menos de una vez a la semana y se recomienda como un método alternativo para niños con asma en el paso 2 del tratamiento escalonado (GINA). En el tratamiento de niños en edad preescolar, la estrategia de tratamiento recomendada por la JGCA (guías clínicas japonesas para el asma infantil) tiene algunas ventajas potenciales. Primero, se recomienda iniciar el tratamiento de control en las primeras etapas de la enfermedad; determinar el estadio puede ayudar a prevenir las exacerbaciones agudas y la progresión de la enfermedad. Segundo, los agentes antiinflamatorios distintos de los CSI pueden obtener resultados favorables en una etapa temprana. Aunque los beneficios de los CSI en pacientes con asma persistente han sido bien establecidos, se ha observado que su uso temprano en niños en edad preescolar no ha tenido efecto sobre la historia natural del asma; además, el uso de ICS en la infancia, especialmente en la primera infancia, está asociado con una reducción del crecimiento lineal. En tercer lugar, el tratamiento con antiinflamatorios orales puede conducir a una adherencia favorable de los pacientes debido a que la inhalación es difícil en los niños pequeños. En 2018 se realizó un ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico y abierto que se llevó a cabo entre septiembre de 2009 y octubre de 2013 en 14 instituciones en Japón. Los pacientes elegibles eran niños de 1 a 5 años con asma leve persistente (según la clasificación de la JGCA). Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir montelukast o ß-agonistas según fuera necesario. Durante el período de tratamiento de 48 semanas, los pacientes del grupo de montelukast recibieron un paquete de gránulos orales de 4 mg una vez al día. Si los pacientes alcanzaron el grupo de 6 años, recibieron comprimidos masticables de 5 mg una vez al día. En el otro grupo, los pacientes inhalaron ß-agonista como un medicamento de alivio. Se observó que montelukast redujo el número de exacerbaciones agudas en 1 año y que es un tratamiento de control eficaz para niños en edad preescolar que tuvieron síntomas de asma más de una vez al mes, pero menos de una vez a la semana. Propiedades antivirales El uso de montelukast también es conocido por disminuir la frecuencia y severidad de las sibilancias después de una infección del tracto respiratorio superior causada por adenovirus, influenza, metaneumovirus o coronavirus. Se han descrito varias propiedades antivirales de montelukast in vitro e in vivo, basándose en distintos mecanismos en función de los virus. Para el virus Influenzae A se observó una inhibición de la expresión del genoma del virus con montelukast. Para los flaviviridae, en particular el virus del Zika, una enfermedad irreversible y temprana, se informó la inactivación del virus, probablemente debido a algunos daños a la membrana lipídica. Se han propuesto tres mecanismos distintos para apoyar el impacto beneficioso de montelukast sobre el virus del Zika: 1. Acción antiviral directa 2. Antagonismo de la tormenta de citoquinas 3. Inhibición de la transmisión vertical por un efecto neuroprotector relacionado con montelukast en el cerebro del feto. Actualmente se han propuesto diez propiedades de montelukast experimentales respaldadas relacionadas con el SARS-CoV-2:

• Propiedades antivirales: prevención de la endotelitis y de los trastornos neurológicos relacionados con el SARS-CoV-2.
• Propiedades relacionadas con el hospedador: mejora de la inflamación vascular aterogénica, limitación de la isquemia/reperfusión, mejoría de los síntomas respiratorios.
• Propiedades relacionadas con los síntomas graves de COVID-19: limitación de la tormenta de citocinas, mitigación del síndrome de dificultad respiratoria aguda.
• Propiedades en las secuelas tisulares, propiedades antioxidante, efectos anti-fibrosis.
• Con la evidencia teórica, aún hacen falta estudios clínicos sobre el uso de montelukast para prevenir y tratar COVID-19.

REFERENCIAS

1. Ikram A, Kumar V, Taimur M, Khan MA, Fareed S, Barry HD. Role of Montelukast in Improving Quality of Life in Patients with Persistent Asthma. Cureus, 2019;11(6):e5046. https://doi.org/10.7759/cureus.5046
2. Mauer Y, Taliercio RM. Managing adult asthma: The 2019 GINA guidelines. Cleveland Clinic journal of medicine, 2020;87(9):569–575. https://doi.org/10.3949/ccjm.87a.19136
3. Lee YJ, Kim CK. Montelukast use over the past 20 years: monitoring of its effects and safety issues. Clinical and experimental pediatrics, 2020;63(10):376–381. https://doi.org/10.3345/cep.2019.00325
4. Nagao M, Ikeda M, Fukuda N, Habukawa C, Kitamura T, Katsunuma T, Fujisawa T, LePAT (Leukotriene and Pediatric Asthma Translational Research Network) investigators. Early control treatment with montelukast in preschool children with asthma: A randomized controlled trial. Allergology international : official journal of the Japanese Society of Allergology, 2018;67(1):72–78. https://doi. org/10.1016/j.alit.2017.04.008
5. Barré J, Sabatier JM, Annweiler C. Montelukast Drug May Improve COVID-19 Prognosis: A Review of Evidence. Frontiers in Pharmacology, 2020;11:1344. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01344