ANTILEUCOTRIENOS Y ASMA CRÓNICA

• RESUMEN El asma es una enfermedad que afecta a millones de personas en todo el mundo, sin respetar raza, edad o género. Es una enfermedad crónica que representa una gran carga personal y social. Puede originarse desde la infancia, siendo una de las principales enfermedades crónicas en los niños. Se define como una inflamación crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con episodios recurrentes de hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable del flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o en forma espontánea. Presenta un patrón característico de síntomas respiratorios, como sibilancias, dificultad para respirar (disnea), opresión torácica o tos, y una limitación variable del flujo de aire espiratorio.

Los objetivos a largo plazo del control del asma consisten en lograr un buen control de los síntomas y minimizar el riesgo futuro de mortalidad relacionada con el asma, exacerbaciones, limitación persistente del flujo de aire y efectos adversos del tratamiento. Dentro de las opciones farmacológicas para el control del asma se encuentran los antileucotrienos, destacando montelukast como representante del grupo por su eficacia y seguridad. Palabras clave: asma, hiperrespuesta bronquial, disnea, antileucotrienos, montelukast.

ABSTRACT Asthma is a disease that affects millions of people around the world, regardless of race, age or gender. It is a chronic disease that represents a great personal and social burden. It can originate from childhood, being one of the main chronic diseases in children. It is defined as a chronic inflammation of the respiratory tract, involving various cells and inflammatory mediators, conditioned in part by genetic factors and causing recurrent episodes of bronchial hyperresponsiveness and variable airflow obstruction, totally or partially reversible, either by drug action or spontaneously. It presents a characteristic pattern of respiratory symptoms, such as wheezing, shortness of breath (dyspnea), chest tightness or cough, and variable expiratory airflow limitation. The long-term goals of asthma control are to achieve good symptom control and minimize the future risk of asthma-related mortality, exacerbations, persistent airflow limitation, and adverse effects of treatment. Antileukotrienes are among the pharmacological options for asthma control, with montelukast standing out as the representative of the group due to its efficacy and safety. Key words: asthma, bronchial hyperresponsiveness, dyspnea, antileukotrienes, montelukast.

IN TRODUCCIÓN El asma es la enfermedad crónica respiratoria más prevalente en todo el mundo y afecta a alrededor de 300 millones de personas, causando una marcada disminución en la calidad de vida tanto de los pacientes como de sus familias, así como un elevado costo económico a nivel personal y para toda la sociedad.1 Puede afectar a cualquier ser humano, independientemente de todas las razas, edades, o género. El asma no distingue condición socioeconómica ni región geográfica, ya que afecta tanto a población de las grandes ciudades como de las zonas marginales y rurales.2

En México, de acuerdo con datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el 7% de la población padece asma, lo cual significa que aproximadamente 8.5 millones de mexicanos padecen este trastorno respiratorio crónico. La Dirección General de Información en Salud (DGIS) señaló que en el año 2013 se registraron en todo el país 126,952 egresos hospitalarios por todas las enfermedades respiratorias; de ellos, 25,630 correspondieron a asma (20% de las enfermedades respiratorias).

La población de 0 a 14 años de edad es la más afectada, seguida de las personas entre 15 y 64 años de edad. Entre los egresos hospitalarios, 47 son por defunción (0.03% de todas las causas de muerte en el país), con una tasa de mortalidad de 1.8 por 1,000 egresos.2

El asma es una alteración que suele originarse en la infancia y es una de las principales enfermedades crónicas en los niños. El asma se entiende, cada vez más, como un síndrome, una etiqueta que engloba a los pacientes que presentan síntomas recurrentes provocados por una obstrucción variable de la vía aérea inferior, tales como respiración ruidosa y dificultosa, opresión torácica y tos, que varían en el tiempo y en intensidad. Este síndrome puede estar producido por diversos mecanismos etiopatogénicos que deben identificarse en cada paciente a fin de indicar el mejor tratamiento.1

DEFINICIÓN DE ASMA Hasta nuestros días resulta complicado ofrecer una definición exacta del asma. Esto se debe a que se trata de un cuadro clínico causado por distintos factores que desencadenan un cuadro clínico similar. Una definición general podría ser.3 “El asma es la enfermedad respiratoria heterogénea crónica más común en la infancia.

