Resumen 

El conocimiento actual del concepto de microbioma ha sido ampliado al área pulmonar, omitiéndose durante mucho tiempo la presencia de microorganismos en este sistema. Hoy, su desequilibrio se ha relacionado con la presencia o desarrollo de diversas patologías, no solo infecciosas, sino degenerativas. Si bien los estudios relacionados con el microbioma humano se habían centrado principalmente en el intestino, nuevas técnicas de investigación han descubierto el importante papel que puede tener la normalización de este elemento. Diversos datos respaldan que las exposiciones microbianas inician temprano en la vida, dentro de días o semanas después del nacimiento, y tienen implicaciones importantes para la maduración del sistema inmunitario. Si bien la terapia antibiótica inespecífica se ha recomendado como tratamiento primario para diversas infecciones pulmonares, puede actuar como acelerador de un gran número de mecanismos de resistencia a prácticamente todas las cepas bacterianas. En este sentido, la suplementación bacteriana y la modulación de la microbiota por medio de probióticos y sus equivalentes son temas prometedores en la investigación del microbioma y su relación con diversas patologías. 

Palabras clave: microbioma pulmonar, infecciones, cáncer, probióticos  

 

Abstract 

The current understanding of the microbiome concept has expanded to the pulmonary area, where for a long time, the presence of microorganisms in this system was overlooked. Today, its imbalance has been linked to the presence or development of various pathologies, not only infectious but also degenerative. While studies related to the human microbiome had primarily focused on the gut, new research techniques have uncovered the significant role that normalizing this element can play. Various data support that microbial exposures begin early in life, within days or weeks after birth, and have important implications for the maturation of the immune system. Although non-specific antibiotic therapy has been recommended as the primary treatment for various pulmonary infections, it can act as an accelerator of resistance mechanisms to nearly all bacterial strains. In this regard, bacterial supplementation and microbiota modulation through probiotics and their equivalents are promising topics in microbiome research and its relationship with various pathologies.  

Keywords: pulmonary microbiome, infections, cancer, probiotics  

 

Introducción

El microbioma humano se refiere al conjunto de microorganismos (como arqueas, virus, bacterias y hongos) que residen en el cuerpo humano. En los últimos años, el estudio de estos microbiomas ha experimentado un crecimiento notable, lo que ha permitido un mayor entendimiento de su papel crucial en el equilibrio entre la salud y la enfermedad. La armonía entre estas comunidades microbianas y el huésped es esencial para funciones como la nutrición, el metabolismo y el desarrollo del sistema inmunitario.1

En contraste, el desequilibrio o disbiosis de la microbiota se ha vinculado con la aparición de enfermedades autoinmunes, el progreso de patologías no infecciosas (como el cáncer, la obesidad, el síndrome metabólico y el riesgo cardiovascular) y con una mayor vulnerabilidad a enfermedades infecciosas, como las causadas por Clostridium difficile, vaginosis, tuberculosis, neumonías y Covid-19.1

En 2007, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos lanzaron un proyecto para estudiar el microbioma humano, con el objetivo de identificar los microorganismos presentes en distintas partes del cuerpo, aunque no incluyó la vía aérea. A pesar de esto, el interés por investigar la microbiota respiratoria ha ido en aumento.2

Durante décadas, los textos clásicos sostenían que las vías respiratorias inferiores eran estériles, aunque desde hace tiempo se ha observado el crecimiento de microorganismos en los bronquios mediante cultivos, así como microaspiraciones en pacientes con afecciones respiratorias e incluso en personas sanas. Con la implementación de técnicas de identificación bacteriana independientes de los cultivos, se ha demostrado la presencia de gérmenes, incluso cuando los cultivos resultan negativos.2,3

El estudio de la microbiota ofrece información compleja, a veces difícil de traducir en respuestas claras para preguntas clínicas. Va más allá de simplemente identificar patógenos potenciales, ya que las interacciones entre comunidades bacterianas influyen en la virulencia de ciertos microorganismos, lo que exige una reinterpretación de las estructuras microbiológicas tradicionales.2

