Eficacia y seguridad de celecoxib en osteoartritis y artritis reumatoide

Resumen

El dolor crónico es una de las 10 causas más comunes de atención médica en el mundo, considerando patologías musculoesqueléticas de carácter degenerativo como la osteoartritis o de etiología inmunológica como la artritis reumatoide, entidades que frecuentemente producen dolor. 

 

 

El tratamiento de la osteoartritis involucra medidas no farmacológicas y farmacológicas, ponderando la mejoría en el control del dolor, la funcionalidad y la calidad de vida. El  tratamiento de la artritis reumatoide se centra en el control de los síntomas como son la rigidez, la movilidad y el dolor, con la intención de lograr una remisión estable de la enfermedad y mejorar la movilidad. Dentro de ellos, celecoxib, inhibidor selectivo de COX-2,  es una molécula que ha demostrado eficacia y seguridad en el tratamiento del dolor en estos 2 escenarios clínicos. 

 

 

Abstract

Chronic pain is one of the 10 most common reasons for health care worldwide, considering musculoskeletal pathologies of a degenerative nature such as osteoarthritis or of immunological etiology such as rheumatoid arthritis, entities that frequently cause pain.

The treatment of osteoarthritis involves non-pharmacological and pharmacological measures, considering the improvement in pain control, functionality and quality of life. The treatment of rheumatoid arthritis focuses on the control of symptoms such as stiffness, mobility and pain, with the intention of achieving a stable remission of the disease and improving mobility. Among them, celecoxib, a selective COX-2 inhibitor, is a molecule that has demonstrated efficacy and safety in the treatment of pain in this population.

 

Palabras clave: osteoartritis, artritis reumatoide, celecoxib, dolor.

 

 

El dolor crónico es una de las 10 causas más comunes de atención a la salud a nivel mundial. Los desordenes musculoesqueléticos (ME) derivados de procesos degenerativos como la osteoartritis o bien las enfermedades reumatológicas como la artritis reumatoide pueden provocar síndromes dolorosos en los pacientes que los padecen. 

 

 

La osteoartritis (OA) es la causa más común de artritis en el mundo. Los estudios de carga mundial de enfermedades clasifican a la OA como la tercera afección de dolor musculoesquelético más prevalente. La obesidad y el aumento de la edad se asocian con un mayor riesgo de desarrollar OA.

 

 

Clásicamente esta entidad se asocia con dolor articular y pérdida de la función; sin embargo, la enfermedad tiene una presentación clínica variable que puede ser desde un hallazgo incidental asintomático hasta un desorden discapacitante devastador y permanente.

 

 

La osteoartritis de rodilla y cadera ocupa un lugar destacado entre las causas de discapacidad y dolor crónico1. La OA también es responsable de importantes costos sociales y de salud, tanto de manera directa como consecuencia de la disminución de la productividad laboral y la jubilación anticipada.

 

 

Epidemiológicamente hablando, esta entidad afecta alrededor del 3.3 al 3.6% de la población a nivel global, produciendo discapacidad moderada a severa en 43 millones de personas.

 

 

Puede afectar a una o varias estructuras articulares. Típicamente afecta las articulaciones interfalángicas proximales y distales, cadera, rodilla, la primera articulación metatarsofalángica y articulaciones de la columna cervical baja y/o columna lumbar.1 Se caracteriza por degeneración del cartílago, rigidez articular y dolor. Sin embargo, no existe una correlación directamente proporcional entre los hallazgos radiológicos y la presentación clínica del dolor, lo cual puede deberse a que anatómicamente, el cartílago está mínimamente inervado por nociceptores. En contraste, la grasa de Hoffa, la membrana sinovial y el hueso subcondral poseen una gran cantidad de ellos, por lo que la inflamación de estas estructuras puede generar dolor en el sitio afectado. En estadios avanzados el dolor muscular referido es común, pudiendo observarse hiperalgesia generalizada por presión, lo que puede asociarse a mayor intensidad del dolor clínicamente hablando. 

