Asma: el uso de antileucotrienos

Resumen El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en la infancia y se traduce en una importante disminución de la calidad de vida de los pacientes y sus familias, así como en elevados costos económicos tanto para los individuos como para la sociedad. Se caracteriza por una respuesta exagerada a estímulos exógenos y endógenos (hiperrespuesta de la vía aérea) que puede ocasionar uno o más de los síntomas respiratorios clave: tos, sibilancias, disnea y opresión del pecho, con predominio nocturno.

Los objetivos del tratamiento a largo plazo del asma desde una perspectiva clínica son lograr un buen control de los síntomas, minimizar el riesgo de muerte por asma, exacerbaciones, limitaciones persistentes del flujo de aire y efectos secundarios.

Los medicamentos más utilizados en el tratamiento de asma son β2-agonistas, anticolinérgicos, corticoesteroides inhalados, antagonistas de los receptores de leucotrienos (antileucotrienos), entre otros. Montelukast forma parte de las numerosas guías internacionales para el tratamiento del asma, es un antagonista selectivo de los receptores de cisteinil leucotrieno tipo 1 (CysLT1R) y es eficaz para evitar las actividades proasmáticas/proinflamatorias/activadoras de los CysLT en el asma y en la rinitis alérgica. Palabras clave : asma, antileucotrienos, montelukast

Abstract Asthma is one of the most prevalent chronic diseases in childhood and translates into a significant decrease in the quality of life of patients and their families, as well as significant economic costs for both individuals and society. Asthma is characterized by an exaggerated response to exogenous and endogenous stimuli (airway hyperresponsiveness), which can cause one or more of the key respiratory symptoms (cough, wheezing, dyspnea, chest tightness), mainly predominant at night.

The goals of long-term asthma treatment from a clinical perspective are to achieve good symptom control, minimize the risk of death from asthma, exacerbations, persistent airflow limitations, and side effects.

The most used medications in the treatment of asthma are β2-agonists, anticholinergics, inhaled corticosteroids, leukotriene receptor antagonists (antileukotrienes), among others. Montelukast is part of numerous international guidelines for the treatment of asthma, it is a selective antagonist of cysteinyl leukotriene type 1 receptors (CysLT1R) and is effective in preventing the proasthmatic/proinflammatory/activating activities of CysLT in asthma and in allergic rhinitis. Keywords : asthma, antileukotrienes, montelukast

Introducción El asma se define como una enfermedad de presentación heterogénea caracterizada por una serie de manifestaciones clínicas que reflejan la presencia de obstrucción crónica, difusa y fluctuante o reversible de las vías respiratorias inferiores, por lo general de carácter inflamatorio. ¹ Su fisiopatogenia engloba tres características fundamentales en la vía aérea:

1. Inflamación
2. Remodelación
3. Hiperrespuesta Como consecuencia se produce una obstrucción de la vía aérea, variable en el tiempo, parcialmente reversible, autolimitada o posterior al manejo con broncodilatadores y corticoesteroides inhalados (CSI). ² Diferentes factores etiopatogénicos, tanto genéticos como ambientales, se han asociado con el asma, lo que causa inflamación bronquial e hiperreactividad. El asma se puede diagnosticar desde los primeros años de vida. ¹

Fenotipos y endotipos del asma Los fenotipos son las diferentes expresiones clínicas, basadas en diferencias en los mecanismos celulares, que determinan las variantes del asma. Esta clasificación ha permitido establecer algunas opciones terapéuticas específicas, útiles en pacientes seleccionados, como la reducción de peso en pacientes con asma por obesidad o la inmunoterapia con alérgenos en los pacientes con asma alérgica. ²

Algunos de estos fenotipos del asma son: • Alérgica: inicio temprano, antecedentes personales y familiares positivos de alergia. • No alérgica: eosinofílica, neutrofílica o paucigranulocítica, con respuesta irregular a CSI. • De inicio tardío (en edad adulta); en la mayoría de las ocasiones afecta a mujeres y no es alérgica. • Con limitación fija al flujo de aire (remodelación); sin reversibilidad después de años de padecer la enfermedad. • Con obesidad; síntomas muy evidentes y usualmente sin eosinofilia.²

