Relación entre la microbiota intestinal y el desarrollo de alergias

 

Resumen

La prevalencia de enfermedades alérgicas continúa aumentando en el mundo desarrollado, lo que lleva a más niños diagnosticados con alergias respiratorias como rinitis y asma, alergia alimentaria y/o dermatitis atópica. La hipótesis de la higiene sugiere que los individuos de hogares más numerosos tienen tasas más bajas de rinitis alérgica y asma. Las asociaciones entre la microbiota y las exposiciones (partos por cesárea, alimentación con fórmula, uso de prebióticos o probióticos, dietas ricas en grasas y bajas en fibra y uso de antibióticos durante la infancia) y el eventual desarrollo de enfermedades alérgicas sugieren que la microbiota humana desempeña un papel central en la regulación de este proceso. 

Palabras clave: microbiota, alergias, dermatitis atópica, alergia alimentaria, asma

Abstract

The prevalence of allergic disease continues to increase in the developed world leading to more children diagnosed with respiratory allergies such as rhinitis and asthma, food allergy, and/or atopic dermatitis. The hygiene hypothesis suggests that individuals from larger households have lower rates of allergic rhinitis and asthma. The advent of sophisticated methods to detect bacteria has resulted in numerous studies investigating the association between bacteria and allergic disease. Associations between the microbiota and exposures (cesarean deliveries, formula feeding, prebiotic or probiotic use, high fat and low fiber diets, and antibiotic use during infancy), and the eventual development of allergic disease suggest that the human microbiota plays a central role in the regulation of this process.

Keywords: microbiota, allergies, atopic dermatitis, food allergy, asthma

Introducción 

Las bacterias surgieron hace unos 3,800 millones de años y el linaje eucariota, que incluye a los humanos, surgió después de la oxigenación de la atmósfera terrestre hace 2,200 a 2,400 millones de años. Junto con las arqueas, los protistas y los hongos, las bacterias siguieron siendo células individuales de vida libre, aunque algunas se asociaron con el huésped. Así, un holobionte animal (el huésped animal y sus comunidades microbianas evolucionadas) abarca el árbol filogenético: el huésped animal más su microbiota asociada, como bacterias, arqueas, hongos, protistas, helmintos y virus. El contenido del genoma colectivo de la microbiota o el metagenoma microbiano se denominó microbioma, aunque actualmente microbioma y microbiota se usan indistintamente. 

Junto con sus microbiontes (miembros de la microbiota), los huéspedes desarrollaron un sistema inmunológico que previene la colonización microbiana en el interior topológico del cuerpo. Los sistemas inmunológicos del huésped desarrollaron mecanismos complejos para identificar y destruir microbios invasores, ya sean microbiontes o patógenos primarios que cruzan hacia territorios prohibidos.

El sistema inmunológico humano restringe la microbiota a sus nichos naturales en el “exterior” del cuerpo y a las invaginaciones: epitelios que recubren el cuerpo (como la piel y las mucosas) y el intestino, que, estrictamente hablando, es un tubo hueco que atraviesa el cuerpo con el afluencia de materiales externos (dieta). Así, la microbiota ocupa la interfaz entre nuestros cuerpos y el exterior, y las interacciones con el medio ambiente (incluida la dieta, la luz solar, el baño, los cosméticos) cruzan esta interfaz. La microbiota es al mismo tiempo propia y no propia: es parte de nuestra biología, pero consiste en entidades de rápida evolución que responden rápidamente en escalas de tiempo fisiológicas, ecológicas y evolutivas a perturbaciones externas de maneras que afectan nuestros fenotipos. Se ha demostrado que la microbiota intestinal influye en diversos procesos fisiológicos que van desde la adiposidad/obesidad hasta el metabolismo energético, el control de la presión arterial, la homeostasis de la glucosa, los riesgos de coagulación o incluso el comportamiento. En cada caso, existen vínculos mecánicos entre los microbios intestinales, los metabolitos que generan y los receptores del huésped y las respuestas fenotípicas.1 

Desarrollo y microbiota

En años recientes, con el rápido desarrollo de la biología molecular, la genómica, los análisis bioinformáticos y las técnicas de secuenciación de alto rendimiento, se han logrado grandes avances en la comprensión de la microbiota intestinal en enfermedades; un creciente conjunto de evidencia clínica ha sugerido una relación intrincada entre la microbiota intestinal y el sistema inmunológico. Los efectos sobre la salud del huésped pueden ocurrir de muchas maneras, como la absorción de energía y el eje microbiota-intestino-cerebro. Sin embargo, las funciones de la microbiota intestinal alterada en las enfermedades están relacionadas con los metabolitos de la microbiota intestinal, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), el triptófano (Trp) y los metabolitos de los ácidos biliares (AB) de diferentes microorganismos. 

