Resumen Si bien no hay suficientes estudios que avalen la estrecha relación que existe entre la diabetes mellitus (DM) y el posible desarrollo de infecciones que evolucionan hasta forma más graves, sí se ha encontrado una incidencia elevada de algunos trastornos infecciosos que incluso pueden parecer propios de los pacientes con esta alteración metabólica. Una de las complicaciones más temidas es precisamente la sepsis, definida como la disfunción orgánica causada por una infección potencialmente mortal. Entre los pacientes con sepsis grave, se informa que alrededor del 10 a 30% tiene DM. El manejo del paciente hospitalizado con diabetes a quien se le detecta la presencia de sepsis difiere del manejo a nivel ambulatorio. En el primer caso, la administración de antimicrobianos por vía IV debe hacerse tan pronto como sea posible; en el segundo caso, debe valorarse cada caso en forma individual, pero de igual forma la administración oportuna de antibióticos es imprescindible. Dentro de las medidas preventivas destaca el mantener un peso corporal adecuado, ya que este factor puede predisponer al aumento y gravedad de las infecciones en personas con diabetes. Palabras clave: diabetes mellitus, infecciones, sepsis, antibiótico, obesidad Abstract Although there are not enough studies to support the close relationship between diabetes mellitus (DM) and the possible development of infections that progress to more serious forms, a high incidence of some infectious disorders has been found that may even seem typical of patients with this metabolic disorder. One of the most feared complications is precisely sepsis, defined as organic dysfunction caused by a potentially fatal infection. Among patients with severe sepsis, about 10 to 30% are reported to have DM. The management of the hospitalized patient with diabetes in whom the presence of sepsis is detected differs from the management at the outpatient level. In the first case, IV antimicrobial administration should be done as soon as possible; in the second case, each case must be assessed individually, but in the same way the opportune administration of antibiotics is essential. Among the preventive measures, maintaining an adequate body weight stands out, since this factor can predispose to the increase and severity of infections in people with diabetes. Keywords: diabetes mellitus, infections, sepsis, antibiotic, obesity Introducción Hoy se sabe que la diabetes mellitus (DM) y las enfermedades infecciosas pueden coexistir a lo largo de la evolución de la enfermedad, interactuando de forma recíproca a distintos niveles. Sin embargo, aún no existe un acuerdo sobre si las infecciones son más frecuentes en personas con diabetes que en la población general, debido a que los estudios que se han realizado al respecto han arrojado resultados opuestos. Algunos trabajos que relacionan infección y diabetes no son actuales y presentan sesgos de selección y confusión que pueden alterar los resultados (p. ej., hiperglucemia, obesidad, complicaciones microvasculares y macrovasculares secundarias, tratamiento con insulina y disfunción endotelial).¹ Sin embargo, sí se ha comprobado que algunos de estos trastornos son más frecuentes en personas con diabetes (infecciones urinarias, respiratorias bajas e infecciones mucocutáneas bacterianas y fúngicas) y otras infecciones más atípicas se presentan de forma casi exclusiva en estos pacientes, si bien son infrecuentes (como la mucormicosis, otitis externa maligna, colecistitis e infecciones urinarias enfisematosas), su incidencia es mayor en DM.¹ La evolución de las infecciones en las personas con diabetes puede ser más tórpida, tener un mayor riesgo de complicaciones y morbimortalidad, así como un impacto socioeconómico importante debido a la mayor utilización de los servicios de urgencias y hospitalizaciones, en comparación con personas sin diabetes.