Se trata de una inflamación crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con episodios recurrentes de hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable del flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o en forma espontánea”.3

Las dificultades para su definición aumentan cuando se considera la edad del paciente, pues en el niño pequeño es en quien el asma presenta peculiaridades que afectan aún más el diagnóstico, la gravedad del cuadro clínico, grado de control, evolución y tratamiento.

En este grupo se considera la definición establecida en el III Consenso Internacional Pediátrico, que define el asma como: 3 “Sibilancias recurrentes y/o tos persistente en una situación en la que el asma es probable y se han descartado otras enfermedades más frecuentes. Una vez que se sospecha el diagnóstico de asma, debe realizarse una confirmación diagnóstica, establecer la clasificación de la enfermedad, prescribir el tratamiento indicado e iniciar un programa educativo para el paciente, su familia o cuidadores. Todo ello permite llevar un adecuado control de la enfermedad.3

CLÍNICA Los pacientes con asma se presentan con diversos datos clínicos que surgen de un núcleo compartido de inflamación intermitente y broncoconstricción (cuadro 1). Es importante determinar el diagnóstico adecuado, ya que otras enfermedades de las vías respiratorias pueden presentarse de manera similar al asma.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de asma se basa en la identificación de un patrón característico de síntomas respiratorios, como sibilancias, dificultad para respirar (disnea), opresión torácica o tos, y una limitación variable del flujo de aire espiratorio. El patrón de los síntomas es importante, ya que los síntomas respiratorios pueden deberse a afecciones agudas o crónicas distintas del asma. Si es factible, debe documentarse la evidencia que respalda un diagnóstico de asma cuando el paciente se presenta por vez primera, ya que las características que son propias del asma pueden mejorar espontáneamente o mediante tratamiento; como resultado de ello, a menudo es más difícil confirmar un diagnóstico de asma una vez que el paciente ha iniciado un tratamiento de control.5,6 El diagnóstico de asma debe confirmarse y, para futura referencia, documentar la evidencia en el expediente del paciente. Esto debería hacerse preferiblemente antes de delinear el tratamiento controlador del asma. La confirmación del diagnóstico de asma resulta más difícil una vez iniciado el tratamiento.6,

PATRONES DE SÍNTOMAS RESPIRATORIOS CARACTERÍSTICOS D EL ASMA Las siguientes características son típicas del asma y, si están presentes, aumentan la probabilidad de que el paciente tenga asma: • Síntomas respiratorios de sibilancias, dificultad para respirar, tos y/u opresión torácica. • Los pacientes (especialmente los adultos) experimentan más de uno de estos tipos de síntomas. • Los síntomas suelen empeorar por la noche o temprano por la mañana. • Los síntomas varían con el tiempo y en intensidad. • Los síntomas son provocados por infecciones virales (resfriados), ejercicio, exposición a alérgenos, cambios en el clima, risas o irritantes, como gases de escape de automóviles, humo u olores fuertes.5 Las siguientes características disminuyen la probabilidad de que los síntomas respiratorios se deban al asma: • Tos aislada sin otros síntomas respiratorios • Producción crónica de esputo • Dificultad para respirar asociada con mareos, aturdimiento u hormigueo periférico (parestesia) • Dolor torácico • Disnea inducida por el ejercicio, con inspiración ruidosa.5

ASMA NO CONTROLADA Casi todos los pacientes pueden lograr controlar adecuadamente su problema asmático mediante tratamiento controlador sistemático, pero en algunos casos esto no se consigue y se requiere entonces mayor investigación clínica. Los pasos por seguir en estas circunstancias se detallan en el cuadro 2. 7

RINCIPIOS GENERALES DEL MANEJO DEL ASMA Las guías 2021 de GINA (Global Initiative for Asthma), sugieren los siguientes puntos clave relacionados con el manejo general del paciente con asma:

OBJETIVOS DEL CONTROL DEL ASMA Los objetivos a largo plazo del control del asma consisten en lograr un buen control de los síntomas y minimizar el riesgo futuro de mortalidad relacionada con el asma, exacerbaciones, limitación persistente del flujo de aire y efectos adversos del tratamiento. También se deben identificar los objetivos propios del paciente con respecto a su asma y tratamiento.

