Urticaria crónica el papel de los mastocitos

Dr. Ullianov Armando Peralta Armendáriz

Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional

Resumen 

La urticaria crónica espontánea (UCE) es una afección definida por la presencia de urticaria recurrente, angioedema o ambos, que persisten durante más de 6 semanas y se producen en ausencia de un desencadenante identificable. Tanto niños como adultos pueden desarrollar UCE, aunque es más común en adultos y mujeres que en hombres, con un pico de aparición entre la tercera y quinta décadas de vida. Impone una carga significativa a los pacientes, las familias y los sistemas sanitarios. El objetivo del tratamiento en pacientes con UCE es lograr un nivel de control de los síntomas y una mejora en la calidad de vida que sea aceptable para el paciente, minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios relacionados con el tratamiento.

Palabras clave: urticaria crónica, angioedema, antihistamínicos

Abstract

Chronic spontaneous urticaria (CSU) is a condition defined by the presence of recurrent urticaria, angioedema, or both, which persist for more than 6 weeks and occurs in the absence of an identifiable trigger. Both children and adults can develop CSU, although it is more common in adults and in women than in men, with a peak occurrence in the third to fifth decades of life. It imposes a significant burden on patients, families and healthcare systems. The goal of therapy in patients with CSU is to achieve a level of symptom control and improvement in quality of life that is acceptable to the patient, while minimizing therapy-related side effects.

Keywords: chronic urticaria, angioedema, antihistamines

Introducción

La urticaria, más comúnmente conocida como “ronchas”, es un trastorno prevalente que afecta a entre el 15 y el 25% de la población en algún momento de su vida. La afección tiende a ser más común en adultos que en niños y en mujeres que en hombres, con un pico de aparición entre la tercera y quinta décadas de la vida. Esta afección se caracteriza por la aparición de “ronchas” pruriginosas que representan áreas bien circunscritas de edema sin fóvea con centros blanqueados y bordes elevados que afectan solo las porciones superficiales de la dermis y se observan junto con el eritema de la piel circundante. Las lesiones pueden ser tan pequeñas como unos pocos milímetros de diámetro, pero pueden fusionarse para formar ronchas de hasta varios centímetros de ancho. A menudo remiten dentro de las 24 horas desde el momento de su aparición. 

La urticaria se clasifica en aguda o crónica dependiendo de si el inicio de los episodios dura menos o más de 6 semanas, respectivamente. La urticaria crónica espontánea (UCE), anteriormente conocida como urticaria idiopática crónica, se refiere a la urticaria recurrente que dura más de 6 semanas y que ocurre en ausencia de un desencadenante identificable. La urticaria que es provocada por un factor desencadenante bien definido (p. ej., presión, temperatura, vibración) se denomina urticaria inducible. Se estima que la prevalencia de la urticaria crónica oscila entre el 0.5 y el 5% en la población general. 

Múltiples estudios han sugerido que la UCE puede ser una afección autoinmune en una proporción sustancial de casos, pero es importante identificar los posibles desencadenantes de la enfermedad y excluir otras afecciones diferenciales antes de realizar el diagnóstico.1

El papel patogénico de los mastocitos

La UCE es la forma más común de urticaria crónica. Se considera que la desgranulación de los mastocitos de la piel es el evento inicial en el desarrollo de cambios cutáneos, como la estimulación de los nervios sensoriales, la vasodilatación y la extravasación, así como el reclutamiento de basófilos, eosinófilos y linfocitos T, que en conjunto provocan ronchas, picazón y angioedema.2

Recientemente, nuevos hallazgos han llevado a una mejor comprensión de cómo los mastocitos cutáneos contribuyen a los trastornos inflamatorios crónicos, incluida la urticaria crónica. Estos se relacionan con defectos intrínsecos que impulsan la función aberrante de los mastocitos, como las mutaciones de ganancia de función de KIT, en la patogénesis de la mastocitosis. Se han identificado y/o caracterizado varios mecanismos importantes de desgranulación de mastocitos, por ejemplo, la implicación de la interleucina (IL)-33/supresión de la tumorigenicidad 2 (ST2), la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP) y su receptor, así como el complemento C5a/C5aR. 

La activación y desgranulación de los mastocitos de la piel en la urticaria crónica da como resultado la liberación de muchos mediadores. La histamina derivada de mastocitos y las citocinas como IL-4, IL-13 e IL-31 estimulan las neuronas sensoriales periféricas, lo que provoca prurito. En conjunto, los mediadores de mastocitos liberados por desgranulación promueven principalmente la vasodilatación y la permeabilidad vascular, mientras que las citocinas y quimiocinas producidas y liberadas de novo reclutan leucocitos (eosinófilos, basófilos, linfocitos T y neutrófilos) del torrente sanguíneo hasta las ronchas y el angioedema. Los mastocitos de la piel en pacientes con UCE liberan una gran variedad y cantidad de mediadores proinflamatorios que provocan enfermedades, por ejemplo, IL-17. 

La interacción de los mastocitos con otras células residentes de la piel, así como con las células infiltrantes, es importante para la patogénesis de la UCE. Hallazgos recientes apuntan a una posible interferencia entre mastocitos y basófilos en la que la histamina puede activar las células endoteliales vasculares e inducir la liberación de factor tisular (TF). Esto, a su vez, aumenta, por la vía de la coagulación extrínseca, la producción de C5a, un potente activador de los mastocitos y basófilos de la piel humana. Además, los mastocitos activados son una fuente de C3 y C5, y la triptasa puede mediar la conversión de C3 y C5 a sus formas activas C3a y C5a, respectivamente. Se han documentado concentraciones elevadas de C5a en la sangre periférica de pacientes con UCE. 