¹ Una de las complicaciones más temidas es precisamente la sepsis, a la que puede evolucionar el paciente con diabetes que desarrolla una infección, debido a varias situaciones. La sepsis es una entidad clínica definida como la disfunción orgánica causada por una infección potencialmente mortal. La gravedad de la sepsis puede variar desde un grado leve de disfunción hasta un compromiso circulatorio (choque séptico), el cual conlleva una alta tasa de mortalidad. Este desenlace puede modificarse si se realiza un diagnóstico temprano y se llevan a cabo las medidas terapéuticas necesarias. Esta alteración es muy frecuente en el ámbito de urgencias, salas de hospitalización y cuidado crítico, donde la atención inicial juega un rol importante en la estabilización y sobrevida de los pacientes.² La diabetes mellitus (DM) actúa como factor predisponente para sepsis, tanto en el escenario intrahospitalario como a nivel comunitario. A nivel global, la tasa de mortalidad por sepsis grave fluctúa desde 28.6 hasta 49.6%. A pesar de los importantes avances en términos diagnósticos y terapéuticos, la tasa de supervivencia general de la sepsis no ha sufrido modificaciones significativas al paso del tiempo.³ La DM representa una de las principales comorbilidades con mayor impacto en pacientes sépticos en función de su elevada prevalencia y manifestaciones fisiopatológicas concomitantes. Entre los pacientes con sepsis grave, se informa que alrededor del 10 a 30% tiene DM. Aún no se comprende del todo el papel que juega la DM en la etiopatogenia de la sepsis; empero, resultados obtenidos en múltiples estudios multicéntricos y experimentales han demostrado la fuerte relación que existe entre la hiperglucemia y los estados de inmunosupresión. Algunos autores han sugerido que el fenómeno de entrecruzamiento molecular de los productos finales de una glucosilación avanzada tendría un efecto potencialmente inhibitorio de ciertos componentes del sistema inmunitario, lo cual repercute e incrementa la vulnerabilidad del paciente frente a procesos infecciosos y eventualmente sepsis. Por tanto, una reducción de las concentraciones séricas de glucosa parece atenuar los efectos deletéreos sobre la función inmunitaria a consecuencia de la hiperglucemia. No obstante, la evidencia de una relación causal entre hiperglucemia e infección en pacientes críticos se encuentra aún limitada y bajo investigación.³ Epidemiología Cada año más de 18 millones de personas en todo el orbe sufren de sepsis, con una incidencia calculada de 66 a 300 casos por 100,000 habitantes en países desarrollados. Esta incidencia va en aumento debido al envejecimiento poblacional (60% de los pacientes con sepsis tiene 65 o más años), a comorbilidades propias de la edad y al uso de tratamientos inmunosupresores, con una mortalidad calculada entre 27 y 36%.¹ Los expertos en este campo refieren que la sepsis es hoy día la responsable de la mayor mortalidad relacionada con VIH, paludismo, tuberculosis, neumonía u otras infecciones adquiridas en la comunidad y lesiones traumáticas.⁴ Se ha señalado que cada año se registran alrededor de 5 millones de muertes a pesar de los avances en la comprensión de la enfermedad y la mortalidad promedio por esta causa es mayor al 30%. Lograr las metas de reanimación en sepsis y choque séptico se ha relacionado con un descenso en los índices de mortalidad; la presión arterial media (PAM) < 65 mmHg y la no respuesta a la reanimación con líquidos se han relacionado además con un incremento en los desenlaces fatales.¹ En Latinoamérica existen pocos estudios acerca del comportamiento epidemiológico de la sepsis; sin embargo, en países como Colombia, en un estudio de 826 pacientes diagnosticados con sepsis, se encontró que 51% de ellos la había desarrollado debido a infecciones adquiridas en la comunidad, 44% en la UCI y solo el 5% durante la hospitalización en salas generales; las infecciones intraabdominales fueron el diagnóstico más frecuente, con 18.6%, seguida por neumonía adquirida hospitalariamente con 17% y neumonía adquirida en la comunidad con 12.4%. Las comorbilidades más frecuentes fueron nfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia cardiaca y diabetes mellitus (DM).¹ En Brasil, la Sociedad Brasileña de Cuidado Crítico coordinó un estudio multicéntrico que incluyó 75 UCI en diferentes regiones de ese país. Fueron incluidos un total de 3,128 pacientes y 521 de ellos fueron diagnosticados como pacientes sépticos (16.7%), la media de APACHE fue del 20% y la media de SOFA fue de 7 puntos, mientras que la tasa de mortalidad global a los 28 días fue de 46.6%. Los porcentajes de mortalidad atribuidos a sepsis, sepsis grave y choque séptico fueron de 16.7, 34.4 y 65.3%, respectivamente.