PAPEL DEL ESTRÉS OXIDATIVO EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA

El funcionamiento de los seres vivos depende de la creación y utilización de energía. Las especies aerobias obtienen su energía a través de la oxidación de importantes moléculas, como glucosa y ácidos grasos. En este proceso de oxidación les son removidos electrones que se transfieren a otras moléculas involucradas en cascadas de reacciones químicas, hasta que finalmente los electrones llegan a un receptor final. ¹

En las cascadas de reacciones químicas que comprenden los procesos metabólicos normales se liberan radicales libres, los cuales son moléculas inestables a las que les falta un electrón en su órbita, lo cual les confiere una gran capacidad para reaccionar con las moléculas contiguas;. Debido a la ausencia de este electrón, son capaces de producir reacciones en cadena y dañar importantes elementos intracelulares, como el ADN, lípidos, proteínas, etc.; sin embargo, en condiciones normales, dentro de las células hay moléculas (conocidas como antioxidantes) capaces de donarles el electrón faltante y con ello limitar su capacidad de reaccionar en cadena a los radiales libres, disminuyendo así el daño a las estructuras celulares.

Por otro lado, no debemos perder de vista que los radicales libres son elementos esenciales tanto para la adecuada actividad enzimática como para el buen funcionamiento de importantes mecanismos de defensa, por ejemplo, la actividad de neutrófilos, macrófagos y otras células del sistema inmunológico. Los radicales libres se también se producen por efecto de la radiación, químicos, humo de tabaco y otras fuentes ambientales.

En el año de 1995, Halliwel, un investigador dedicado al tema de los procesos oxidativos en las células, ² propuso una interesante definición de los antioxidantes: “Un antioxidante es cualquier sustancia que cuando esté presente en bajas concentraciones en comparación con un sustrato oxidable, previene o reduce significativamente la oxidación del sustrato” y desde el punto de vista metabólico, se define como: “antioxidante metabólico es una sustancia que protege los tejidos del daño por radicales libres, el cual puede ser reciclado o regenerado por reductores biológicos”.

De manera práctica, podemos decir que el estrés oxidativo es un desbalance entre los prooxidantes y los antioxidantes, en el cual predominan los prooxidantes y generan daño a las estructuras celulares.

Por otro lado, se sabe que la reacción del CO ₂ con peroxinitrito (OONO) produce otros radicales nitrosantes (RN), llamados especies nitrantes, nitrosantes y oxidantes metaestables, que también juegan un papel en el estrés oxidativo. El aumento de la formación de peroxinitrito se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer, artritis reumatoide, aterosclerosis, lesión pulmonar, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades.

A nivel intracelular existen varias proteínas cuya actividad resulta ser de gran importancia para los mecanismos de defensa antioxidantes, como superóxido dismutasa (remueve superóxido), tiorredoxina reducida, enzimas catalizadoras de endoperóxidos, transferrina, ceruloplasmina (que se une a metales como hierro y cobre inactivándolos para catalizar reacciones de radicales libres), metioninasulfoxido reductasa y otras sustancias clasificadas como fitonutrientes, como vitamina C, vitamina E, tocoferoles, tocotrienoles, carotenos, flavonoides, polifenoles y el ácido α-lipoico.

La elevación de la glucosa sérica incluso desde el rango de prediabetes produce alteraciones metabólicas importantes y el sistema nervioso periférico es especialmente susceptible a estos cambios. De esta manera, la neuropatía diabética suele estar presente incluso desde esa temprana etapa de la enfermedad.

La hiperglucemia y las alteraciones de vías metabólicas que suceden en la diabetes producen daño neuronal, el cual se manifiesta de distintas maneras en el sistema nervioso periférico (SNP). La forma más frecuente es la lesión bilateral y simétrica a los nervios de los pies y las manos, que inicia en forma distal y se conoce como neuropatía “en calcetín” o “en guante”. Dado que este patrón de lesión es el más común en los pacientes con diabetes mellitus (DM), se le conoce como neuropatía diabética (ND). ³ Muchos pacientes con prediabetes muestran un patrón similar de lesiones, lo que respalda la idea de que la lesión nerviosa secundaria a la diabetes es un continuo desde la glucemia normal hasta niveles variables de hiperglucemia. ⁴

La ND es principalmente un trastorno de los nervios sensoriales y al comienzo de la historia natural de la enfermedad, los pacientes con ND experimentan síntomas sensoriales positivos en los pies y manos, como dolor, hormigueo y picazón (parestesias), así como también síntomas negativos, como entumecimiento. Las alteraciones en las neuronas sensoriales pueden provocar dolor al tocar los pies (alodinia), así como aumentar la sensibilidad a los estímulos nocivos (hiperalgesia); sin embargo, mucho más tarde en el curso de la enfermedad aparece disfunción del nervio motor, con debilidad distal de los dedos de los pies o, en casos extremos, los tobillos y las pantorrillas por atrofia muscular de los músculos interóseos y más adelante de músculos de mayor tamaño.

Además de las alteraciones en la expresión de genes que no analizaremos ahora, se considera que están involucradas tres características principales en los cambios patológicos de la ND, a saber, inflamación, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial (fig. 1).