 

 

El dolor se caracteriza por su presentación con la actividad y su mejoría con el reposo. En etapas avanzadas, puede tener un patrón de presentación continuo, afectando las actividades de la vida diaria y en algunos casos generan limitación severa en la funcionalidad. Los pacientes también pueden experimentar hinchazón ósea, deformidad articular e inestabilidad.1

 

 

Además del dolor, factores como catastrofización, ansiedad y depresión son estados co-mórbidos que pueden observarse en una subpoblación de pacientes con OA.2

 

 

El diagnóstico es clínico, a través de la historia clínica y el exámen físico. Estudio de imagen como radiografías de la articulación afectada pueden mostrar hallazgos consistentes con OA (osteofitos marginales, disminución del espacio articular, esclerosis subcondral y quistes). La resonancia magnética no es un estudio solicitado rutinariamente, sin embargo, puede identificar OA en estadios tempranos. A través del ultrasonido se pueden observar inflamación sinovial, efusiones y osteofitos.1 

 

 

El tratamiento involucra medidas no farmacológicas y farmacológicas. De acuerdo con ESCEO (Eurpean Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases) se plantea un esquema de tratamiento para la OA de rodilla en varios pasos. El set básico de medidas no farmacológicas está compuesto por: información/educación, control de peso y un programa de ejercicio (aeróbico, de resistencia o de fuerza). 

 

 

El paso 1 incluye el tratamiento previo y si persiste la sintomatología emplear SYSADOAs (sulfato de glucosamina y/o condroitin sulfato) y de ser necesario paracetamol. Si continúa la sintomatología, los AINE tópicos pueden emplearse. Adicionalmente el paciente puede ser referido a fisiatría si es necesario controlar el mal alineamiento, indicándose rodilleras y/o plantillas. Si persisten los síntomas, adicionalmente, en cualquier momento indicar ortesis para caminar, agentes térmicos, mecanoterapia o terapia manual, vendajes, hidroterapia y ejercicios acuáticos y/o Tai Chi. El paso 2, expone el tratamiento farmacológico avanzado, donde se puede indicar un AINE (selectivo o no selectivo) de forma intermitente y por un ciclo largo, estratificando la prescripción de acuerdo al riesgo gastrointestinal (GI), cardiovascular (CV) y renal. En un paciente con riesgo GI normal se puede prescribir un AINE no selectivo + un inhibidor de bomba de protones (IBP) o bien un inhibidor selectivo de COX-2 (con o sin un IBP). Si el riesgo GI está incrementando, se recomienda un inhibidor selectivo de COX-2 (celecoxib) + un IBP. Ahora bien, si hay riesgo CV incrementado, se recomienda limitar el uso de cualquier AINE, con duración máxima del tratamiento por 30 días para celecoxib y 7 días para un AINE no selectivo. Finalmente, si existe riesgo renal incremenado la recomendación es no emplear AINE.

 

 

Si el paciente continua sintomático, la administración de ácido hialurónico o esteroides intraariculares puede ser de elección. 7 

Como paso 3 (último intento farmacológico) de acuerdo a este algoritmo se recomienda la utilización de opioides débiles por periodos cortos y/o duloxetina. Finalmente, como paso 4 (manejo de enfermedades terminales y cirugía) si el paciente está severamente sintomático y refire pobre calidad de vida, el reemplazo total de la articulación (reemplazo unicompartamental de rodilla) está indicado. Si este abordaje está contraindicado, se debe considerar la terapia con analgésicos opioides.7

 

 

La Academia Americana de Cirujanos Ortopédicos (AAOS) recientemente ha publicado sus guías de práctica clínica basadas en la evidencia para el manejo no quirúrgico de la OA de rodilla, donde ponderan con un nivel de evidencia fuerte la utilización de AINE, realizando una revisión de la literatura, identificando que los AINE no selectivos disminuyen el dolor significativamente en comparación con placebo, puntualizando que estos resultados deben ser interpretados con cautela por el grado relativamente alto de heterogeneidad. Al evaluar a los inhibidores selectivos de COX-2, específicamente Celecoxib (único de su clase aprobado para prescripción en EU), demostró una reducción significativa del dolor y mejoría en la función con un grado aceptable de heterogeneidad. Finalmente en este rubro, la AAOS recomienda la utilización de la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo posible. 

