Moxifloxacino y su uso en infecciones de vías respiratorias bajas

Los antibióticos han jugado un papel relevante en la historia de la humanidad, desde su descubrimiento por casualidad, hasta los nuevos fármacos sintéticos.

El origen de las quinolonas se remonta a 1962 cuando Lesher, en la búsqueda de nuevos antipalúdicos sintéticos, obtuvo accidentalmente ácido nalidíxico, compuesto que cinco años después se convirtió en la primera quinolona de uso terapéutico. ¹

Con la finalidad de preservar la eficacia bactericida y reducir el riesgo de desarrollar resistencia bacteriana —que en los últimos lustros ha venido en aumento—, es fundamental el correcto diagnóstico así como el oportuno tratamiento.

Los antibióticos de amplio espectro toman relevancia en patologías como la neumonía adquirida en la comunidad, rinosinusitis aguda bacteriana y exacerbaciones de bronquitis crónica en las que se busca asegurar la eficacia terapéutica así como la menor resistencia bacteriana.

Para dar respuesta a esta problemática se han desarrollado fármacos como  moxifloxacino, que por su excelente distribución en los tejidos de vías respiratorias bajas, su alta especificidad por microorganismos que normalmente encontramos en procesos infecciosos en estos tejidos y por su mecanismo de acción, el cual inhibe a la enzima que se encarga del superenrollamiento del DNA bacteriano, asegura la eficacia terapéutica y la menor resistencia.

Abstract

Antibiotics have played an important role in the history of mankind, since its discovery by chance, to new synthetic drugs.

The origin of quinolones dates back to 1962 when Lesher, in the search for new synthetic antimalarials, accidentally obtained nalidixic acid, compound that five years later became the first quinolone of therapeutic use. (1)

In order to preserve the bactericidal effectiveness and reduce the risk of developing bacterial resistance (which in recent decades has been increasing), it is essential the correct diagnosis and timely treatment.

Broad-spectrum antibiotics become relevant in pathologies such as community-acquired pneumonia, acute bacterial rhinosinusitis and exacerbations of chronic bronchitis in which it seeks to ensure the therapeutic efficacy and lower bacterial resistance.

To address this problem have been developed drugs such as moxifloxacin, which by its excellent tissue distribution of lower respiratory tract, high specificity for microorganisms normally found in infectious processes in these tissues and its mechanism of action, which it inhibits the enzyme that is responsible for the supercoiling of bacterial DNA, ensuring therapeutic efficacy and lower resistance.

Introducción

En México, como en otros países, la automedicación con antibióticos era una costumbre muy arraigada. El Instituto Nacional de Salud Pública estimó para 2010 que aproximadamente el 40% de la venta de antibióticos se realizaba sin receta.

La epidemia de influenza A (H1N1) que se presentó en México en marzo de 2009, puso en evidencia la gravedad de las consecuencias de la libre venta y autoprescripción con antibióticos en nuestro país, y en agosto de ese mismo año las autoridades sanitarias prohibieron la venta y dispensación de estos medicamentos sin la debida receta expedida por un médico autorizado. ²

En el pasado mes de agosto se cumplieron seis años de la iniciativa en el control de la venta de antibióticos en México, sin embargo aún falta mucho por hacer y otras acciones por implementar para preservar la eficacia terapéutica de estos fármacos.

Antibióticos

Generalidades

“El problema del incremento en la resistencia bacteriana cobra vital importancia y es el incentivo para desarrollar nuevos antibióticos que posean mecanismos de acción diferente, que sean eficaces y también seguros”.

A partir del descubrimiento de la penicilina en la década de 1920, y con el desarrollo e introducción de antibióticos a la práctica médica, es que se ha tenido a la mano principios curativos que han modificado la evolución y pronóstico de los procesos infecciosos y han permitido una importante mejoría en la expectativa y calidad de vida. ¹

Recordando algunos conceptos, se define como “antimicrobiano” a la molécula o compuesto químico producido por un organismo vivo, hongo o bacteria o producido sintética o semisintéticamente, capaz de inducir la muerte o detener el crecimiento de bacterias, virus u hongos. ¹

El término “antibiótico” alude al subgrupo de antimicrobianos con actividad antibacteriana (el término correcto debiera ser “antibacterianos”).

Los antibióticos pueden dividirse por el efecto e interacción germen-antibiótico en:

1. a) Bactericidas: su acción es letal, llevando a la lisis y muerte bacteriana.
2. b) Bacteriostáticos: por las concentraciones que alcanzan en el suero o tejidos impiden el desarrollo y multiplicación bacteriana pero sin llegar a destruir las células.