Historia del microbioma pulmonar

El estudio del microbioma pulmonar aún se encuentra en sus inicios en comparación con el de los microbiomas de otras partes del cuerpo. En los primeros años, los científicos comenzaron a investigar el efecto de la colonización en los síntomas de alergia pulmonar. Sin embargo, la mayoría de los estudios posteriores se centraron en las funciones del microbioma intestinal (fig. 1), microbioma fecal, etc., en los pulmones. Era evidente que los pulmones se encontraban en un estado estéril, lo cual era la percepción de la mayoría en ese momento.4

 

 

Figura 1.  Representación artística del microbioma intestinal.

 

En 2010, los investigadores determinaron sucesivamente la composición de la microbiota de las vías respiratorias; así, el microbioma del sistema respiratorio salió a la luz. Con avances adicionales en la tecnología de detección, los científicos han aplicado tomografías computarizadas (TC), PCR y secuenciación del ARNr 16S para investigar el microbioma pulmonar. Desde 2011, se ha ido explorando gradualmente la relación entre diversas enfermedades pulmonares y los microbiomas. Se ha encontrado la presencia de un microbioma en pacientes con EPOC. Al mismo tiempo, Foder et al. descubrieron que la fibrosis quística (FQ) en adultos está estrechamente relacionada con el microbioma. No solo la supervivencia y el pronóstico de los pacientes con EPOC están relacionados con los microorganismos pulmonares, sino que también la neumonía y las enfermedades bronquiales implican un desequilibrio en los microorganismos pulmonares.4 

En 2014, los investigadores se centraron en la relación entre el trasplante de pulmón y el microbioma, demostrando que el impacto del microbioma pulmonar en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas comenzaba a ser explorado. Con la elaboración del concepto de "microbioma", el enfoque ya no se limita solo a las comunidades bacterianas, sino también a las comunidades fúngicas y virales. Por ejemplo, Nguyen et al. descubrieron el impacto y la importancia de las comunidades fúngicas pulmonares en las enfermedades respiratorias. En 2016, Segal et al. vincularon el microbioma pulmonar con el VIH. A partir de ahí, con la maduración de las técnicas de diagnóstico molecular, se pudo caracterizar y analizar con precisión la distribución del microbioma pulmonar. Se investigaron más a fondo las relaciones entre neumonía, EPOC, FQ y microorganismos. Al mismo tiempo, se desarrollaron nuevas áreas de investigación, como las que involucran a la tuberculosis y a la sepsis.4

En 2016 se exploró la asociación entre la inmunidad intrínseca y los microorganismos del cuerpo. El mismo microbioma pulmonar está involucrado en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y el trasplante de células madre hematopoyéticas. En 2019, la Covid-19 se propagó por todo el mundo y la relación entre los coronavirus y los microorganismos también se convirtió en un tema candente. Hoy día, el cáncer de pulmón se ha convertido en un área emergente de investigación del microbioma; su desarrollo, metástasis y pronóstico están relacionados con el microbioma. Por lo tanto, el microbioma pulmonar tiene el potencial de ser un objetivo diagnóstico y terapéutico para el cáncer, lo cual será investigado más a fondo en el futuro.4

Microbioma respiratorio en la salud 

Aunque el dogma de que el pulmón humano sano estaba libre de bacterias había persistido hasta hace muy poco, diversos estudios han demostrado que la microaspiración es común en pacientes sanos y asintomáticos. En 2001, Lederberg et al. sugirieron la importancia de "la comunidad ecológica de microbios comensales, simbióticos y patógenos que literalmente comparten nuestro espacio corporal y han sido ignorados como determinantes de la salud y la enfermedad".3