Los metabolitos derivados de la microbiota intestinal no solo afectan la regulación genética y epigenética, sino que también afectan el metabolismo de las células inmunitarias a través de sus receptores. Estos metabolitos de diferentes microorganismos no solo pueden promover la diferenciación y función de las células inmunosupresoras, sino que también inhiben las células inflamatorias, manteniendo juntas la homeostasis inmune intestinal y sistémica de los individuos.2 

La microbiota intestinal se establece al nacer y evoluciona con la edad, y además mantiene una relación comensal con el huésped, siendo parte integral del cuerpo humano. El desarrollo del microbioma comienza temprano en la vida. Los indicios actuales son que el útero no es estéril y que el feto durante la gestación está expuesto a bacterias que no lo afectan de forma negativa y probablemente forman la base para el desarrollo del microbioma. Durante e inmediatamente después del nacimiento, el recién nacido está expuesto a comunidades microbianas complejas en el entorno externo. Las fuerzas que dan forma al desarrollo de esta microbiota infantil temprana comprenden la microbiota materna, la exposición a antibióticos y el que el bebé sea alimentado con leche materna o con fórmula.2,3 

Los cambios posnatales en la dieta infantil son las principales fuerzas que dan forma al microbioma temprano; por tanto, la mayoría de los estudios se han centrado en cambios en el microbioma intestinal. A medida que se introducen alimentos sólidos, el microbioma comienza a evolucionar a partir de uno que comprende principalmente metabolizadores de oligosacáridos de la leche humana, como Bifidobacterium sp., a uno más diverso que incluye Bacteroides spp. para catabolizar los azúcares a base de almidón que se encuentran en dietas complejas. La composición del microbioma fecal tiende a reflejar la de la dieta en la etapa infantil, ya que la flora intestinal residente aún no se ha establecido por completo.3 

El microbioma y las alergias

La infancia es un periodo crítico para el establecimiento del microbioma intestinal, un proceso complejo que se sabe que tiene un impacto a largo plazo en la salud y el riesgo de enfermedad. La colonización microbiana del tracto gastrointestinal está fundamentalmente ligada a la programación metabólica, la maduración inmunológica y el desarrollo gastrointestinal adecuado. Las perturbaciones en la colonización en la infancia se han asociado con un mayor riesgo de múltiples afecciones, como asma, dermatitis atópica, alergia alimentaria, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal y obesidad, destacando la vida temprana como una ventana crítica para dar forma al microbioma intestinal. Múltiples factores perinatales, como la edad gestacional, el modo de parto y el uso de antibióticos, impactan el ensamblaje microbiano en el tracto gastrointestinal, pero la dieta infantil se reconoce como uno de los factores más importantes asociados con la estructura microbiana temprana.4 

Enfermedades alérgicas más comunes

Dermatitis atópica

La colonización temprana de la piel de los bebés consta de cuatro géneros principales: Staphylococcus, Streptococcus, Lactobacillus y Propionibacterium. Sin embargo, en los bebés con dermatitis atópica (DA) se observa una mayor prevalencia de Staphylococcus aureus con una disminución de los microbios comensales, Propionibacterium, Streptococcus, Acinetobacter, Corynebacterium y Prevotella. Estos cambios en la composición bacteriana pueden afectar la capacidad de la piel para prevenir el crecimiento excesivo de bacterias dañinas. 

Independientemente del momento de presentación, numerosos estudios han demostrado que más del 90% de los pacientes con dermatitis atópica tienen colonización por Staphylococcus aureus. Además, la proporción de S. aureus en relación con otros comensales aumenta durante los brotes, con una mayor densidad asociada con más DA grave. S. aureus afecta la dermatitis atópica de varias maneras, activa los receptores de proteasa para alterar la barrera epidérmica de pacientes con DA o ratones con pérdida de funciones de mutación de filagrina; además, libera endotoxinas y enterotoxinas que estimulan los mastocitos y provocan inflamación y desregulación de los queratinocitos, también regula positivamente la producción de citocinas tipo 2 como TSLP, IL-4 e IL-13. Las concentraciones altas de IL-4 e IL-13 agotan los péptidos antimicrobianos (PAM) producidos por los queratinocitos necesarios para controlar los organismos patógenos, lo que permite mayor destrucción por bacterias patógenas. En última instancia, la detección de S. aureus mediada por TLR2 se ve afectada en las células de Langerhans de la piel con DA, lo que provoca un ciclo de desregulación de los queratinocitos y alteración del microbioma de la piel.

Una diversidad disminuida del microbioma intestinal también comparte una relación con la DA. Se piensa que a las personas con dermatitis atópica les faltan bacterias productoras de mucina que proporcionan alimento a las bacterias comensales del intestino. Si falta esta nutrición, es posible que se produzca un crecimiento excesivo de bacterias patógenas. 

