Celecoxib: eficacia y seguridad gastrointestinal y cardiovascular

RESUMEN Celecoxib es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) del grupo RESUMEN Celecoxib es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) del grupo de los coxib que ha demostrado ser tan eficaz para el control del dolor e inflamación como los AINE tradicionales, tanto en casos de dolor crónico como agudo. Por su mecanismo de acción confiere una mayor seguridad gastrointestinal y su perfil de seguridad cardiovascular es muy semejante al de ibuprofeno y naproxeno.

ABSTRACT Celecoxib is an iCOX-2 NSAID which is similar to traditional NSAIDs in terms of efficacy for pain and inflammation control, either in acute or chronic situations. Its action mode leads to a better safety profile in the gastrointestinal area, compared to other NSAIDs, while its safety profile in the cardiovascular area is similar to the one of ibuprofen and naproxen.

INTRODUCCIÓN Celecoxib es un antinflamatorio no esteroideo (AINE) que pertenece al grupo de los inhibidores específicos de la ciclooxigenasa 2 (iCOX-2) o coxib. El desarrollo de este nuevo grupo de AINE, conocidos como iCOX2 o coxibs, fue posible por el descubrimiento en 1971 de que los AINE actúan por inhibición de la enzima ciclooxigenasa y la descripción posterior (en 1990) de diferentes isoformas de esta enzima.1,2

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS COXIB Las prostaglandinas son sustancias ubicuas que tienen un papel fundamental en varios procesos homeostáticos. A nivel gastrointestinal aumentan la producción de moco y disminuyen la secreción de ácido clorhídrico, participan en la regulación de la circulación renal y en el equilibrio hidroelectrolítico y, a través de la producción de tromboxano y prostaciclina, controlan la función de las plaquetas. Por otro lado, estas prostaglandinas, junto con leucotrienos, citocinas, cininas y otras sustancias, participan en forma primordial en el proceso inflamatorio. Producen vasodilatación y, por tanto, edema, sensibilizan a los receptores periféricos de dolor y participan en el reclutamiento de células

INFLAMATORIAS. La síntesis de prostaglandinas comienza por la liberación del ácido araquidónico de las membranas celulares por acción de la enzima fosfolipasa. El ácido araquidónico liberado es convertido a las diferentes prostaglandinas por acción de la enzima prostaglandina sintetasa o ciclooxigenasa, que es justo el blanco de los AINE. La enzima ciclooxigenasa tiene por lo menos dos isoformas bien definidas, la COX-1 y la COX-2. Se ha sugerido la existencia de una tercera isoforma, la COX-3. La COX-1 es una enzima sobre todo constitutiva, se encuentra en casi todos los tejidos del organismo en concentraciones relativamente estables y parece ser la responsable de la producción de prostaglandinas con función homeostática. Sin embargo, en algunas situaciones puede ser inducible. La COX-2, por el contrario, se expresa sobre todo en los sitios de inflamación, reparación o neoplasias, siendo susceptible de inducción ante este tipo de estímulos, aunque sin duda puede estar presente en forma constitutiva en menor proporción en algunos órganos. La actividad de esta isoforma es la responsable de la formación de prostaglandinas mediadoras del dolor y la inflamación.

EFICACIA DE CELECOXIB Clecoxib fue el primer coxib en comercializarse (1999) y su uso está autorizado para dolor nociceptivo tanto crónico (osteoartritis, artritis reumatoide, lumbalgia), en dosis de 200 mg al día, como agudo (dolor dental, dismenorrea y dolor posoperatorio o postraumático) en dosis de 400 mg al día durante 10 días.

En los pacientes con problemas reumatológicos, diversos estudios han demostrado que la eficacia de los inhibidores de COX-2 ha sido semejante a la de los AINE tradicionales que se usan como comparador tradicional, esto es, diclofenaco y naproxeno. En el estudio SUCCESS-I, que incluyó a más de 13,000 pacientes con osteoartritis, se demostró que celecoxib, en dosis de 200 mg al día, permitió mejoría en la escala de WOMAC (dolor, rigidez y función física) muy semejante al uso de diclofenaco y naproxeno.4