Numerosos estudios que utilizan técnicas moleculares independientes del cultivo han demostrado que una comunidad bacteriana diversa está presente en las vías respiratorias inferiores en condiciones de salud e identificaron los principales géneros como Prevotella, Veillonella y Streptococcus. El microbioma pulmonar en personas sanas muestra una comunidad bacteriana rica y diversa, aunque en bajas cantidades. Se ha informado que muchas funciones de los microbios son importantes para la salud humana, como se ha demostrado en trabajos con modelos de ratones gnotobióticos, incluyendo la protección contra patógenos invasores, la modulación del sistema inmunitario y la absorción de nutrientes.3

En los pulmones sanos, la biomasa microbiana es mucho menor (de 10³ a 10⁵ bacterias por gramo de tejido) que en el tracto gastrointestinal inferior (de 10¹¹ a 10¹² bacterias por gramo de tejido). Aunque tanto el tracto gastrointestinal como los pulmones son órganos luminales recubiertos de mucosa que comparten un origen embriológico, sus características microanatómicas son bastante diferentes. En el tracto gastrointestinal, los microbios se desplazan de manera unidireccional desde la boca hasta el ano, en ausencia de vómito o reflujo esofágico. Los microbios que ingresan por vía oral deben sobrevivir al pH ácido del estómago y al pH alcalino del duodeno para llegar al ciego.3 

Por otro lado, el movimiento de aire, mucosidad y microbios en los pulmones no es unidireccional, sino bidireccional. El microbioma de los pulmones es más dinámico y transitorio que el del tracto gastrointestinal. El tracto gastrointestinal mantiene una temperatura uniforme (37 °C) a lo largo de toda su extensión, mientras que las superficies epiteliales del tracto respiratorio presentan un gradiente desde la temperatura ambiente hasta la temperatura central del cuerpo en los alveolos. Además, los pulmones son ricos en oxígeno (aerobios) durante la salud, a diferencia del tracto gastrointestinal (anaerobios).3

Similar al tracto gastrointestinal, mientras que las superficies epiteliales de la tráquea y los bronquios están cubiertas de mucosidad, la mayoría de los alveolos están cubiertos por un surfactante rico en lípidos que tiene propiedades bacteriostáticas contra ciertas especies. Además, el tracto gastrointestinal y los pulmones presentan interacciones distintas entre el huésped y las bacterias. Mientras que las concentraciones de IgA luminal son mucho más elevadas en el tracto gastrointestinal, los pulmones tienen más interacciones extraluminales entre las bacterias y los macrófagos alveolares del huésped. Por lo tanto, estas diferencias en las condiciones ambientales entre el tracto gastrointestinal y los pulmones dan como resultado comunidades microbianas divergentes.3

Orígenes del microbioma pulmonar 

Una vez considerado que no es un ambiente estéril, hoy se entiende que los pulmones están frecuentemente expuestos a una variedad de microorganismos. Diversos datos respaldan que las exposiciones microbianas inician temprano en la vida, dentro de días o semanas después del nacimiento, y tienen implicaciones importantes para la maduración del sistema inmunitario. En un estudio de muestras de las vías respiratorias inferiores de lactantes, se encontraron diferencias en la composición de la comunidad microbiana que estaban relacionadas con cambios distintos en el tono inmunitario del huésped.5

Dentro de las primeras semanas de vida, la dominación de la comunidad microbiana de las vías respiratorias inferiores por especies de Staphylococcus o Ureaplasma representa dos formas distintas del microbioma pulmonar en relación con el modo de parto del recién nacido. El enriquecimiento de las vías respiratorias inferiores con Ureaplasma, un comensal común del tracto genital, se asocia con el parto vaginal, mientras que el enriquecimiento con Staphylococcus, un comensal común de la piel, se asocia con el parto por cesárea, proporcionando un ejemplo temprano del papel del entorno en el microbioma pulmonar. A medida que los neonatos maduran, su microbioma pulmonar cambia hacia un enriquecimiento con una mezcla más diversa de comensales orales como Streptococcus, Prevotella, Porphyromonas y Veillonella.5

