Inmunosenescencia: innovadora terapia para su control

Resumen Como sabemos, la esperanza de vida se ha ido incrementando, sobre todo en países industrializados, en los que la mayoría de los individuos supera fácilmente los 60 años, edad establecida por la Organización Mundial de la Salud para considerarlos como adultos mayores. Por ello, resulta fundamental entender los procesos celulares que acompañan al envejecimiento. En los últimos años también hemos aprendido cómo funciona nuestra microbiota en las distintas etapas de nuestra vida; por ejemplo, disminuye en la vejez y sabemos que al alterarse (disbiosis) se favorece la inflammaging y con ella surgen patologías asociadas con este proceso de inflamación crónica que acompaña a la edad. En la senescencia o envejecimiento celular los cambios son irreversibles y por supuesto también afectan al sistema inmunitario (inmunosenescencia), causando disminución en la capacidad de montar una adecuada respuesta inmunitaria y activando también la inflamación. Diversos estudios han demostrado que mejorando nuestra microbiota mediante la administración de probióticos como L. plantarum CECT 7315/7316 y micronutrientes podemos llevar un envejecimiento más saludable. Palabras clave: senescencia, inmunosenescencia, inflammaging, probióticos, microbiota, envejecimiento, vitaminas y minerales

Abstract As we know, life expectancy has been increasing, especially in industrialized countries, where most individuals easily exceed 60 years, the age established by the World Health Organization to consider them as older adults. Therefore, it is essential to understand the cellular processes that accompany aging. In recent years we have also learned how our microbiota works in the different stages of our lives; for example, it decreases in old age, and we know that when altered (dysbiosis) inflammaging is favored and, with it, pathologies associated with this process of chronic inflammation that accompanies age arise. In senescence or cellular aging, the changes are irreversible and of course they also affect the immune system (immunosenescence), causing a decrease in the ability to mount an adequate immune response and, also, activating inflammation. Various studies have shown that by improving our microbiota through the administration of probiotics such as L. plantarum CECT 7315/7316 and micronutrients, can lead to healthier aging. Keywords: senescence, immunosenescence, inflammaging, probiotics, microbiota, aging, vitamins and minerals

Introducción Nuestro tracto digestivo está poblado por numerosos microorganismos, siendo las bacterias las que superan por mucho a cualquiera de los otros dominios de microbios intestinales, no sólo por su cantidad, sino también por su diversidad, ya que se calcula que nuestra microbiota está conformada por 500 a 1000 especies de bacterias, de las que cerca de 90% pertenece a los phylum Bacteroidetes y Firmicutes. El resto de las bacterias presentes en menor cantidad pueden proporcionar importantes metabolitos que realizan funciones destacadas en el envejecimiento saludable.1 La microbiota intestinal muestra distintos perfiles; si la estudiamos longitudinalmente, sabremos que se establece en edades muy tempranas, estando ya constituida a los 3 años, manteniéndose de este modo en la edad adulta durante décadas y entre más avanza la edad, su variación entre individuos es mayor, observándose particularmente en adultos mayores mayor diversidad y variabilidad. Sin embargo, responde a las necesidades dietéticas y a las condiciones de salud del hospedero, así como nuestro epigenoma responde a las señales ambientales. De hecho, la microbiota intestinal hace de interfaz entre el entorno intestinal y el epigenoma; su comunicación con los sistemas del huésped involucra varias redes de señalización y sus mediadores, como el eje intestino-cerebro , que conecta la microbiota intestinal con el sistema nervioso central a través de neuronas, hormonas y citocinas.1 Los cambios en la composición microbiana o el sobrecrecimiento de algún tipo de microorganismo dan lugar a disbiosis. Este término se refiere a la interrupción de la homeostasis comensal que existe entre nosotros y nuestra microbiota. La disbiosis intestinal se ha asociado con muchas enfermedades, como enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad, diabetes, así como enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas (Parkinson), incluso hay estudios que demuestran que la disbiosis asociada con la edad puede disminuir la longevidad.1