⁴ En México, el estudio de Carrillo et al. es el único que ha informado sobre el comportamiento de la sepsis en nuestro medio. Estos autores realizaron un estudio multicéntrico, transversal, en el que incluyeron 135 UCI públicas y privadas de 24 estados de la República Mexicana; de los 49,957 internamientos anuales se presentaron 11,183 casos de sepsis (27.3%) y la mortalidad por esta causa fue de 30.4%. Casi 87% (2,953 pacientes) correspondió a unidades públicas y 13% (449 pacientes) a unidades privadas. Los sitios más frecuentes de sepsis fueron: abdominal (47%), pulmonar (33%), tejidos blandos (8%), vías urinarias (7%) y misceláneos (5%). De las bacterias aisladas, 52% fueron gramnegativas, 38% grampositivas y 10% hongos. Las conclusiones de este estudio fueron que la sepsis tiene una elevada incidencia y mortalidad y supone costos importantes al sistema de salud, así como que el desconocimiento de la campaña para aumentar la sobrevida en sepsis en los profesionales de la salud es un hecho lamentable.⁴ Relación de DM con sepsis Shah et al., en Canadá, efectuaron el primer estudio que analizó en forma retrospectiva la tasa de infección y/o mortalidad en pacientes con diabetes y casos controles ajustados por grupos etarios, a lo largo de dos periodos independientes, integrando más de 500,000 casos por grupo. Los datos obtenidos en dicho estudio demostraron una tasa de infecciones significativamente mayor en pacientes con DM, sobre todo infecciones de etiología bacteriana como la osteomielitis, pielonefritis, neumonía, celulitis, peritonitis y sepsis.³ Además de actuar como factor de riesgo independiente para desarrollar infecciones bacterianas, hay aspectos de la DM que influyen de manera simultánea en la patogenia de la sepsis; por ejemplo, hay mayor susceptibilidad a infecciones por patógenos inusuales, así como un riesgo más elevado de experimentar complicaciones concomitantes al cuadro infeccioso. Por tanto, en pacientes con diabetes son más comunes infecciones graves como la otitis externa maligna, mucormicosis cerebral y colecistitis gangrenosa, entre otras.³ Cetoacidosis diabética y sepsis: predictores La cetoacidosis diabética (CAD) es la complicación aguda más grave de la diabetes, siendo las infecciones el principal factor desencadenante. Aquellos pacientes que presentan cetoacidosis diabética y sepsis tienen peor evolución y registran mayor morbimortalidad.⁵ El cuadro 1 presenta las causas que pueden producir cetoacidosis diabética, entre las cuales se encuentran varios tipos de infecciones muy comunes en las personas con diabetes. La infección puede estar implicada en 30 a 40% de las causas de cetoacidosis diabética y en un 32 a 60% en la etiología de un síndrome hiperosmolar.¹

Abandono de la insulina (o sustitución por hipoglucemiantes orales)
Errores en la administración de insulina o en el control de la diabetes
Inicio de diabetes juvenil (especialmente en niños)
Infecciones	Neumonías Respiratorias de vías altas Amigdalitis Urinarias Colecistitis Otras
Vasculares	Infarto de miocardio Accidente vascular cerebral
Traumatismos graves
Estrés psicológico
Administración de fármacos	Glucocorticoides Diazóxido Difenilhidantoína Carbonato de litio Tiazidas

En este sentido, varios biomarcadores como la velocidad de eritrosedimentación (VES), proteína C reactiva (PCR), procalcitonina (PCT), lactato (LACT), albúmina (ALB) y fosfato (FOSF) séricos han sido propuestos para evaluar la gravedad y pronóstico de la sepsis. También se dispone del índice lactato/albúmina (ILA) como una herramienta con elevado valor pronóstico en pacientes con sepsis. Existen escasos estudios que analizan la asociación de factores clínicos-analíticos con la predicción del desarrollo de sepsis en cuadros de CAD; en este entorno, Ripolone realizó un análisis para determinar si los biomarcadores VES, PCR, PCT, FOSF, LACT, ALB séricos, e ILA, permiten identificar la presencia de sepsis en pacientes con CAD.