Estos cambios longitudinales en el microbioma pulmonar afectan la regulación de inmunoglobulinas y las respuestas inmunitarias innatas y hoy se postula que son uno de los mecanismos por los cuales ocurre la maduración inmunitaria de las vías respiratorias inferiores. Los cambios microbianos en otras partes del tracto respiratorio también pueden afectar el tono inmunitario en la primera infancia. Por ejemplo, la diversidad microbiana y el enriquecimiento de la hipofaringe neonatal con microbios como las especies de Prevotella y Veillonella se han relacionado con el desarrollo posterior de enfermedades de las vías respiratorias reactivas, como el asma, lo que sugiere que los cambios tempranos en el entorno microbiano, incluso si ocurren entre taxones comensales en lugar de entre patógenos respiratorios evidentes, pueden predisponer a los lactantes a ciertas afecciones respiratorias más adelante en la vida.5

Infecciones pulmonares agudas y neumonía  

La neumonía es un grupo heterogéneo de enfermedades que abarca la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), la neumonía asociada a ventiladores (NAV) y la neumonía asociada a la inmunodeficiencia. La NAC es causada por diversas cepas bacterianas, incluidas Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Coxiella burnetii y otras especies. Además, más de 1,200 virus pueden infectar el tracto respiratorio. Los estudios clásicos de microbiología ignoraban el papel de las comunidades residentes y el dinámico juego entre los microbios patógenos y residentes, el sistema inmunitario y el entorno del huésped. La NAC ocurre junto con modalidades más o menos específicas vinculadas a pacientes inmunocomprometidos (postraumatizados, postrasplantados), así como al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o la tuberculosis. Por supuesto, los virus, particularmente el SARS-CoV-2, y los hongos son reconocidos agentes etiológicos y no deben olvidarse las afecciones pulmonares inflamatorias no infecciosas en el diagnóstico. La información sobre el microbioma respiratorio en estos contextos múltiples es aún escasa; sin embargo, este es un campo dinámico con nuevas contribuciones que surgen de manera constante.6

Si bien la terapia antibiótica inespecífica se ha recomendado como tratamiento primario, actúa como un acelerador de un gran número de mecanismos de resistencia a prácticamente todas las cepas bacterianas asociadas con la neumonía. Además, la exposición a antibióticos en la primera infancia (p. ej., macrólidos) puede alterar la formación saludable del microbioma bacteriano y viral del pulmón y aumentar el riesgo de asma, alergias y enfermedades neurológicas. El intercambio aéreo de genes de resistencia a antibióticos entre las bacterias del ambiente y los patógenos clínicos humanos, y viceversa, parece ser una vía importante para la patogenia y la causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Por lo tanto, el uso terapéutico de probióticos como Lactobacillus rhamnosus, Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis, Faecalibacterium prausnitzii y Akkermansia muciniphila ha llamado la atención como un tratamiento alternativo para las enfermedades respiratorias.6

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Varios estudios previos han establecido la colonización bronquial por microorganismos potencialmente patógenos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero aún no se ha resuelto la dirección de causalidad entre esta colonización y la inflamación de las vías respiratorias, la limitación del flujo de aire y la destrucción del parénquima bronquial y pulmonar. Existe evidencia de una relación entre la aparición de síntomas de exacerbación y la adquisición de nuevas cepas bacterianas, aunque este cambio en la flora bacteriana solo justifica parcialmente la aparición de las exacerbaciones. En pacientes con EPOC clínicamente estable, varios estudios han informado sobre un microbioma pulmonar rico que es diferente al de los controles sanos. Los filos comunes en estos pacientes son Proteobacteria, Bacteroidetes, Actinobacteria y Firmicutes, siendo Pseudomonas, Streptococcus, Prevotella y Haemophilus los géneros más comunes.7

La mayoría de los datos disponibles sobre EPOC provienen de muestras obtenidas a partir de biopsias, explantes de tejido pulmonar, lavado broncoalveolar (BAL) o cepillado bronquial protegido (PSB) y esputo. Sin embargo, los diferentes procedimientos de muestreo se dirigen a distintas regiones del sistema respiratorio y los resultados han mostrado que el esputo alberga comunidades microbianas diferentes a las de las muestras broncoalveolares. De hecho, se ha confirmado que los bronquios y alveolos de los pacientes con EPOC contienen un microbioma distinto.7 