 

 

Por otra parte, la artritis reumatoide, considerada una enfermedad autoinmune sistémica e incurable, caracterizada por inflamación amplia y peristente del revestimiento sinovial de las articulaciones y de las vainas de los tendones, también genera diferentes escenarios de dolor. 

 

 

Su prevalencia mundial es de 460 por 100,000 habitantes. En México afecta a más del 2% de la población en algunas regiones del país. 

 

 

Su tratamiento se centra en el control de los síntomas como son la rigidez, la movilidad y el dolor, con la intención de lograr una remisión estable de la enfermedad y mejorar la movilidad. 

 

 

El Colegio Americano de Reumatología (ACR) propone guías de tratamientos para la Artritis Reumatoide. En su edición 2021, se realizaron 44 recomendaciones (7 fuertes y 37 condicionales), sobre el tratamiento con Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad (DMARDs), incluyendo a los DMARDs sintéticos convencionales, DMARDs sintéticos dirigidos, el uso de glucocorticoides y los DMARDs en poblaciones de alto riesgo (pacientes con AR y enfermedad hepática, insuficiencia cardiaca, trastornos linfoproliferativos, infecciones graves previas y enfermedad pulmonar micobacteriana no tuberculosa). 

 

 

Por su parte, la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR) en 2022 realizó una actualización en las recomendaciones de tratamiento, acordando 5 principios generales y 11 recomendaciones sobre el uso de DMARs sintéticos convencionales como metrotexate, leflunomida o sulfasalazina; DMARs biológicos, como los inhibidores del factor de necrosis tumoral (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab incluidos biosimilares), abatacept, rituximab, tocilizumab, sarilumab y DMARs dirigidos como los inhibidores de cinasa. 

 

 

La estrategia “treat-to-target” (tratamientos blanco) en AR es considerada una estrategia que implica ciclos de evaluación y re-estructuración terapéutica, basada en indicadores objetivos de actividad de la enfermedad, y su objetivo es llevar a los pacientes a un estado de remsión de la enfermedad o, en su defecto, de baja actividad mediante la optimización de su tratamiento.11 

 

 

Además de los tratamientos modificadores de la enfermedad, los anti-inflamatorios no esteroideos son parte del tratamiento sintomático de la AR. Todos ellos son útiles, dependiendo de las características de cada paciente. Celecoxib, se asocia a una menor tasa de mortalidad global por causas cardiovasculares, tanto cuando se compara con otros AINE como con placebo. Asimismo, su uso se ha relacionado con un menor aumento de los niveles de presión arterial sistólica y diastólica y una menor incidencia de hipertensión arterial.11

 

 

Celecoxib, es un antiinflamatorio selectivo de la ciclooxigenasa-2, cuyo nombre químico es 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] bencenosulfonamida. El mecanismo de acción del celecoxib se debe a la inhibición selectiva de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), responsable de la síntesis de prostaglandinas, una parte integral de la vía del dolor y la inflamación. Esta actividad farmacológica le da al celecoxib sus efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. Celecoxib también inhibe débilmente la COX-1, afectando la función plaquetaria menos que el ácido acetilsaliscílico (AAS); también tiene propiedades contra el cáncer al unirse a la cadherina-11 (CDH11), que aparentemente desempeña un papel importante en la progresión tumoral. Posee una rápida absorción en el tracto gastroinstestinal, alcanzando su pico plasmático 3  horas posteriores a una toma. Su volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 429 litros, lo que sugiere una amplia distribución en diferentes tejidos. Su metabolismo es hepático a través del citocromo P450 2C9 y puede interactuar con otros medicamentos que son sustratos de CYP2C9. Su vida media de eliminación es de 11.2 horas. De una dosis por vía oral, el 57% se excreta en las heces y el 27% en la orina como metabolitos.