Un metaanálisis sobre la eficacia de celecoxib en pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide que incluyó estudios aleatorios y controlados de 12 o más semanas de duración, con un total de alrededor de 9,000 pacientes, demostró la eficacia constante del medicamento, con clara ventaja en comparación con placebo y en forma equivalente al uso de AINE tradicionales.5 En relación con el dolor agudo, los inhibidores de COX-2 han demostrado una potencia similar a diclofenaco o a la combinación paracetamol-hidrocodona, muy empleada en Estados Unidos para el manejo del dolor agudo, permitiendo disminuir la necesidad de opioides en situaciones agudas (como en el posoperatorio).6,7

Los AINE tradicionales o no específicos inhiben en forma similar a las isoformas COX-1 y COX-2. La ventaja de los iCOX-2 en el tratamiento del dolor e inflamación resulta evidente al inhibir en forma específica a la COX-2 y no a la COX-1 y de esa manera mantener las prostaglandinas principalmente constitutivas y homeostáticas e inhibir a las prostaglandinas proinflamatorias.3

SEGURIDAD GASTROINTESTINAL DE CELECOXIB Es bien conocido que uno de los principales efectos adversos de los AINE tradicionales son los gastrointestinales, siendo su uso causa frecuente de dispepsia, enfermedad ácido-péptica e incluso úlceras a nivel tanto gástrico como duodenal.8 Desde los primeros estudios de eficacia clínica y seguridad de los coxib ha sido evidente la mejor tolerabilidad de los mismos a nivel gastrointestinal, tanto por sintomatología clínica como por estudios endoscópicos. Varios estudios han demostrado que la incidencia de úlceras a nivel del tubo digestivo asociada con el uso de diversos inhibidores COX-2 es semejante a placebo.9

Los estudios más importantes en relación con seguridad gastrointestinal de celecoxib son el estudio CLASS, el SUCCESS-I y el GI-REASONS.4,10,

Desde los estudios clínicos iniciales que permitieron la autorización para el uso de celecoxib se demostró una incidencia 10 veces menor de complicaciones ulcerosas graves en los pacientes que recibieron celecoxib comparado con los que recibieron diclofenaco o naproxeno (0.2/100 vs 2/100, p<0.05).9 Este dato se confirmó en el estudio SUCCESS-I en el que los pacientes tratados con celecoxib tuvieron significativamente menos complicaciones ulcerosas comparados con los AINE tradicionales (RM 7.02, IC 95% 1.46 a 33.80; P< .008).4 El estudio GI-REASONS evaluó, en un número muy grande de pacientes, la afección no solo de la porción alta del tubo digestivo, sino también del intestino delgado y colon, así como la presencia de anemia atribuible a pérdidas crónicas gastrointestinales y corroboró la mayor seguridad de celecoxib comparado con diclofenaco o naproxeno.11 En general, todos los estudios publicados al momento han demostrado que el empleo de inhibidores COX-2 se asocia con un riesgo significativamente menor de complicaciones gastrointestinales que el uso de AINE tradicionales, aún en el caso de los esquemas terapéuticos breve, y mucho más en los tratamientos crónicos

SEGURIDAD CARDIOVASCULAR DE CELECOXIB

Aunque se conocía que el uso de AINE tradicionales (en especial diclofenaco e indometacina) podía asociarse con edema e incremento de la presión arterial, la preocupación sobre la seguridad cardiovascular de los AINE surgió en realidad cuando se detectó un incremento significativo en la ocurrencia de eventos cardiovasculares asociados con el uso de rofecoxib, en especial en dosis altas y por tiempo prolongado. Los efectos adversos detectados en los estudios VIGOR y APPROVe determinaron que en septiembre de 2004 el laboratorio fabricante retirara a rofecoxib del mercado. Este evento obligó a analizar en forma cuidadosa el riesgo cardiovascular asociado con otros inhibidores de COX-2 e incluso con los AINE tradicionales.

En ese momento no existía ningún estudio diseñado para evaluar en forma prospectiva el riesgo cardiovascular de estos medicamentos y los datos con que se contaba provenían todos de análisis de estudios diseñados para evaluar eficacia o de registros de seguridad en general. Dos metaanálisis encontraron que, al analizar estudios retrospectivos y registros desde el punto de vista cardiovascular, los AINE con menor riesgo son naproxeno, ibuprofeno, celecoxib, posteriormente diclofenaco y meloxicam y con riesgo claramente mayor etodolaco y rofecoxib.12,13 En 2005, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos indicó que debía colocarse una advertencia de riesgo cardiovascular para todos los AINE y solicitó se realizara un estudio prospectivo sobre seguridad cardiovascular para evaluar si el riesgo encontrado con rofecoxib no era un riesgo de clase de los coxib.