⁵ Concluyó que de los biomarcadores analizados, la velocidad de eritrosedimentación, la proteína C reactiva y la procalcitonina séricas, así como el índice lactato/albúmina, permiten detectar en forma temprana y eficazmente la presencia de sepsis en pacientes con CAD. El índice lactato/albúmina constituye una opción valiosa para predecir sepsis y, a su vez, permite aumentar el valor predictivo respecto a la utilidad de cada parámetro en forma independiente. La determinación de estos parámetros analíticos, en conjunto con una adecuada valoración clínica, constituyen herramientas eficaces para lograr un diagnóstico precoz de la sepsis en pacientes con CAD, lo cual podría colaborar para optimizar el tratamiento, mejorando el pronóstico y la sobrevida de este grupo vulnerable de pacientes.⁵ Manejo de la sepsis en DM El manejo del paciente hospitalizado con diabetes a quien se le detecta la presencia de sepsis difiere del manejo a nivel ambulatorio. En el primer caso, la administración de antimicrobianos por vía IV debe hacerse tan pronto como sea posible después del reconocimiento de la sepsis o el choque séptico, dentro de la primera hora. La justificación de esta acción se basa en que la rapidez de la administración de antimicrobianos apropiados es fundamental para obtener un efecto beneficioso. En presencia de sepsis o choque séptico, cada hora de retraso se asocia con un aumento de la mortalidad. Si bien los datos disponibles para obtener resultados óptimos sugieren administrar los antimicrobianos apropiados IV lo antes posible luego del reconocimiento de la sepsis o del choque séptico, un objetivo mínimo razonable para retrasar su inicio es 1 hora, aunque debido a consideraciones prácticas no todos los centros están en condiciones de cumplirlo.⁶ A nivel de atención primaria, en el paciente ambulatorio con DM y a quien se le determina la presencia de una infección potencialmente peligrosa debe prescribirse antibioticoterapia de manera oportuna, a fin de evitar complicaciones graves. Debe considerarse siempre que las enfermedades infecciosas son más frecuentes y de mayor gravedad en personas con DM y algunas de ellas son casi exclusivas de estos casos (mucormicosis, otitis externa maligna, pielonefritis y colecistitis enfisematosas). El cuadro 2 presenta un listado de las infecciones cuyo tratamiento debe llevarse a cabo de manera preferente en estos pacientes.¹

Bacteriuria asintomática	Su incidencia aumenta en la enfermedad avanzada, enfermedad grave y cuando hay una elevación de la HbA1c. Su aparición no está asociada con un efecto adverso sobre la función renal y podría ser detectada, en muchas ocasiones, a partir de la aparición de microalbuminuria.
Cistitis	La bacteriología de las infecciones del tracto urinario es similar en mujeres diabéticas y no diabéticas, siendo el microorganismo más frecuente E. coli, especialmente en aquellas de tipo ambulatorio y no complicadas (80-90%). El resto de las infecciones son producidas por otras enterobacterias como Proteus mirabilis y Klebsiella pneumoniae. En las mujeres con actividad sexual es más frecuente Streptococcus saprophyticus; por su parte, Enterococcus faecalis se presenta con mayor frecuencia en pacientes añosos que padecen síndrome prostático.
Pielonefritis aguda	La pielonefritis aguda es 4 a 5 veces más común en personas con DM. Es frecuente la presencia de E. coli o P. mirabilis. La clínica es similar a la de los no diabéticos, excepto en la afectación renal bilateral. En la mayoría de las ocasiones se trata con antibióticos por vía oral.
Pielonefritis enfisematosa	Es una alteración infrecuente pero muy grave debido a su elevada mortalidad. Se observa casi exclusivamente en diabéticos. Aparecen áreas de necrosis y gas unilateral en el parénquima renal. Los datos radiográficos típicos son la presencia de gas intrarrenal o perirrenal enlal TAC. Debe sospecharse ante una pielonefritis que no responde bien al tratamiento o que muestra signos de gravedad.
Candidiasis	La infección por Candida albicans, y en menor medida por Candida glabrata, se ve con frecuencia en los diabéticos, sobre todo tras la administración prolongada de antibióticos de amplio espectro o el uso de sondas.
Piel e infecciones de partes blandas	Las personas con diabetes están más predispuestas a desarrollar infecciones de piel y tejidos blandos, como foliculitis, forunculosis y abscesos subcutáneos.