Clasificación según el espectro de acción:

Amplio: aquellos antibióticos que son activos sobre un amplio número de cepas y géneros diferentes.

Reducido: antibióticos sólo activos sobre un grupo reducido de cepas.

Clasificación según el mecanismo de acción

Es el mecanismo por el cual un antibiótico es capaz de inhibir el crecimiento o destruir una célula bacteriana, se dividen en:

1. Inhibidores de la formación de la pared bacteriana
2. Inhibidores de la síntesis proteica
3. Inhibidores de la duplicación del ADN
4. Inhibidores de la membrana citoplasmática
5. Inhibidores de vías metabólicas

Clasificación de acuerdo con la forma en que producen la muerte o inhibición bacteriana.

Antibióticos tiempo-dependientes y concentración-dependientes.

En esta revisión analizaremos de manera general a un grupo de quimioantibióticos sintéticos muy útiles en la terapéutica antiinfecciosa actual, las fluoroquinolonas y al moxifloxacino en particular.

El término “quinolona” deriva de “quinolina”, el núcleo aromático presente en los alcaloides de la quina y otros antipalúdicos clásicos, ya que de éste se deriva la estructura básica de todas ellas.

Algunas variaciones incluyen residuos de flúor que han resultado en las quinolonas fluoradas.

Clasificación y espectro de actividad

Las quinolonas se clasifican en generaciones. La clasificación más pragmática:

• Quinolonas de primera generación (ácido nalidíxico y ácido pipemídico), tienen actividad sobre enterobacterias y son inactivas sobre Gram positivos y anaerobios. Alcanzan concentraciones muy bajas en suero, su distribución sistémica es baja y sólo se usan para casos de infecciones urinarias bajas por su buena concentración en vías urinarias.
• Quinolonas de segunda generación (norfloxacino y ciprofloxacino), son llamadas fluoradas, ya que incorporan un átomo de flúor y presentan mucha mayor actividad sobre organismos Gram negativos. Ciprofloxacino es la quinolona con mejor actividad sobre Pseudomona aeruginosa . Tiene una moderada actividad sobre Gram positivos, es activas sobre microorganismos atípicos y no presenta actividad sobre anaerobios.
• Quinolonas de tercera generación (levofloxacino, gatifloxacino), conservan la actividad sobre Gram negativos y mejoran la actividad sobre Gram positivos. Es importante su actividad sobre Streptococcus y especialmente sobre pneumoniae . Tienen una muy buena actividad sobre gérmenes atípicos.
• Quinolonas de cuarta generación (moxifloxacino, trovafloxacino), conservan actividad sobre microorganismos especialmente aureus y Enterococcus, S. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis y en menor medida por Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae.

Presentan además una muy buena actividad sobre microorganismos anaerobios.

MOXIFLOXACINO

Moxifloxacino es una fluoroquinolona de amplio espectro activa por vía oral y parenteral. Pertenece al grupo de las quinolonas conocidas como 8-metoxi fluoroquinolonas y posee importante eficacia contra bacterias Gram positivas y Gram negativas.

En comparación con otras fluoroquinolonas, moxifloxacino tiene una actividad mejorada frente a neumococos sensibles y resistentes a la penicilina, pero una actividad ligeramente menor frente a especies de Pseudomonas y enterobacterias.

Mecanismo de acción

Moxifloxacino inhibe a la topoisomerasa II (ADN girasa) así como también la topoisomerasa IV de las bacterias, enzimas esenciales para la duplicación, transcripción y reparación del ADN bacteriano.

Las topoisomerasas alteran el ADN mediante la introducción de giros superhelicoidales en el ADN de doble cadena facilitando su desenrollamiento.

La DNA-girasa tiene dos subunidades codificadas por el gen gyrA que causa roturas de la cadena en un cromosoma bacteriano y para luego cerrar de nuevo el cromosoma después del superenrollamiento.

Moxifloxacino inhibe las subunidades A de la ADN-girasa, dando como resultado la inhibición de la replicación y la transcripción del ADN bacteriano.

Como regla general, la actividad sobre los gérmenes Gram negativos depende de la inhibición de la girasa, mientras que la acción sobre los Gram positivos se relaciona con la inhibición de la topoisomerasa IV. ^17,21,25

Farmacocinética

Moxifloxacino por vía oral es bien absorbido, bien tolerado y con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 90%.

Una vez en la circulación sistémica, el fármaco se une a las proteínas plasmáticas en un 50%, independientemente de la concentración.