Por lo tanto, en 2006 se inició el estudio PRECISION, diseñado expresamente para evaluar la seguridad cardiovascular de celecoxib en comparación con naproxeno e ibuprofeno, que eran los AINE que se habían comportado como los más seguros en los metaanálisis. Fue un estudio multicéntrico, doble ciego, de tres grupos paralelos, para evaluar la seguridad cardiovascular en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide que empleaban AINE en forma crónica. Incluyó a más de 25,000 pacientes que fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir celecoxib 100 mg cada 12 horas, naproxeno 375 mg cada 12 horas o ibuprofeno 600 mg cada 8 horas durante al menos 18 meses.

Todos los pacientes tenían uno o más factores de riesgo cardiovascular (afección coronaria, enfermedad oclusiva de arterias no coronarias, diabetes mellitus, hipertensión arterial) para intentar representar lo que sucede en la vida real. El criterio de valoración primario fue demostrar no inferioridad en la evaluación cardiovascular de celecoxib vs naproxeno e ibuprofeno y como criterios de valoración secundarios se evaluaron también la seguridad de celecoxib vs los dos AINE en las áreas gastrointestinal y renal, y la mortalidad por todas las causas.

La seguridad cardiovascular se evaluó por un comité externo según la incidencia de infarto al miocardio, eventos cerebrovasculares y muerte cardiovascular. Después de un seguimiento promedio de 20.3 ±16 meses se cumplió el criterio de valoración primario y se demostró que la seguridad cardiovascular de celecoxib no es inferior a la de naproxeno e ibuprofeno tanto en el análisis de intención a tratar (RM para celecoxib vs naproxeno 0.93; IC 95% 0.76 a 1.13; RM para celecoxib vs ibuprofeno 0.85; IC 95% 0.70 a 1.04; p<0.001 para no inferioridad en ambas comparaciones) como en el análisis por protocolo (RM para celecoxib vs naproxeno 0.90; IC 95% 0.71 a 1.15; RM para celexocib vs ibuprofeno 0.81; IC 95% 0.65 a 1.02; p<0.001 para no inferioridad en ambas comparaciones).

Este resultado se mantuvo aun cuando se estratificó por el uso o no de aspirina en dosis antiagregante.

Dentro de los criterios de valoración secundarios no hubo diferencia en la mortalidad, el riesgo de eventos renales fue significativamente menor con naproxeno y celecoxib que con ibuprofeno (p = 0.004) y el riesgo de eventos gastrointestinales fue menor con celecoxib que con naproxeno (p = 0.01) y que con ibuprofeno (p= 0.002). Este es el único estudio prospectivo realizado al momento para evaluar la seguridad cardiovascular de los AINE. (14)

Figura 2. Desenlace primario del estudio PRECISION. Tiempo de aparición de eventos adversos cardiovasculares: infarto al miocardio, evento cerebrovascular o muerte de origen cardiovascular. (Tomado de Nissen S et al. N Engl J Med 2016).

CONCLUSIONES: IMPACTO CLÍNICO DEL USO DE CELECOXIB

El desarrollo de los inhibidores COX-2 como nuevo grupo de medicamentos antinflamatorios sin duda representa un gran avance en el manejo del dolor y la inflamación. Celecoxib ha demostrado una eficacia analgésica y antiinflamatoria muy similar a la de los AINE tradicionales, esto tanto en modelos de dolor crónico en dosis de 200 mg/día como en modelos de dolor agudo en dosis de 400 mg/día. Parece muy clara su mayor seguridad desde el punto de vista gastrointestinal, lo que por supuesto incide en disminuir una de las principales causas de morbimortalidad de los pacientes tratados con AINE no específicos. Su perfil de seguridad cardiovascular también es muy conveniente, puesto que ha demostrado ser equiparable al del ibuprofeno y naproxeno, que son los AINE tradicionales con mejor riesgo cardiovascular. Corresponde al médico, considerando las características de cada enfermo, así como el perfil de eficacia y seguridad de los fármacos, la elección de la terapéutica más adecuada para cada paciente.

REFERENCIAS

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