Infección del pie diabético	La presencia de neuropatía, isquemia, deformidades en el pie, presión plantar importante e infección producen lesiones tisulares o úlceras, pudiendo progresar a osteomielitis, amputaciones (hasta el 60% de las de tipo no traumático en los países desarrollados) e incluso la muerte.
Fascitis necrosante	Se caracteriza por necrosis rápida y progresiva de la fascia y el tejido subcutáneo, causando la destrucción local de los tejidos, trombosis microvascular y signos de toxicidad sistémica.
Gangrena de Fournier	Es una fascitis necrosante resultado de una infección polimicrobiana rápidamente progresiva. Se origina en la región anorrectal y genitourinaria, pudiendo afectar a la región inguinal, miembros inferiores, pared anterior abdominal e incluso al tórax, por su progresión a través de la fascia.
Mucormicosis	Es una infección por hongos de la familia zigomicetos. Se han descrito varias formas clínicas: pulmonar, gastrointestinal, cutánea, renal, encefálica y rinocerebral. El 50% de los casos se produce en pacientes con diabetes.
Otitis externa maligna	Es una infección grave que afecta al conducto auditivo externo, tanto óseo como cartilaginoso, y a los tejidos blandos adyacentes pudiendo llegar a la base del cráneo. El 65% de los casos son pacientes diabéticos.
Infecciones respiratorias	Las infecciones de las vías respiratorias son causa de un importante número de consultas en personas diabéticas respecto a no diabéticas. Durante las epidemias de gripe presentan seis veces más probabilidades de complicaciones e ingreso hospitalario respecto a la población general. Los agentes implicados habitualmente son S. pneumoniae, que presenta una resistencia a los macrólidos del 20 al 25%, y el virus de la influenza.

Algunas medidas de prevención Una característica que puede predisponer al aumento y gravedad de las infecciones en personas con diabetes es un alto índice de masa corporal. La obesidad tiene efectos adversos sobre la función inmunitaria e incrementa la susceptibilidad para adquirir infecciones como la neumonía, independientemente del control glucémico, por lo que mantener un peso adecuado puede ayudar a disminuir las mismas.¹ Entre las infecciones susceptibles de ser prevenidas en las personas con diabetes se encuentran las úlceras en pies diabéticos, la periodontitis, algunas infecciones de vías urinarias y la hepatitis por virus B. Por ejemplo, las bacteriurias asintomáticas son infecciones del tracto urinario susceptibles de ser prevenidas. Las mujeres diabéticas con bacteriuria asintomática presentan mayor riesgo de infecciones del tracto urinario y de hospitalización por sepsis urinaria. El tratamiento tópico con estrógenos resulta eficaz para la prevención de la bacteriuria asintomática y disminuye la infección del tracto urinario en mujeres posmenopáusicas con diabetes.¹

Referencias

1.	López-Simarro F, Redondo E, Mediavilla J, Soriano T, Iturralde J, Hormigo A. Prevención y tratamiento de la enfermedad infecciosa en personas con diabetes. Semergen. 2019;45(2):117-127.
2.	Laguado-Nieto M, Amaris-Vergara A, Vargas-Ordóñez J, Rangel-Vera J, García-León S, Centeno-Hurtado K. Actualización en sepsis y choque séptico en adultos. MedUNAB. 2019;20(2):213-227.
3.	Machado-Villarroel L, Montano-Candia M, Dimakis-Ramírez D. Diabetes mellitus y su impacto en la etiopatogenia de la sepsis. Acta Médica Grupo Ángeles. 2017;15(3):207-215.
4.	Carrillo R, Peña C, Sosa J. Sepsis. De las bases moleculares a la campaña para incrementar la supervivencia. Documentos de postura. México: Academia Nacional de Medicina; 2015.
5.	Ripolone M. Predictores de sepsis en pacientes con cetoacidosis diabética. Estudio observacional, descriptivo y analítico, prospectivo. Rosario, Argentina: Universidad Nacional de Rosario; 2018.
6.	Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith C, et al.. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Critical Care Medicine. 2021;49(11):e1063-e1143.