Moxifloxacino se distribuye ampliamente en el cuerpo y tiene una buena penetración en los tejidos y fluidos de las vías respiratorias.

El antibiótico se ha detectado en la mucosa de los senos frontales, secreciones nasales y bronquiales, saliva, músculo esquelético, el líquido de las ampollas de la piel y en el tejido subcutáneo.

Las concentraciones tisulares a menudo superan las concentraciones plasmáticas.

Eliminación

La eliminación de moxifloxacino inalterada a través de la orina es de aproximadamente 20%, mientras que en las heces se elimina el 25%.

El metabolito glucurónido se excreta exclusivamente en la orina y el metabolito sulfato se elimina principalmente en las heces.

Alrededor del 97% de una dosis oral total se excreta, ya sea como fármaco inalterado o metabolitos conocidos.

La farmacocinética de moxifloxacino no se modifica significativamente en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave.

Indicaciones terapéuticas

A lo largo de más de 15 años en el mercado, moxifloxacino ha demostrado su eficacia terapéutica en el tratamiento, principalmente, de infecciones del tracto respiratorio como:

• Exacerbación de bronquitis crónica
• Neumonía adquirida en la comunidad ocasionada por Streptococcus pneumoniae
• multirresistente
• Rinosinusitis aguda bacteriana

Así mismo, ha demostrado su eficacia clínica en infecciones no complicadas de piel y tejidos blandos, infecciones intraabdominales complicadas y en enfermedad inflamatoria pélvica no complicada.

Moxifloxacino ha demostrado un considerable efecto bactericida en microorganismos como Streptococcus pneumoniae (MR multirresistente), incluyendo aislamientos conocidos como Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y algunas cepas resistentes a dos o más de los siguientes antibióticos: penicilina, cefalosporinas de segunda generación (por ejemplo, cefuroxima), macrólidos, tetraciclinas así como trimetoprima/sulfametoxazol. ¹²

Conclusiones

Después de más de tres lustros en el mercado, moxifloxacino ha evidenciado su eficacia en el día a día en la práctica médica del primer nivel de atención, esto ha sido corroborado por un sinnúmero de estudios clínicos multicéntricos.

Ejemplo de lo anterior es el estudio comparativo prospectivo abierto y aleatorio AIDA, ¹ que se desarrolló en 58 centros de 15 países (en Europa, América Latina y Sudáfrica).

En él se investigó la eficacia y seguridad del tratamiento secuencial oral con 400 mg de moxifloxacino una vez al día en comparación con el tratamiento con 2 g de ceftriaxona intravenosa una vez al día más 500 mg de metronidazol intravenoso tres veces al día seguido por la administración oral de 625 mg de amoxicilina/clavulanato tres veces al día, concluyendo que moxifloxacino continúa siendo un fármaco que han desarrollado muy baja resistencia y es útil para el tratamiento de la exacerbación de bronquitis crónica y neumonía adquirida en la comunidad.

En otro estudio enfocado al tratamiento de las agudizaciones de bronquitis crónica, estudio pionero MOSAIC [II], [III] se demostró la superioridad de moxifloxacino sobre los tratamientos habituales: se demostró que tras el tratamiento con moxifloxacino, los pacientes presentaban una mayor probabilidad de recuperar su estado de salud previo a la agudización y una probabilidad casi 50% menor de requerir un nuevo ciclo de antibióticos en comparación con el tratamiento habitual.

Varios estudios relacionados con la neumonía adquirida en la comunidad han demostrado que la administración de moxifloxacino dependerá de la gravedad de la infección así como de las comorbilidades.

El estudio CAPRIE [IV], [V] demostró que los pacientes que recibieron moxifloxacino alcanzaron tasas de recuperación clínica significativamente mayores entre los días tres y cinco de haber iniciado el tratamiento en comparación con los pacientes que recibieron levofloxacino.

Los estudios MOTIV [VII] o MOXIRAPID [VIII] han aportado pruebas adicionales de que moxifloxacino es una opción terapéutica valiosa en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad.

Los estudios clínicos realizados desde el lanzamiento de moxifloxacino demuestran que, en ambas indicaciones, aporta ventajas con respecto a otros antibióticos de uso habitual.

Concluyendo, moxifloxacino tiene el perfil farmacocinético y farmacodinámico más favorable dentro del grupo de las fluoroquinolonas; a la fecha se ha presentado una baja incidencia de resistencia a este antibiótico, razón por la cual cada vez es más importante conocer el correcto empleo de este fármaco, así como la relación entre el microorganismo y el huésped para preservar su eficacia.