 

 

Recibió su patente en 1993, y cuenta con la aprobación por la Federal Drug Administration (FDA), para el tratamiento de la dismenorrea, dolor agudo, osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante, mientras que en México se encuentra disponible a partir de 1999, y está aprobado para las siguientes indicaciones:  

 

 

Tratamiento sintomático de la osteoartritis (OA) y artritis reumatoide (AR).

Tratamiento de signos y síntomas de la espondilitis anquilosante (EA).

Manejo del dolor agudo.

Tratamiento de la dismenorrea primaria (DM).

Manejo del dolor de espalda baja (DEB).

 

 

En el tratamiento de la osteoartritis, celecoxib ha demostrado una reducción significativa del dolor articular en comparación con placebo. Ha sido evaluado para el tratamiento de los signos y síntomas de la artrosis de rodilla y cadera en ensayos clínicos controlados con placebo y con fármaco activo por 12 semanas. El tratamiento con Celecoxib Cápsulas 100 mg cada12 horas o 200 mg cada 24 horas, resultó en una mejoría en el índice de osteoartritis WOMAC (Universidades de Western Ontario y McMaster). En tres estudios de 12 semanas de duración que evaluó el control del dolor en exacerbaciones de OA, Celecoxib 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día brindaron una reducción significativa del dolor en 24 a 48 horas después del inicio del tratamiento. En dosis de 100 mg dos veces al día o 200 mg dos veces al día, la eficacia de celecoxib fue similar a la de naproxeno 500 mg cada 12 horas. Las dosis de 200 mg cada 12 horas no aportaron ningún beneficio adicional al observado con 100 mg cada 12 horas. Una dosis diaria total de 200 mg es igualmente eficaz, ya sea administrada como 100 mg dos veces al día o como 200 mg una vez al día. 

 

 

Existe evidencia manifiesta de la eficacia de celecoxib cuando se ha comparado con el AINE más empleado para el tratamiento de la OA (diclofenaco) o cuando se ha estudiado en pacientes que no han respondido adecuadamente a otros AINE, como naproxeno o ibuprofeno. 

 

 

En 2017 Cochrane publicó una revisión de celecoxib en osteoartritis, donde se incluyeron a 17.206 pacientes con artrititis de rodilla, cadera o ambas. De ellos, 9402 participantes recibieron celecoxib 200 mg/día y 7804 fueron asignados para recibir AINE tradicionales (N = 1869) o placebo (N = 5935). Celecoxib se comparó con placebo (32 ensayos), naproxeno (6 ensayos) y diclofenaco (3 ensayos). Pese a que no se pudieron obtener datos de 3 estudios (N = 15, 539), clasificándose como pendientes de evaluación, la evidencia indicó que celecoxib es mejor que placebo y algunos AINE tradicionales para reducir el dolor y mejorar la funcionalidad física. 

 

 

En otro ensayo donde se evaluó la eficacia de condroitin sulfato (CS) versus celecoxib versus placebo en pacientes con OA sintomática (CONCEPT) se observó  que CS (800 mg/día) y celecoxib (200 mg/día) mostraron una reducción significativa del dolor y del índice de Lequesne versus placebo. 

 

 

El ensayo CONDOR (Celecoxib vs Omeprazole and Diclofenac in Patients With Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis), en el cual se comparó la eficacia de celecoxib versus diclofenaco más omeprazol para mejorar los signos y síntomas de artritis en pacientes con alto riesgo gastrointestinal (GI), demostró que celecoxib y diclofenaco + omeprazol tienen una eficacia similar en pacientes con OA y/o AR con mayor riesgo gastrointestinal, considerando que celecoxib se asoció con significativamente menos eventos gastrointestinales. Existen datos similares en otras publicaciones donde se ha evidenciado consistentemente que celecoxib tuvo una eficacia similar a los AINE no selectivos, incluidos diclofenaco y naproxeno, en pacientes con OA o AR. 

