Papel de los nitratos en la angina estable

La angina de pecho representa una patología de difícil manejo y control en el ámbito clínico. Sus distintas manifestaciones deben controlarse en forma oportuna y eficaz. En este sentido, los nitratos han jugado desde hace muchos años un papel muy importante en el manejo y control de esta patología. Mucho se ha analizado su capacidad para reducir la demanda de oxígeno por el miocardio mediante los efectos que ejercen sobre la circulación sistémica, al disminuir la precarga y poscarga. Hoy día se dispone del mononitrato de isosorbida, el dinitrato de isosorbida y la propia nitroglicerina, con distintas indicaciones aunque con mecanismos de acción similares; la primera de ellas cuenta además con una presentación de liberación controlada que le permite administrarse una sola vez al día, lo cual mejora el cumplimiento terapéutico del paciente.

Palabras clave : angina, nitratos, isosorbida, mononitrato, dinitrato, nitroglicerina

Abstract

Angina represents a hard to manage pathology, which is difficult to control in the clinical setting. Its different manifestations must be kept under a timely and effective control. For years, nitrates have had a very important role in the management and control of this pathology. Its ability to reduce myocardial oxygen demand through its effects on systemic circulation by decreasing preload and afterload has been subject to extensive analysis. Today, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate and even nitroglycerin can be used, with different indications but with a similar mechanism of action; the former also has a controlled release presentation that allows it to be administered only once a day, which improves the patient’s therapeutic compliance.

Keywords : angina, nitrates, isosorbide, mononitrate, dinitrate, nitroglycerin

Por: Dr. Carlos Rivera García

Facultad de Medicina

Universidad Nacional Autónoma de México

Introducción

Los nitratos y nitritos orgánicos son ésteres del ácido nítrico y del ácido nitroso. Entre los nitratos se encuentran 5-mononitrato de isosorbida (5-MNI), dinitrato de isosorbida, trinitrato de glicerilo (nitroglicerina) y el tetranitrato de pentaeritritol. El más característico es el nitrito de amilo, un líquido muy volátil que rara vez se emplea como antianginoso.

La vasodilatación es el efecto más importante de los nitratos y es consecuencia de una acción directa e inmediata sobre el territorio vascular; esto es fácilmente evidenciable con las dosis terapéuticas. Los nitratos dilatan venas, arterias y arteriolas de un modo desigual, predominando la venodilatación con las dosis bajas.

Mecanismo de acción antianginosa

La actividad antianginosa de los nitratos en la angina típica o de esfuerzo depende en gran medida de su capacidad para reducir la demanda de oxígeno por el miocardio, mediante los efectos sobre la circulación sistémica que disminuyen la precarga y la poscarga. La intensa venodilatación que originan los nitratos produce una reducción del retorno venoso y de la presión y el volumen telediastólicos ventriculares, con la consiguiente disminución de la precarga. Además, la vasodilatación arterial disminuye la tensión sistólica de la pared ventricular y la poscarga.

Los nitratos no aumentan el flujo coronario total en los pacientes con angina de esfuerzo, pero al parecer causan una redistribución del flujo sanguíneo cardiaco de la zona subepicárdica a la subendocárdica, con el consiguiente aumento de oxigenación del territorio subendocárdico isquémico. Los factores hemodinámicos responsables de estos hechos no son totalmente conocidos, aunque se ha demostrado la participación de la dilatación de los vasos epicárdicos e intramurales, un aumento del gradiente de presión para la perfusión a través de la pared ventricular (ocasionado por la disminución de las presiones telediastólica y sistólica ventriculares) y la recuperación del mecanismo de autorregulación. En la angina causada por vasoespasmo coronario, la actividad vasodilatadora directa de los nitratos probablemente representa el mecanismo más importante de su acción antianginosa, pues permite normalizar el aporte de oxígeno disminuido. No obstante, la disminución de la demanda de oxígeno por el miocardio también desempeña un papel relevante en este caso. Independientemente del tipo de angina, las consecuencias finales de la acción de los nitratos consisten en una disminución o abolición del dolor anginoso ya instaurado y en un aumento del tiempo de ejercicio o grado de estrés soportado sin que aparezcan dolor o signos ECG de isquemia miocárdica.