Senescencia La palabra senescencia se origina del término latino senex, que significa «envejecer», y se refiere a la detención irreversible del crecimiento que ocurre en respuesta a estímulos dañinos, como daño en el ADN, acortamiento de los telómeros, disfunción de los telómeros y estrés oncogénico, que conduce a la supresión de células potencialmente disfuncionales, transformadas o envejecidas. La teoría celular del envejecimiento establece que el envejecimiento humano es el resultado del envejecimiento celular, en el que una proporción cada vez mayor de células alcanza la senescencia. La senescencia celular se caracteriza por la detención irreversible del ciclo celular, morfología aplanada y agrandada, resistencia a la apoptosis, alteración en la expresión génica y estructura de la cromatina, así como adquisición de un fenotipo secretor asociado con la senescencia (SASP, por sus siglas en inglés).2 El impacto del envejecimiento (senescencia celular) sobre la microbiota intestinal está asociado con un decremento de la población de anaerobios, específicamente de la población de bifidobacterias, y con un incremento de las enterobacterias. Los estudios longitudinales que relacionan la microbiota con la edad han relacionado cambios microbióticos con algunas patologías, como síndrome nefrótico membranoso idiopático, nefropatía por IgA e insuficiencia renal crónica, entre otras patologías inflamatorias y, como describiremos, la inflamación está relacionada en forma importante con el envejecimiento.3 En la inflammaging (inflamación asociada con el envejecimiento), la microbiota intestinal juega un rol muy importante, ya que tiene capacidad de producir sustancias inflamatorias y también mantiene un “diálogo” o comunicación con otros órganos y sistemas. Además de la inflamación asociada con el envejecimiento, existen otros mecanismos que lo acompañan y que necesitan ser mejor comprendidos para poder entender cómo es que ocurre esta desregulación celular y global y así encontrar mejores opciones terapéuticas que nos ayuden a llevar un mejor envejecimiento y sobre todo gozando de buena salud.3 Inmunosenescencia La OMS (Organización Mundial de la Salud) considera adulto mayor a aquel individuo que supera los 60 años. Como es bien sabido, la gente en todo el mundo fácilmente supera esta edad, pues se calcula que, en 2025, habrá cerca de 1.2 billones de personas de más de 60 años, cifra que sin duda seguirá creciendo; sin embargo, este aumento en la esperanza de vida también va de la mano de muchas disfunciones fisiológicas en tejidos, órganos y sistemas, incluyendo el sistema inmunitario.4 El término inmunosenescencia fue acuñado por Roy Walford, y se refiere a una disfunción del sistema inmunitario relacionada con el avance de la edad, fenómeno multifactorial que afecta tanto la inmunidad innata como la adquirida. La inmunosenescencia puede verse afectada por factores como la genética, la nutrición, el ejercicio, la exposición previa a microorganismos (el citomegalovirus entre otros) , factores biológicos, sexuales y culturales.4 La inmunosenescencia se acompaña de una disminución progresiva en la habilidad de iniciar una respuesta efectiva de anticuerpos y celular contra infecciones y vacunas, incrementa la susceptibilidad de infecciones y activa la inflamación asociada con el envejecimiento. Estímulos como la exposición a patógenos, a los desechos celulares, nutrientes y a la propia microbiota mantienen un estado inflamatorio asociado con la edad o inflammaging.3 Nuestro sistema inmunitario es muy eficiente para combatir infecciones agudas cuando somos jóvenes, pero esta capacidad disminuye cuando se le estimula en forma crónica, sobre todo en personas mayores; esto origina un aumento en la producción de citocinas proinflamatorias y reactantes de fase aguda (TNF, IL-6, IL-8, PCR). El estrés oxidativo también juega un papel importante en determinar y mantener la inflamación de bajo grado que hemos mencionado y que, a su vez contribuye al estrés oxidativo. La inflammaging resulta entonces de la activación de redes de señalización cruciales para la inflamación.4 La inmunosenescencia, por lo tanto, implica un estado sistémico de inflamación de bajo grado considerado como pilar central en el envejecimiento, pero también como un mecanismo patogénico de enfermedades relacionadas con la edad, por tanto, un factor de riesgo para muchas causas de muerte. Además de la inmunosenescencia, durante el envejecimiento también disminuye la capacidad para generar respuestas adaptativas frente a nuevos antígenos, químicos, físicos y nutricionales de la inflamación y esta inflamación crónica de bajo grado da lugar a disfunción tisular y degeneración.4,5 Hay evidencia de que la inflammaging daña directamente las neuronas (disminución de la neurogénesis) sin importar sus efectos sobre el metabolismo, lo que resulta en un peor rendimiento en las pruebas de memoria y función ejecutiva, reducción de la materia gris y el volumen de la materia blanca, todo directamente relacionado con la adiposidad