 

 

Diversas revisiones de la literatura para celecoxib en el tratamiento de la AR, como la de Cochrane hecha en 2017 señalan que puede mejorar los síntomas clínicos, mejorar el control del dolor y contribuir a una pequeña diferencia en comparación con placebo, asociándose a una menor tasa de abandonos. Los eventos adversos (EAs) reportados a corto plazo fueron incertos (incidencia de úlceras gastroduodenales > 3 mm), sin embargo, hubieron pocos EAs informados para cualquiera de ellos. 

 

 

En otra publicación hecha en 2022, se señala que celecoxib  versus placebo, disminuyó 11 puntos de la escala de dolor de 100 puntos, con certeza de la evidencia catalogada como moderada, con una incidencia de úlcera gastroduodenal de 34 entre 1,000 pacientes, respecto a los AINE que reportan 155 entre 1,000, con certeza de la evidencia moderada.9

 

 

Por otra parte, su seguridad ha sido reportada en diferentes estudios, como el publicado por Singh et al. Donde se observó un mayor número de complicaciones de úlceras gastrointestinales (GI) en el grupo de pacientes con OA tratados con AINE no selectivos en comparación con aquellos con Celecoxib (0.8/100 vs 0,1/100, IC 95%, P = 0,008). Los EAs GI en general fueron menores para el grupo de celecoxib, incluso en aquellos pacientes que tomaban ácido acetilsalicílico. Otra revision sistemática y meta-análisis donde se incluyeron 21 ensayos, identificó que el cociente riesgo agrupado para eventos cardiovasculares para celecoxib en comparación con cualquier AINE fue de 0.89 y el cociente de riesgo agrupado para mortalidad por todas las causas para celecoxib en comparación con otros AINE no selectivos fue de 0.81. La tasa de mortalidad fue menor, concluyendo que es relativamente seguro en el tratamiento de pacientes con OA o AR independientemente de la dosis o la duración del tratamiento con este inhibidor selectivo de COX-2.

 

 

El estudio PRECISION (Prospective Randomized Evaluation Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen) cuyos objetivos fueron evaluar la no-inferioridad del riesgo CV de celecoxib vs naproxén e ibuprofeno en pacientes con OA y AR, comparar la seguridad de celecoxib vs estos AINE a nivel GI y renal en pacientes con presencia de riesgo CV, incluyendo aquellos en tratamiento con AAS, mostró no-inferioridad de celecoxib versus naproxeno o ibuprofeno, identificando que la tasa de eventos CV mayores fue mayor para ibuprofeno, considerándose esta diferencia marginalmente no signficativa a favor de celecoxib. Con relación a la seguridad GI, hubo un porcentaje más grande de Eas identificado como anemia para el grupo de naproxeno e ibuprofeno, considerándose estos resultados estadísticamente significativos (naproxeno vs celecoxib P = < 0.001 e ibuprofeno vs celecoxib P = 0.002), mientras que el alivio del dolor fue similar para los 3 grupos. 

 

 

En el ensayo clínico CONCERN (Gastrointestinal safety of celecoxib versus naproxen in patients with cardiothrombotic diseases and arthritis after upper gastrointestinal bleeding) se observó que en pacientes con alto riesgo de EAs GI y/o CV que requieren tratamiento concomitante con AAS y AINE, celecoxib + IBP es el tratamiento preferido para reducir el riesgo de sangrado GI superior, recomendado evitar el uso de naproxeno pese a su aparente seguridad CV en este grupo de pacientes.

 

 

Conclusiones.

Los desórdenes musculoesqueléticos como la OA o AR son generadores de diversos escenarios de dolor, que limitan la funcionalidad y la calidad de vida de quienes lo padecen. El tratamiento en ambas patologías incluye medidas generales y farmacológicas. Dentro de las recomendaciones farmacológicas tanto para la OA como para la AR, se encuentran los AINE, considerando que son eficaces en el control del dolor. Su elección dependerá del estado de salud general del paciente, considerando por diferentes guías y sociedades que celecoxib brinda mejoría en el dolor con un buen perfíl de seguridad, cuando ha sido comparado con otros AINE como naproxeno, ibuprofeno o diclofenaco.