Durante las exacerbaciones, algunos géneros aumentan su abundancia relativa, mientras que otros no muestran cambios significativos. Además, las exacerbaciones parecen estar asociadas no solo con la sobrerrepresentación de géneros aislados, sino también con cambios colaterales en la composición del microbioma en su conjunto, lo que a su vez parece estar relacionado con aumentos en los marcadores de inflamación en el BAL. Asimismo, parece haber interacciones entre infecciones virales y la composición de la comunidad bacteriana, con aumentos en la abundancia relativa de Proteobacteria después de la infección experimental por rinovirus. Se han propuesto interacciones similares entre hongos y bacterias. Además, el tratamiento durante las exacerbaciones influye en el microbioma respiratorio de manera diferente dependiendo del uso de antibióticos, que reducen principalmente la abundancia de Proteobacteria, en comparación con los esteroides orales, que cuando se administran por vía sistémica no afectan la riqueza bacteriana, pero favorecen la sobrerrepresentación de ciertos taxones específicos.7

Microbioma pulmonar y fibrosis quística  

En la fibrosis quística, las vías respiratorias de los pacientes representan un entorno favorable para la colonización polimicrobiana. Esta colonización y la infección broncopulmonar que resulta de ella siguen siendo el problema principal para el seguimiento y tratamiento de esta enfermedad genética. La infección habitualmente es crónica. Las exacerbaciones pulmonares agudas intercurrentes deterioran en forma progresiva la función respiratoria, lo que en gran parte condiciona el pronóstico vital de estos pacientes.8

Hoy en día, el seguimiento de estas colonizaciones/infecciones se realiza sobre todo mediante métodos convencionales (examen directo y cultivos microbiológicos). Este enfoque permite el diagnóstico de las infecciones bacterianas, y en ocasiones fúngicas, más comunes; pone en evidencia un número reducido de especies bacterianas que se consideran como de importancia en la evolución y/o fisiopatología de la fibrosis quística, como Pseudomonas aeruginosa. Sin embargo, este enfoque no permite detectar microorganismos no cultivables; refleja poco las coinfecciones y la dinámica de las poblaciones microbianas en el entorno pulmonar. Por último, en este contexto de flora polimicrobiana, el concepto desarrollado desde los años 2000 de microbioma y microbiota pulmonares cobra todo su sentido.8

Investigaciones en curso

A la fecha, algunos temas que se analizan con mayor detenimiento incluyen los patrones de normalidad, que deben ser definidos en cuanto a la presencia incluso de virus y hongos; la diversidad en los procedimientos de colección de especímenes; su estandarización; la definición de bacterias no cultivables y no patógenas; la pérdida de diversidad en situaciones patológicas respiratorias; las interacciones con el hospedero y finalmente las posibles intervenciones que pueden establecerse para modular este microbioma.7

En este último apartado, la suplementación bacteriana y la modulación de la microbiota por medio de probióticos y sus equivalentes aún no han sido exploradas en enfermedades respiratorias, pero representan un campo de investigación con gran potencial. Queda por determinar si los probióticos que se dirigen directamente al parénquima pulmonar, o que restauran la microbiota normal de las vías respiratorias superiores o del intestino, pueden producir efectos beneficiosos en las enfermedades respiratorias.7

Comentario

La evidencia ha demostrado la presencia de una comunidad microbiana comensal en los pulmones de personas sanas, lo que plantea nuevos retos para la investigación científica. Estos desafíos se abordan mediante métodos ómicos avanzados de la biología molecular, que permiten identificar los efectos de estas comunidades a nivel de expresión génica (transcriptómica), producción de proteínas (proteómica) y metabolitos (metabolómica). Aunque se han logrado importantes avances, aún queda mucho por esclarecer sobre el microbioma pulmonar (MP) y su impacto sobre las enfermedades respiratorias crónicas.9

Referencias