corporal. La composición alterada de la microbiota intestinal podría desempeñar un papel importante como desencadenante de inflamación metabólica, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y cognición alterada. Estos mismos cambios son el resultado de múltiples factores, entre los cuales la dieta habitual y el uso excesivo de antibióticos merecen atención especial. Aunque es innegable el gran éxito que han tenido los antibióticos en la lucha contra las infecciones, su uso intensivo ha provocado dos grandes problemas: (1) la propagación de bacterias multirresistentes, en especial a partir de la década de 1980, que en la actualidad se considera una de las amenazas más graves para la salud pública y (2) su impacto negativo e indiscriminado sobre la microbiota intestinal.5 Por otra parte, la disbiosis se ha asociado con una lista amplia de enfermedades inflamatorias, autoinmunes, metabólicas y neoplásicas, así como con algunos trastornos de la conducta. La base de datos Disbiome® (https://disbiome.ugent.be) recoge estudios sobre la relación microbiota-enfermedad para más de 300 enfermedades diferentes. En la mayoría de ellas, la evidencia científica resulta insuficiente para distinguir si la disbiosis precede a la enfermedad o si la propia enfermedad y su tratamiento conducen a disbiosis.5 La llegada de la senescencia se asocia con pérdida de diversidad microbiana, disminución en su riqueza y cambios en las concentraciones de algunos microorganismos. Las concentraciones de los microorganismos con capacidad antiinflamatoria, como Faecalibacterium prausnitzii, y otros microorganismos beneficiosos, como las bifidobacterias, están disminuidas. La modulación de la microbiota intestinal o la administración de algunos de estos microorganismos podría contribuir a controlar el declive fisiológico relacionado con el avance de la edad (inmunosenescencia).5 Modular la microbiota intestinal para mejorar la salud humana es hoy objetivo de investigación intensiva y extensiva que ensaya estrategias tales como intervención dietética con distintos nutrientes, incluyendo probióticos específicos.5 Según el Consenso Mexicano en Gastroenterología sobre probióticos (que se clasifican con relación a género, especie y cepa), los mecanismos de acción de los probióticos son múltiples e incluyen aumentar la resistencia a la colonización, normalizar la microbiota intestinal alterada, promover la exclusión competitiva de patógenos, aumentar la producción de ácidos grasos de cadena corta, regular el tránsito intestinal e incrementar el recambio de los enterocitos. En general, todos los probióticos benefician al ecosistema intestinal estimulando los mecanismos inmunitarios y no inmunitarios de la mucosa a través de antagonismo y competencia con patógenos potenciales. La relación que se mantiene entre intestino, microbiota e inmunidad es muy compleja, y los efectos de los probióticos dentro de este sistema pueden depender de la cepa del probiótico o de la susceptibilidad del mismo individuo. Los probióticos que se han estudiado en ensayos clínicos controlados (ECC) han sido bien tolerados en humanos y solo se han reportado algunos efectos adversos menores, como cólico abdominal y flatulencia, entre otros.6 Se ha demostrado mediante ECC el beneficio clínicamente relevante del consumo de L. plantarum CECT 7315/7316 sobre la regulación del tránsito intestinal en ancianos. Este efecto puede deberse a un incremento de la motilidad intestinal, ya que determinadas cepas de Lactobacillus inducen la contracción de las paredes del íleo, o bien al restablecimiento de una microbiota intestinal saludable. En este sentido, L. plantarum CECT 7315/7316 mejora el estado nutricional de las personas de edad avanzada, en quienes se sabe que también se ve afectado el consumo adecuado de macro y micronutrientes.7 Se ha descrito que, en ancianos, la mayor causa de mala absorción de nutrientes y vitaminas puede ser un sobrecrecimiento de bacterias en el intestino delgado. En este sentido, el efecto beneficioso de L. plantarum CECT 7315/7316 contribuye a normalizar y estabilizar la microbiota intestinal, mejorando el estado de salud general al regular el tránsito intestinal, mejorar el estado nutricional y estimular al sistema inmunitario. Por este motivo, el consumo de L. plantarum CECT 7315/7316 mejora la calidad de vida en personas de edad avanzada.7 Las perspectivas de envejecimiento saludable se ven afectadas por la nutrición en cada etapa de la vida. Debido al efecto acumulativo de los factores adversos a lo largo de esta, resulta particularmente importante que las personas mayores adopten prácticas alimenticias y de estilo de vida para minimizar el riesgo adicional de una mala salud y maximizar sus perspectivas para un envejecimiento saludable. La prevención de