RELACIÓN PACIENTE-PROFESIONAL DE LA SALUD

• El control eficaz del asma requiere una colaboración entre la persona con asma (o los padres/cuidadores) y sus proveedores de atención médica.

• Enseñar habilidades de comunicación a los proveedores de atención médica puede lograr una mayor satisfacción del paciente, mejores resultados de salud y un uso reducido de los recursos de atención médica.

• Se debe tener en cuenta la “alfabetización en salud” del paciente, es decir, la capacidad del paciente para obtener, procesar y comprender información básica sobre salud para tomar decisiones adecuadas.5

TOMAR DECISIONES ACERCA DEL TRATAMIENTO DEL ASMA

• El tratamiento del asma se ajusta en un ciclo continuo de evaluación, tratamiento y revisión de la respuesta del paciente tanto en el control de los síntomas como en el riesgo futuro (de exacerbaciones y efectos secundarios) y de las preferencias del paciente.

Para las decisiones a nivel poblacional acerca del tratamiento del asma en los Pasos 1 a 4 (ver cuadro 7 de la Guía GINA 20215), las opciones “preferidas” representan los mejores tratamientos para la mayoría de los pacientes.

Estas recomendaciones se basan en la evidencia de ensayos controlados aleatorios, metaanálisis y estudios observacionales sobre seguridad y eficacia, con un énfasis particular en la carga de síntomas y el riesgo de exacerbación. Para los Pasos 1 a 5 existen diferentes recomendaciones a nivel de población para diferentes grupos de edad (adultos/adolescentes, niños de 6 a 11 años, niños de 5 años y menores). En el Paso 5 también hay diferentes recomendaciones a nivel de población según el fenotipo inflamatorio, tipo 2 o no tipo 2.

• Para pacientes individuales, las decisiones de tratamiento también deben tener en cuenta cualquier característica o fenotipo del paciente que prediga su respuesta probable al tratamiento, junto con las preferencias del paciente y problemas prácticos (técnica del inhalador, adherencia, acceso a la medicación y costo para el paciente).5

Se recomienda que los detalles y dudas que surjan en cuanto al manejo completo de cada tipo de paciente por edad y fenotipo sean consultadas en la guía GINA completa 2021, en la que se incluyen diagramas, cuadros y flujogramas que permiten dilucidar con claridad todas las instancias y circunstancias en las que se pueden estudiar y manejar los distintos patrones de asma. Debido a la limitada extensión de este trabajo, resulta prácticamente imposible describir con detalle todas las opciones terapéuticas farmacológicas y sus combinaciones, por lo que nos circunscribimos a las medidas generales, a un grupo terapéutico y a un fármaco específico.

FARMACOTERAPIA El principal objetivo del tratamiento es el control del asma y para evaluar este objetivo es adecuado utilizar un instrumento como el Cuestionario para el Control del Asma (ACQ).

Los medicamentos para tratar el asma se clasifican en controladores y de rescate, y se utilizan de acuerdo con el esquema de cinco etapas o pasos que presenta la Guía GINA 2021. Sin embargo, antes de disminuir o incrementar un escalón, debe corroborarse el cumplimiento del paciente, la técnica de administración y mantenerse el control durante 3 meses.8

Los grupos de fármacos utilizados para el tratamiento del asma incluyen los corticoesteroides inhalados (ICS), beta-agonistas de acción prolongada (LABA), beta-agonistas de acción corta (SABA), LTRA (antagonistas de receptores de leucotrienos o antileucotrienos [LTRA]) y biológicos anti-IgE.