Características farmacocinéticas

Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina)

Este producto se absorbe fácilmente por la mucosa sublingual, el tubo gastrointestinal y la piel, pero se somete a una depuración muy rápida, por lo que su semivida de eliminación es de 2 a 3 min. Su rápida depuración se debe a un intenso metabolismo hepático por la glutatión-nitrato-reductasa y a una elevada acumulación del fármaco en el tejido vascular, donde también se metaboliza. Los metabolitos resultantes, el 1,2-glicerildinitrato y 1,3-glicerildinitrato, son mucho menos activos que el producto original. Estos metabolitos posteriormente se convierten en mononitratos que se eliminan como glucuronoconjugados por vía renal. Existe gran variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas y en el tiempo necesario para el inicio de la acción y la duración de ésta, utilizando las mismas dosis, vía de administración y forma farmacéutica, por lo que es muy importante individualizar el tratamiento. Para ello no es útil la determinación de las concentraciones plasmáticas del fármaco puesto que no existe una relación estrecha entre la concentración plasmática y la respuesta.

Dinitrato de isosorbida

Este producto también se absorbe fácilmente tras su administración sublingual, oral y cutánea, pero su biodisponibilidad por estas vías no es total, pues sufre una gran metabolización hepática y vascular. Tanto sus concentraciones plasmáticas como la duración de sus efectos muestran una notable variabilidad interindividual. La semivida de eliminación plasmática es más prolongada que la de la nitroglicerina y parece aumentar tras la administración repetida, aunque en este caso la intensidad de los efectos puede disminuir por desarrollarse tolerancia. Como consecuencia de su metabolización se generan dos metabolitos activos, 2 y 5-mononitrato de isosorbida, los cuales se eliminan más lentamente y, al parecer, son responsables en parte de la actividad del producto original.

5-Mononitrato de isosorbida

A diferencia de los anteriores nitratos presenta una biodisponibilidad oral cercana al 100 % y la variabilidad interindividual de sus parámetros farmacocinéticos es pequeña. Se metaboliza en el hígado mediante reacciones de desnitración y glucuronoconjugación, siendo los metabolitos resultantes totalmente inactivos. El 95 % de la dosis se excreta por vía renal en forma de metabolitos. Su semivida de eliminación plasmática es de 4 a 5 horas (cuadro 1). Este fármaco está disponible en formulación de liberación controlada.

Efecto antianginoso

Su acción consiste fundamentalmente en la reducción de la actividad mecánica del corazón por medio de los efectos sistémicos ya señalados, con disminución de la tensión de la pared del ventrículo izquierdo y del consumo miocárdico de oxígeno (VMO ₂ ). La presión telediastólica reducida del ventrículo izquierdo también hace que la resistencia al flujo coronario sea menor. Es probable que las acciones de los nitratos ‑dilatación de arterias coronarias epicárdicas estenosadas, dilatación de vasos colaterales coronarios y disminución de la resistencia extravascular al riego endocárdico‑ actúen en conjunto para aumentar el aporte de oxígeno al miocardio isquémico.

La acción más importante de los nitratos es diferente en cada caso; por ejemplo, en pacientes con un poderoso componente vasoconstrictor coronario, su principal acción consiste en aumentar el flujo sanguíneo arterial, en tanto que en aquellos con lesiones relativamente fijas y umbral constante de angina, su acción principal es la reducción de la demanda miocárdica de oxígeno.

5-Mononitrato de isosorbida, fórmula de liberación controlada en angina estable

5-mononitrato de isosorbida (5-MNI, fig. 1) en una formulación de liberación controlada de 60 mg puede, si se administra una vez al día, ofrecer una concentración plasmática terapéutica y reproducible durante el día, con una disminución gradual de las concentraciones de nitrato durante la última parte del periodo de 24 h para producir un intervalo bajo de nitrato en lugar de un periodo libre de nitrato.

Al igual que con otros nitratos orgánicos, la principal acción farmacológica de 5-MNI, el principal metabolito activo del dinitrato de isosorbida (DNI), es la relajación del músculo liso vascular y la consiguiente dilatación de las arterias y venas periféricas, especialmente las últimas. La dilatación de las venas promueve la acumulación periférica de sangre y disminuye el retorno venoso al corazón, reduciendo así la presión diastólica final ventricular izquierda y la presión en cuña capilar pulmonar (precarga). La relajación arteriolar reduce la resistencia vascular sistémica, la presión arterial sistólica y la presión arterial media (después de la carga). También se produce dilatación de las arterias coronarias. Las respuestas hemodinámicas al 5-mononitrato de isosorbida son similares a las producidas por otros nitratos.