Inflamación

El incremento en la concentración de radicales libres de oxígeno (RLO) activa al factor nuclear kappa B (NF-κB), la proteína activadora 1 (AP-1) y proteincinasas activadas por mitógeno (MAPK); el NF-κB incrementa la producción y liberación de citoquinas inflamatorias, como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina (IL-) 6, ciclooxigenasa 2 (COX-2) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS).

La hiperglucemia incrementa las proteincinasas activadas por mitógeno (MAPK), por RLO y otras vías, lo que activa NF-κB citosólico y por lo tanto sobrepasa la concentración de su antagonista intracelular Nrf2, lo que se asocia a daño nervioso. ^5-7

Estrés oxidativo

La hiperglucemia crónica activa varias rutas para la producción de RLO: ⁸

• Glucólisis
• Vía de la hexosamina
• Vía de la proteincinasa C (PKC)
• Vías de los polioles
• Autoxidación

La función de los biomarcadores de estrés oxidativo (RLO y RN) es inducir apoptosis de células disfuncionales; sin embargo, cuando la capacidad antioxidante de los pacientes con DM es sobrepasada por la mayor producción de radicales libres, se genera el daño neuronal.

Los especies reactivas de oxígeno incluyen radicales libres, como superóxido (O ₂ • -), hidroxilo (HO •), peroxilo (RO ₂ − •) e hidroperoxilo, y especies no radicales, como el peróxido de hidrógeno (H ₂ O ₂ ) y el ácido clorhídrico (HOCl). Entre los RNS podemos encontrar radicales libres como óxido nítrico (N) y dióxido de nitrógeno (NO ₂ •) y peroxinitrito no radical (ONOO−), óxido nitroso (HNO ₂ ) y peroxinitratos de alquilo (RONOO).

Los marcadores de estrés oxidativo y nitrosativo se han estudiado ampliamente en DPN y la relación entre RLO y neuropatía en DM se han evaluado in vitro e in vivo . Se ha demostrado una pérdida del 53% de fibras mielinizadas grandes debido a la sobreproducción de RLO en animales diabéticos crónicos.

Disfunción mitocondrial

La hiperglucemia produce disfunción mitocondrial y altera la cadena de transporte de electrones, por lo que se producen mayores cantidades de especies reactivas de oxígeno. ⁹ Se calcula que más del 90% de las especies reactivas de oxígeno se producen en estos organelos y cuando se dañan disminuye la capacidad de producir ATP e incluso se llega a la apoptosis celular de la neurona. El desacoplamiento de la cadena de electrones induce la producción de O ₂ • – ; también pueden generar HO •, H ₂ O ₂ y N, capaces de causar efectos nocivos a otras proteínas o al ADN. El sistema nervioso es particularmente vulnerable al estrés oxidativo debido a su alta demanda energética y a un contenido elevado de lípidos.

Reducción de estrés oxidativo en ND

El estrés oxidativo mediado por radicales libres juega un papel muy importante en la patogenia de la neuropatía diabética al inducir daño neural y vascular que resultan en hipoxia endoneural y disfunción nerviosa subsiguiente.

El tratamiento patogénico antioxidante con ácido alfa lipoico ha demostrado que previene estas anomalías tanto a nivel experimental como clínico. En Alemania, el ácido alfa-lipoico ha sido aprobado para el tratamiento de la neuropatía diabética sintomática desde hace más de 40 años. Un metaanálisis que incluyó 1258 pacientes, a los que se les administro por infusión ácido lipoico (600 mg IV/ día), mostró que mejoraron los síntomas neuropáticos y déficits después de 3 semanas. ¹⁰ En otro estudio realizado en pacientes con neuropatía diabética sintomática (SYDNEY 2), el tratamiento por vía oral con ácido alfa lipoico (600 mg QD) por 5 semanas redujo los síntomas principales de polineuropatía diabética (dolor, parestesias y entumecimiento) de manera estadísticamente significativa. ¹¹

El estudio NATHAN 1 (multicéntrico, de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego), que incluyó 460 pacientes con diabetes con polineuropatía aleatorizados para recibir tratamiento oral con ácido alfa-lipoico 600 mg QD (n=233) o placebo (n=227) durante un periodo de 4 años, informó que en el grupo que recibió placebo, los déficits neuropáticos progresaron de manera significativa y los pacientes que recibieron ácido alfa lipoico mostraron mejoría de la sintomatología; además, fue bien tolerado durante todo el estudio. ¹²

Referencias

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2. Halliwell B. Antioxidant characterization. Methodology and mechamism . Biohem Pharmaco . 1995;49(10):1341-8.
3. Callaghan B, Little A, Feldman EL, Hughes RAC. Control de glucosa mejorado para prevenir y tratar la neuropatía diabética. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas. 2012b; 6 : CD007543.
4. Lee CC, Perkins BA, Kayaniyil S, Harris SB, Retnakaran R, Gerstein HC, Zinman B, Hanley AJ. Neuropatía periférica y disfunción nerviosa en individuos con alto riesgo de diabetes tipo 2: la cohorte PROMESA. Diabetes Care . 2015; 38: 793–800.
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7. Suh JH, Wang H, Liu RM, Liu JK, Hagena TM. (R)-_-Lipoic acid reverses the age-related loss in GSH redox status in post-mitotic tissues: Evidence for increased cysteine requirement for zGSH synthesis. Arch. Biochem. Biophys . 2015, 423, 126–135.
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