ANTILEUCOTRIENOS Los leucotrienos son resultado de la hidrólisis intracelular de los fosfolípidos de membrana de las células inflamatorias. La fosfolipasa citosólica activada cataliza la producción de ácido araquidónico, el cual es convertido por la lipooxigenasa en leucotrieno A4 (LTA4) y subsecuentemente en leucotrieno B4, el cual no tiene actividad broncoconstrictora directa.

Estas sustancias tienen diversos efectos en el organismo; contribuyen a la respuesta inflamatoria, a la contracción del músculo liso, degranulación, agregación y quimiotaxis de neutrófilos, aumentan la permeabilidad vascular y contribuyen en la remodelación del músculo liso, en especial de la vía aérea.9 Este grupo de medicamentos además inhibe el proceso de remodelación de la vía aérea al disminuir la infiltración eosinofílica al pulmón, así como la degranulación de los mismos, disminuye la liberación de citocinas relacionadas con una respuesta Th2 e impide la hiperplasia de las glándulas mucosas e hipersecreción de moco, la hiperplasia de células musculares de la vía aérea, el depósito de colágeno y la fibrosis.9

Montelukast es un antagonista de los receptores de leucotrienos que bloquea el efecto de los cisteinil leucotrienos en la vía aérea.10 Se une con gran afinidad y selectividad a los receptores de CysLT1 e inhibe la acción fisiológica de los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4. Inhibe la infiltración eosinofílica y la presencia de cristales de Charcot-Leyden e IL 5, disminuye la hiperplasia de músculo liso y fibrosis subepitelial. Además, reduce la respuesta Th2 al disminuir la expresión de RNAm.9

Se administra por vía oral y alcanza su concentración máxima en plasma a las 2 horas después de su administración; el 99% del medicamento se une a proteínas plasmáticas y es metabolizado a nivel hepático en el citocromo P450 3 A4 y 2C9. Su vida media plasmática es de 2.7 a 5.5 horas y la duración de su efecto se mantiene hasta 24 h; su vía de excreción es biliar en un 86% y un 0.2% por la orina.9, 10 Montelukast está indicado en pacientes con asma inducida por ejercicio, asma moderada persistente o asma con alergia a la aspirina.9 Montelukast se une en un 99% a las proteínas plasmáticas y su volumen de distribución es de 8-11 litros.10 En los ensayos en los que se ha estudiado montelukast en rinitis alérgica estacional en pacientes con asma concomitante, montelukast fue bien tolerado. Los efectos adversos encontrados han sido cefalea, dolor de garganta y exantema.

REFERENCIAS 1. Moral G, de la Cruz A, Losano J. Asma: aspectos clínicos y diagnósticos. Protoc diagn ter pediatr. 2019;2:103-15. 2. Larenas D, Salas J, Vázquez J, Ortíz I, Fernández M, del Río B, et al. Guía Mexicana de Asma. NCT Neumo Cir Torax. 2017; 76(Supl. 1). 3. García S, Pérez S. Asma: concepto, fisiopatología, diagnóstico y clasificación. Pediatr Integral. 2016;20(2):80- 93. 4. Toward Optimized Practice (TOP). Chronic Asthma. Clinical Practice Guideline. Guideline. Edmonton: Asthma Working Group; 2018. 5. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2021 update). Guía. GINA; 2021. 6. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Asthma: diagnosis, monitoring and chronic asthma management. Guía. Londres, Inglaterra: National Institute for Healt and Care Excellence; 2021. 7. Global Initiative for Asthma. Guía de bolsillo para el manejo y la prevención del asma. Guía. Global Initiatve for Asthma; 2019. 8. Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS)Diag. Diagnóstico y tratamiento del asma en mayores de 18 años. Guía de Práctica Clínica. México: IMSS, Unidad de Atención Médica; 2009. 9. Vázquez R, Huerta J, Pedroza A. Antileucotrienos, revisión de la literatura. Alergia, Asma e Inmunología Pediátricas. 2005;14(2):56-59. 10. Osakidetza. Informe de evaluación: Montelukast. Evaluación de medicamentos. Servicio Vasco de Salud, Comité de evaluación de nuevos medicamentos de Euskadi; 2007.