Nordlander y Walter llevaron a cabo un estudio cuyo objetivo fue evaluar el efecto antianginoso de este medicamento administrado una vez al día en pacientes con angina de pecho estable y comparar este efecto con el logrado con un esquema de dos veces al día. Treinta y siete pacientes con angina de pecho crónica y estable se incluyeron en este estudio cruzado aleatorizado, doble ciego. Después de 2 semanas de tratamiento, durante una prueba de ejercicio con ergómetro de bicicleta con síntomas limitados, realizada 3 h después de la dosis, se observó que el tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm era más largo con el esquema de una vez por día en comparación con el régimen de dosificación de dos veces al día (614 ± 165 frente a 561 ± 148 s; P< 0.01). El tiempo hasta el final del ejercicio también se prolongó en forma significativa con la dosis de una vez al día, en comparación con placebo (693 ± 158 y 645 ± 173 s, respectivamente; P< 0.05), y no se observó con el esquema de dos veces al día. Ambos esquemas de dosificación aún tuvieron un efecto significativo en la prolongación del tiempo de aparición de angina 9 h después de la dosis: 420 ± 164 s con placebo, 492 ± 161 s con dosis una vez al día; P< 0.01, y 466 ± 154 s con la dosis de dos veces al día; P< 0.05. La tasa de crisis de angina y el consumo de nitroglicerina fueron significativamente menores durante el periodo de dosificación de una vez al día en comparación con placebo; esta diferencia no fue evidente durante la administración dos veces al día del medicamento. La liberación controlada de 5-MNI 60 mg administrado una vez al día resultó eficaz en pacientes con angina de pecho durante al menos 9 h después de la dosis y no mostró signos clínicos de tolerancia después de 2 semanas de tratamiento. Se observó atenuación del efecto clínico con el esquema de dosificación dos veces al día (en intervalos de 12 h), presumiblemente causado por una concentración plasmática constantemente alta de 5-MNI.

Los autores de este trabajo concluyeron que el tratamiento con 5-MNI en la formulación de liberación controlada de 60 mg administrados una vez al día es eficaz para reducir los síntomas de angina durante al menos 9 h después de la ingesta de dosis. La liberación controlada de 5-MNI 60 mg administrados una vez al día no mostró signos clínicos del desarrollo de tolerancia al nitrato durante la administración crónica. Un aumento en la frecuencia de la administración de 5-MNI de liberación controlada al esquema de dosificación dos veces al día no alivia aún más los síntomas de la angina.

El tratamiento con nitratos mejora la tolerancia al ejercicio en pacientes con angina crónica estable, mejora el flujo sanguíneo a las áreas isquémicas del miocardio y reduce la magnitud de los defectos de perfusión miocárdica en reposo y durante el ejercicio. Los efectos de la terapia con nitratos sobre los defectos de perfusión miocárdica se pueden observar durante el tratamiento agudo o a corto plazo y durante la administración a largo plazo. Al parecer no se desarrolla tolerancia a los efectos antiisquémicos del tratamiento con nitratos cuando se emplea un programa de dosificación apropiado. No se ha encontrado tolerancia, por ejemplo, durante el tratamiento a largo plazo con mononitrato de isosorbida de liberación prolongada una vez al día. Esto se ha demostrado por la mejoría sostenida en el rendimiento del ejercicio, así como por una reducción continua en la extensión y gravedad del defecto de perfusión miocárdica reversible durante 30 a 35 días de tratamiento diario con este fármaco.

Combinación con betabloqueadores

En un estudio danés, los autores incluyeron 24 pacientes con angina de pecho estable grave en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado, para evaluar la eficacia de 60 mg de la preparación de 5-MNI de liberación controlada una o dos veces al día como tratamiento adjunto a un betabloqueador. Se les practicaron pruebas con ergómetro de bicicleta 4 h después de la administración del fármaco, y el tiempo de ejercicio total y el periodo hasta la depresión ST de 1 mm aumentó en forma significativa durante ambos esquemas de tratamiento, en comparación con aquellos que recibieron placebo (P˂ 0.05). Sin embargo, sólo el esquema diario de 60 mg fue significativamente mejor que placebo en relación con el periodo hasta la angina de pecho. Estos resultados indican que 5-MNI 60 mg una vez al día es eficaz como tratamiento adjunto a un betabloqueador. En 10 de los pacientes se estudió también el efecto de nitroglicerina (NTG) adicional; el lapso de ejercicio después de la NTG permaneció marcadamente constante durante todos los periodos del estudio; el lapso de ejercicio fue significativamente prolongado después de la NTG adicional e independiente de la concentración de dosis de 5-MNI; esto indicó que la tolerancia cruzada a NTG no fue inducida durante el tratamiento sostenido con 5-MNI.