Diagnóstico Los síntomas del asma pueden ser muy leves o incluso estar ausentes mientras la enfermedad permanece estable. La tos es un síntoma frecuente y precoz, pero también inespecífico. Si la obstrucción aumenta, se desarrollan taquipnea y dificultad para respirar, con una espiración prolongada y uso de los músculos accesorios. La respiración comienza a emitir sonidos y las sibilancias son las más características en el asma. Los niños mayores pueden experimentar disnea y dolor u opresión en el pecho. Las exacerbaciones del asma a menudo son precedidas y desencadenadas por infecciones del tracto respiratorio superior. Las exacerbaciones de inicio súbito (episodio de broncoespasmo) son más frecuentes en niños mayores y en el asma alérgica. ¹

Tratamiento Los objetivos del tratamiento a largo plazo del asma desde una perspectiva clínica son: ³ • Lograr un buen control de los síntomas y mantener las actividades normales. • Minimizar el riesgo de muerte por asma, exacerbaciones, limitaciones persistentes del flujo de aire y efectos secundarios.

Medicamentos para manejo del asma β2-agonistas Estos medicamentos activan los receptores β2- adrenérgicos en el músculo liso bronquial; causan relajación muscular y con ello broncodilatación. Los SABA son fármacos con un inicio de acción rápido y duración corta (salbutamol, terbutalina). Los β2- agonistas de acción prolongada (LABA, long acting β2-agonist) se dividen en tres grupos: los de acción rápida y prolongada durante 12 horas (formoterol), los de acción lenta y prolongada (salmeterol) y los de acción rápida y ultraprolongada durante más de 24 horas (vilanterol, indacaterol). Los LABA y los β2- agonistas de acción ultraprolongada siempre deben usarse junto con un corticoesteroide inhalado (CSI). SABA y formoterol (más un CSI) pueden usarse como medicación de rescate, porque tienen un efecto rápido y son agonistas plenos, logrando en dosis altas más de 95% de broncodilatación.2

Anticolinérgicos Son otra clase de broncodilatador. Inhiben la broncoconstricción que resulta cuando la acetilcolina se une a los receptores muscarínicos, con lo que provocan broncodilatación. El bromuro de ipratropio es un anticolinérgico de acción corta. El inicio de su efecto es un poco más lento que el de los SABA, con una duración de aproximadamente 8 horas, por lo cual se le considera como una opción terapéutica alternativa de rescate para pacientes con contraindicación para el uso de β2-agonistas.

Corticosteroides Los CSI son los antiinflamatorios principales para el manejo de control en todos los pasos del asma. Luego de fijarse a su receptor intracelular, generan cambios en el citoplasma, pero también a nivel nuclear, después de la translocación del complejo corticosteroide-receptor hacia el interior del núcleo.

Antagonistas de los receptores de leucotrienos (antileucotrienos) El único antileucotrieno disponible en el mercado mexicano en este momento es montelukast. En las guías de referencia aún se indica para el manejo alternativo antiinflamatorio como monoterapia en el paso 2 o para el manejo adicional al CSI en los pasos más avanzados del asma.

Tratamiento paso 1 para pacientes ≥ 12 años; control y rescate

Para el primer paso del tratamiento farmacológico del paciente con asma y con síntomas de no más de 2 días al mes, también llamada asma con síntomas esporádicos, se recomienda utilizar corticoesteroide inhalado a dosis baja CSI (B) + formoterol a demanda en un solo dispositivo o la inhalación de un CSI (B) cada vez que se utiliza un SABA de rescate.

Tratamiento paso 2 para pacientes ≥ 12 años; control y rescate En el paso 2 de tratamiento existen dos opciones de primera elección. Una es el uso diario de dosis bajas de CSI, sobre todo para disminuir los síntomas, pero también el riesgo de exacerbaciones graves, de hospitalizaciones, los síntomas inducidos por el ejercicio y para mejorar la función pulmonar. Junto con este manejo de CSI (B) diario se recomienda como tratamiento de rescate dos inhalaciones adicionales de CSI (B) cada vez que se ocupe SABA.

Un manejo alternativo de control con mantenimiento son los antileucotrienos. Son menos eficaces que los CSI, pueden ser utilizados cuando los pacientes presentan efectos adversos con los CSI o en pacientes con asma muy leve y rinitis alérgica concomitante.

Montelukast Es un antagonista selectivo de los receptores de cisteinil leucotrieno tipo 1 (CysLT1R). Estos receptores acoplados a proteína G reconocen los CysLT LTD4 y LTC4/LTE4 expresados en la membrana plasmática del epitelio, fibroblastos/mioblastos, músculo liso y células inflamatorias, incluidos neutrófilos, monocitos/macrófagos, mastocitos, basófilos, células dendríticas y linfocitos.