Los tratamientos recientes para la dermatitis atópica abordan la microbiota de la piel, con S. aureus como objetivo principal. Inicialmente se utilizan emolientes y medicamentos antiinflamatorios para mejorar la barrera epidérmica y evitar que predomine S. aureus. Luego se utilizan antimicrobianos para combatir directamente al S. aureus. Las nuevas estrategias de tratamiento tienen como objetivo agregar bacterias útiles a la piel en lugar de eliminar microorganismos no deseados. Mejorar el microbioma intestinal ha sido otro objetivo del tratamiento de la dermatitis atópica. La suplementación con probióticos y prebióticos es una intervención que se está evaluando. Se ha observado cierto éxito con los probióticos. La administración prenatal y posnatal de los probióticos Bifidobacterium breve M-16V y Bifidobacterium longum BB536 redujo el riesgo de desarrollar dermatitis atópica durante los primeros 18 meses de vida. Además, el tratamiento prenatal y posnatal con Lactobacillus combinado con Bifidobacterium redujo el riesgo de desarrollar dermatitis atópica.5

Alergia a los alimentos

Los bebés amamantados tienen menos diversidad intestinal general durante las primeras semanas de vida y en su mayoría están colonizados por Bifidobacterium. Una mayor prevalencia de especies de Clostridium en comparación con especies de Bifidobacterium a las 3 semanas de edad se asocia con el desarrollo de una alergia alimentaria en el primer año de vida. Además, la disminución de las especies de Bifidobacterium y Lactobacillus entre 1 y 2 meses de edad aumenta el riesgo de desarrollar alergias a los 5 años de edad.

Una posible explicación para este vínculo entre las bacterias y la disminución de la alergia alimentaria es que Bifidobacterium libera AGCC (butirato y propionato) y reduce el pH de las heces, creando así un ambiente desfavorable para las bacterias patógenas. Se han observado diferencias en la microbiota en pacientes con alergia alimentaria establecida y difieren según el alérgeno alimentario estudiado. Los estudios que investigan los mecanismos entre la alergia alimentaria y la microbiota han descubierto que se ha demostrado que las bacterias simbióticas ayudan en la integridad intestinal y en el desarrollo/regulación del sistema inmunológico. Por ejemplo, las bacterias comensales inducen a las células T intestinales a diferenciarse en células T reguladoras y los AGCC, butirato y propionato, impulsan la diferenciación T-reguladora y disminuyen la producción de mediadores proinflamatorios a partir de células dendríticas. 

 

A pesar de nuestra falta de comprensión de estos mecanismos subyacentes, se han realizado estudios que investigan diversas modalidades de tratamiento. Los tratamientos que intervienen con el microbioma incluyen prebióticos, probióticos, simbióticos y trasplante de microbiota fecal. Con respecto a los probióticos, se ha demostrado que la suplementación con Lactobacillus rhamnosus en niños con alergia a la leche reduce el desarrollo de otras enfermedades alérgicas y acelera la resolución de la alergia a la leche.5 

Asma

Aún se desconoce si existe una relación causal entre la microbiota de las vías respiratorias y el asma; sin embargo, estudios de cohortes prospectivos han encontrado que seis géneros dominantes componen la microbiota de las vías respiratorias superiores, desde la primera infancia hasta la adolescencia tardía. Es importante comprender la evolución de la microbiota de las vías respiratorias en las primeras etapas de la vida e identificar una "ventana crítica" en la que la intervención podría alterar la trayectoria de la salud respiratoria. La desregulación de la microbiota en la ventana de tiempo condujo a una susceptibilidad sostenida a la inflamación alérgica de las vías respiratorias hasta la edad adulta.

La administración de Lactobacillus reuteri a ratones atenuó el reclutamiento de eosinófilos en las vías respiratorias y previno la hiperreactividad de las vías respiratorias inducida por alérgenos.5

Conclusión

Cada vez hay más pruebas que vinculan la microbiota cutánea, intestinal y respiratoria con las enfermedades alérgicas. Las bacterias comensales se asocian con un desarrollo inmunológico "saludable", mientras que una mayor abundancia de bacterias patógenas se asocia con una protección mucosa debilitada y la regulación positiva de las citocinas inflamatorias. Sin embargo, faltan estudios que describan el momento detrás de estos cambios microbianos y el desarrollo inmunológico y se necesita el momento ideal para intervenir antes de que ocurran cambios inmunológicos perjudiciales. Una vez que se determine esta “ventana de oportunidad”, se podrán lograr mejores métodos para prevenir las enfermedades alérgicas.

Referencias 

1. Domiguez M, Godoy F, Knight R et al. Role of the microbiome in human development. Gut 2019;68(6):1108-1114.

2. Wang J, Zhu N, Su X et al. Gut-Microbiota-Derived Metabolites Maintain Gut and Systemic Immune Homeostasis. Cells 2023;12(5):793.

3. Manos J. The human microbiome in disease and pathology. APMIS 2022;130(12):690-705.

4. Davis E, Castgna V, Sela D et al. Gut microbiome and breast-feeding: Implications for early immune development. J Allergy Clin Immunol 2022;150(3):523-534.

5. Aguilera A, Dagher I, Kloepfer K. Role of the Microbiome in Allergic Disease Development. Curr Allergy Asthma Rep 2020;20(9):44.