Este efecto también se ha analizado a largo plazo. En un estudio cruzado multicéntrico, doble ciego, la eficacia clínica y la tolerabilidad de la formulación de 60 mg de 5-MNI de liberación controlada una vez al día se comparó con placebo durante 2 semanas en 70 pacientes con angina de pecho estable inducida por el ejercicio que estaban recibiendo tratamiento a largo plazo concomitante con un betabloqueador. 5-MNI mejoró significativamente la capacidad de ejercicio y los signos de isquemia miocárdica, al tiempo que redujo el número de ataques de angina y el consumo de tabletas de trinitrato de glicerilo de acción corta, en comparación con el tratamiento con solo el betabloqueador. Durante un periodo de seguimiento abierto de 1 año, no hubo atenuación de la eficacia antianginosa de 5-MNI. El fármaco además fue bien tolerado durante ambas fases del estudio y el único efecto adverso significativo fue un dolor de cabeza, que desapareció rápidamente durante el tratamiento continuado.

¿Mononitrato o dinitrato?

En un trabajo al respecto, se incluyeron 33 pacientes varones con angina de pecho estable inducida por el ejercicio, en un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, en el que se comparó 5-MNI de liberación controlada 60 mg una vez al día con dinitrato de isosorbida convencional 20 mg tres veces al día. Cada fármaco se administró durante 2 semanas. Veintiocho pacientes completaron el estudio y los datos sobre las variables de ejercicio estuvieron disponibles en 23 casos. El tratamiento con ambos fármacos produjo efectos antianginosos significativos cuando se midió 6 horas después de una dosis única y después de 2 semanas de tratamiento, en comparación con placebo; sin embargo, hubo significativamente menos signos de isquemia miocárdica durante el tratamiento con 5-mononitrato de isosorbida. No hubo evidencia de tolerancia a ninguno de los tratamientos farmacológicos, pero se observó una atenuación significativa de la presión arterial en reposo (aunque no de la presión arterial durante el ejercicio) con ambos fármacos. La cefalea fue el único evento adverso clínicamente significativo durante el tratamiento y ocurrió con mayor frecuencia en el grupo con dinitrato (P< 0.05 frente a placebo); tres de estos pacientes tuvieron que suspender el estudio debido a este síntoma. Por lo tanto, 5-MNI de liberación controlada una vez al día, es tan eficaz como el dinitrato de isosorbida convencional administrado tres veces al día en pacientes con angina de pecho estable. Sin embargo, la administración de una vez al día resulta más conveniente y mejora el cumplimiento terapéutico del paciente.

5-MNI y tecnología Durules ®

La presentación de liberación controlada disponible para 5-MNI emplea la tecnología Durules®, mediante la cual las partículas de fármaco cercanas a la periferia de la tableta se liberan con relativa rapidez, mientras que el material en los intersticios de la tableta se difunde más lentamente, proporcionando un patrón de liberación prolongado.

En el método de obtención de liberación sostenida Durules®, a partir de una forma de dosificación oral, el fármaco en forma de micropellets se mezcla con un polímero inerte y luego se comprime en una tableta. La liberación sostenida se produce debido al hecho de que el fármaco de disolución se ha difundido a través de una red de canales que existe entre las partículas de polímero compactado. El paso de control de velocidad en estas formulaciones es la penetración de líquidos a la matriz.

Esta tecnología fue diseñada para liberar 5-MNI a una velocidad predeterminada, manteniendo una concentración constante de fármaco durante un periodo específico, con efectos secundarios mínimos. El fundamento básico del sistema de administración de medicamentos de liberación prolongada optimiza las propiedades biofarmacéuticas, farmacocinéticas y farmacodinámicas de 5-MNI, de tal manera que se maximiza su utilidad, se reducen los efectos secundarios y se logra la curación o el control de los síntomas de angina de pecho, usando la menor cantidad de fármaco administrado por la vía más adecuada.

Comentario

Es indudable el papel positivo que desempeñan los nitratos para los casos de angina de pecho. Si bien su valor se ha confirmado en diversos estudios a lo largo de varias décadas, se mantienen vigentes como una excelente opción terapéutica para el control y manejo de esta patología. De los tres fármacos disponibles hoy en día, destaca 5-mononitrato de isosorbida, que en su presentación de liberación controlada permite la toma de una sola dosis al día, mejorando el apego al tratamiento del paciente. Su tecnología Durules® hace que la molécula no genere tolerancia a los nitratos y su fórmula estructural le permite combinarla con otros tratamientos afines, como los betabloqueadores, lo cual amplía su rango de indicaciones.

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