la enfermedad crónica mediante una nutrición adecuada tiene una función destacada en cada fase de la prevención. Por ejemplo, los estudios han demostrado que los suplementos de vitaminas antioxidantes, vitamina B₆, zinc o preparados con minerales y polivitamínicos pueden mejorar la respuesta inmunitaria de las personas mayores y que esta acción parece asociarse con la reducción del riesgo y la duración de los episodios infecciosos de enfermedad. Varios estudios sugieren que la deficiencia vitamínica leve o subclínica participa en la patogenia de la declinación con la edad de la función neurocognitiva. Se ha visto que los adultos mayores saludables con bajas concentraciones sanguíneas de algunas vitaminas, en particular, folato, vitamina B₁₂, vitamina C y riboflavina, tienen puntajes más bajos en las pruebas de memoria y pensamiento abstracto no verbal.8 La investigación de varias décadas pasadas ha reducido de forma progresiva muchos de los cambios considerados intrínsecamente debidos al avance de la edad y ha destacado los que se atribuyen al desuso, la inactividad y las enfermedades degenerativas, donde numerosos estudios sugieren que puede alcanzarse una significativa mejoría en la respuesta inmunitaria de las personas mayores con la suplementación de micronutrientes y probióticos específicos, donde las mejoras inmunológicas posteriores a la suplementación con estos se asocian con la disminución de la frecuencia de las enfermedades relacionadas con infecciones y el control de la inmunosenescencia.8 Conclusiones Con el avance de la edad cronológica, la microbiota intestinal se vuelve más diversa y variable. Sin embargo, la riqueza general disminuye, mientras que aumenta cierto grupo de bacterias. La disbiosis intestinal relacionada con la edad puede contribuir al envejecimiento no saludable y a la reducción de la longevidad. La microbiota intestinal depende de las vías de señalización de nutrientes del huésped para sus efectos beneficiosos sobre la salud y la vida útil de este y la disbiosis intestinal que interrumpe esta interdependencia puede disminuir los efectos beneficiosos o incluso tener efectos inversos, desencadenando la respuesta inmunitaria innata y la inflammaging, lo que lleva a muchas patologías degenerativas relacionadas con la edad. Esto destaca la importancia de considerar medidas biológicas o funcionales para el control de la inmunosenescencia, por lo que es recomendable el uso de probióticos específicos (L. plantanarum CECT 7315/7316) combinados con micronutrientes como vitaminas y minerales específicos desde el inicio de esta etapa (alrededor de los 50 años)._^1,8

Referencias

1. Kim S, Jazwinski SM The gut microbiota and healthy aging. Gerontología, 2018;64(6):513–520. https://doi.org/10.1159/000490615
2. Mohamad Kamal NS, Safuan S, Shamsuddin S, Foroozandeh P. Aging of the cells: Insight into cellular senescence and detection Methods. European Journal of Cell Biology, 2020;99(6):151108. https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2020.151108
3. Stavropoulou E, Kantartzi K, Tsigalou C, Aftzoglou K, Voidarou C, Konstantinidis T, Chifiriuc MC, Thodis E, Bezirtzoglou E. Microbiome, Immunosenescence, and Chronic Kidney Disease. Front Med (Lausanne), 2021;19(8):661203. doi: 10.3389/fmed.2021.661203.
4. Aiello A, Farzaneh F, Candore G, Caruso C, Davinelli S, Gambino CM, Ligotti ME, Zareian N, Accardi G. Immunosenescence and Its Hallmarks: How to Oppose Aging Strategically? A Review of Potential Options for Therapeutic Intervention. Frontiers in Immunology, 2019;10:2247. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02247
5. Álvarez J, Fernández Real JM, Guarner F, Gueimonde M, Rodríguez JM, Saenz de Pipaon M, Sanz Y. Microbiota intestinal y salud. Gastroenterología y Hepatología, 2021;44(7):519-535. https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2021.01.009.
6. Valdovinos MA, Montijo E, Abreu AT et.al. Consenso Mexicano sobre Probióticos en Gastroenterología. Revista de Gastroenterología de México, 2017;82(2):156-178.https://doi.org/10.1016/j.rgmx.2016.08.004.
7. Bosch Gallego M, Espadaler Mazo J, Méndez Sánchez M, Pérez Carre M, Farrán Codina A, Audivert Brugué S, Bonachera Sierra MA, Cuñé Castellana J. El consumo del probiótico Lactobacillus plantarum CECT 7315/7316 mejora el estado de salud general en personas de edad avanzada [Consumption of the probiotic Lactobacillus planctarum CECT 7315/7316 improves general health in the elderly subjects]. Nutrición Hospitalaria, 2011;26(3):642–645. https://doi.org/10.1590/S0212-16112011000300030
8. Organización Panamericana de la Salud. Keep fit for life. Meeting the nutritional needs of older persons. Publicación Científica y Técnica No. 595. 2004. https://iris. paho.org/bitstream/handle/10665.2/732/927531597.pdf?sequence=1