Después de su interacción con los CysLT1R en las células diana, los CysLT reclutan y activan las células inflamatorias, mejoran la permeabilidad vascular y la hiperreactividad bronquial y promueven la remodelación de las vías respiratorias, lo que es consecuencia de la liberación de enzimas proteolíticas como la elastasa.

Montelukast antagoniza eficazmente las actividades proasmáticas, proinflamatorias/activadoras de los CysLT y forma parte de las numerosas guías internacionales para el tratamiento del asma.

Se ha informado que montelukast posee propiedades antiinflamatorias secundarias, aparentemente no relacionadas con antagonismo convencional de CysLT1R ( cuadro 1 ). Estas actividades novedosas permiten que montelukast se dirija a los eosinófilos, monocitos y en particular a los neutrófilos insensibles a los corticoesteroides, lo que sugiere que este agente puede tienen un espectro más amplio de actividades antiinflamatorias de lo que se pensaba originalmente. ⁴

Montelukast Y Covid-19 Con base en el papel que tienen los leucotrienos (LT) en la patogénesis de la Covid-19, informes recientes han proporcionado claramente la justificación para el uso de antileucotrienos. Las concentraciones urinarias de LTE4 se pueden seleccionar como biomarcador y se observan en pacientes con Covid-19 (de leve a grave) con el fin de establecer aún más el papel de CysLT en la enfermedad. De hecho, los informes disponibles hasta el momento proporcionan una base científica distinta para el uso de montelukast, solo o en combinación con terapia antiviral, para el control de las formas graves de Covid-19. Además, se ha propuesto agregar montelukast al tratamiento con remdesivir con el objetivo de bloquear la replicación viral. Por lo tanto, el uso de la terapia con montelukast en pacientes con Covid-19 antes del estallido de la tormenta de citoquinas puede ser un enfoque eficaz para el control de la enfermedad. ⁵

Pruebas recientes han propuesto el uso de montelukast para el posible control de los efectos fisiopatológicos de las concentraciones elevadas de CysLT, la fuga vascular resultante y la tormenta de citoquinas en las formas graves de Covid-19. Es importante destacar que montelukast ya ha sido aprobado para uso humano y es una alternativa segura para uso clínico solo o en combinación con medicamentos antivirales, hecho que puede resultar prometedor en estos casos. ⁵

Conclusiones Montelukast es utilizado como terapia complementaria en pacientes con asma mal controlada, ya sea como terapia con corticoesteroides inhalados o con la combinación de un β (2)-agonista y un corticoesteroide inhalado. En fechas recientes se han informado propiedades antiinflamatorias secundarias, aparentemente no relacionadas con el antagonismo de los receptores de cisteinil leucotrieno, por lo que tiene el potencial innegable de ser útil en el tratamiento del asma intermitente, en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en la fibrosis quística pulmonar, la bronquiolitis viral e incluso en el tratamiento de la Covid-19 grave.

Referencias

1. Moral L, Asensi Monzó M, Juliá Benito JC, Ortega Casanueva C, Paniagua Calzón NM, Pérez García MI, et al. Pediatric asthma: The REGAP consensus. Anales de Pediatría (English Edition), 2021;95(2):125.e1–11.
2. Larenas-Linnemann D, Salas-Hernández J, Del Río-Navarro BE, Luna-Pech JA, Navarrete-Rodríguez EM, Gochicoa L, et al. MIA 2021, Manejo Integral del Asma. Lineamientos para México. Rev Alerg Mex, 2021;68(Supl 1):s1-s122.
3. Reddel HK, Bacharier LB, Bateman ED, Brightling CE, Brusselle GG, Buhl R, et al. Global Initiative for Asthma (GINA) Strategy 2021 – Executive summary and rationale for key changes. Eur Resp J, 2021;2102730.
4. Tintinger GR, Feldman C, Theron AJ, Anderson R. Montelukast: More than a Cysteinyl Leukotriene Receptor Antagonist? Sci World J, 2010;10:2403–13.
5. Dey M, Singh RK. Possible Therapeutic Potential of Cysteinyl Leukotriene Receptor Antagonist Montelukast in Treatment of SARS-CoV-2-Induced COVID-19. Pharmacology, 2021;106(9-10):469–76.