Los mastocitos en pacientes con UCE difieren de los de individuos sanos en número y función. Los números de mastocitos aumentan en la piel de algunos pacientes con UCE. Esto se ha demostrado directamente mediante su cuantificación utilizando histoquímica de rutina, inmunohistoquímica (IHC) y técnicas basadas en inmunofluorescencia, e indirectamente midiendo las concentraciones cutáneas de mediadores de mastocitos.3 

Autoinmunidad tipo I y IIb

Se identificaron y caracterizaron dos grupos de señales desgranuladoras de mastocitos: autoanticuerpos IgE contra autoalérgenos y autoanticuerpos que se dirigen a la activación de los receptores de mastocitos. Se ha postulado que estos dos tipos de hipersensibilidad autoinmune, es decir, la autoinmunidad tipo I (también llamada autoalergia) y la autoinmunidad tipo IIb, son la causa relevante en la mayoría de los pacientes con UCE (fig. 1).

Figura 1. Endotipos de urticaria crónica espontánea. Adaptada de: Maurer M et al. Int Arch Allergy Immunol 2020;181(5):321-333.

Textos de la figura

Alérgeno, IgE, FcεRI, Autoinmunidad tipo I, Autoalérgeno, IgG anti-igE, IgG anti- FcεRI, Autoinmunidad tipo IIb

En la UCE autoinmune tipo I, los autoantígenos entrecruzan los autoanticuerpos IgE en masocitos y basófilos para provocar la liberación de mediadores vasoactivos. Hace 20 años se postuló un papel de la autoinmunidad tipo I en la urticaria, tras la demostración de autoanticuerpos IgE contra el antígeno microsomal tiroideo en el suero de un paciente con UCE. Desde entonces, muchos estudios han caracterizado aún más la prevalencia y la relevancia patogénica de la autoinmunidad tipo I en la UCE. 

Un mecanismo de hipersensibilidad de tipo IIb en el que los autoanticuerpos, generalmente IgG o IgM, se unen al antígeno de una célula diana se describió por primera vez en UCE en 1988, demostrando autoanticuerpos IgG contra IgE. Recientemente, se descubrió que los pacientes con UCE también tienen autoanticuerpos IgM e IgA contra FcεRI. Un mayor porcentaje de pacientes con UCE (60%) tiene más autoanticuerpos IgM contra FcεRI que IgG contra FcεRI (24%) y las concentraciones elevadas de IgM contra FcεRI, pero no de IgG contra FcεRI, se relacionaron con recuentos bajos de basófilos y eosinófilos en sangre, marcadores de clara actividad de la enfermedad en UCE.2 

El entorno de la piel difiere entre los pacientes con urticaria crónica y los controles sanos en cuanto a perfiles de citoquinas, marcadores de células endoteliales, microvasculatura de la piel y neuropéptidos. Se ha demostrado que varias citocinas inflamatorias y moléculas de adhesión estaban reguladas positivamente en la piel lesionada y no lesionada de pacientes con UCE. También se ha informado que los marcadores de células endoteliales, activación de la coagulación, permeabilidad vascular y angiogénesis son regulados positivamente en la piel con UCE, incluida la piel no lesionada. Esto resalta la contribución de diferentes factores microambientales a la patogénesis de la urticaria crónica, incluida la disfunción endotelial, la inflamación crónica y la afectación de la coagulación/fibrinólisis. Los mastocitos y otras células inmunitarias pueden prepararse y activarse continuamente incluso en piel no lesionada, favoreciendo una mayor susceptibilidad a la desgranulación y la aparición repetida de ronchas.3 

Manifestaciones clínicas

La urticaria crónica regularmente se presenta con ronchas edematosas que están elevadas y circunscritas. Las lesiones varían desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros de diámetro. Suelen ser redondas o anulares, pero también pueden ser serpiginosas. Pueden aparecer placas más grandes si las lesiones se fusionan. Las ronchas suelen durar de 30 minutos a 24 horas y se resuelven sin marcas residuales. El prurito es el síntoma más predominante y las lesiones pueden ser intensamente pruriginosas. Muchos pacientes informan que la picazón empeora durante la noche. Las lesiones de urticaria también pueden ser de naturaleza punzante o ardiente. 

Aproximadamente del 40 al 50% de los pacientes presentan angioedema. Las ronchas y el angioedema suelen aparecer juntos, pero también pueden ocurrir en diferentes momentos. El angioedema se refiere a un edema submucoso o subcutáneo episódico, transitorio, sin fóvea, que normalmente dura menos de 24 horas. En lugar de ser pruriginosos, es más probable que los sitios afectados tengan una sensación de entumecimiento u hormigueo y, a veces, dolor. 

La mayoría de los casos de urticaria crónica se pueden diagnosticar clínicamente después de una historia clínica detallada (duración de las ronchas episódicas y transitorias durante un período de 6 semanas o más, uso de medicamentos, estímulos físicos) y un examen físico cuidadoso (ronchas eritematosas y edematosas características que aumentan y disminuyen rápidamente), con o sin angioedema acompañante. Por lo general, no se puede identificar ninguna causa en el 80 al 90% de los pacientes con urticaria crónica.4 

Tratamiento

La urticaria es alarmante para los pacientes, ya que suele ser aguda en el momento de su aparición y puede afectar grandes áreas de la piel. Los pacientes necesitan tranquilidad y educación. La base de la terapia es evitar los desencadenantes conocidos y la farmacoterapia.4 

El objetivo del tratamiento en pacientes con UCE es lograr un nivel de control de los síntomas y una mejora en la calidad de vida que sea aceptable para el paciente, minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios relacionados con el tratamiento. El algoritmo terapéutico actual para la UCE, avalado por guías internacionales, implica intensificar el tratamiento con antihistamínicos H1 de primera y segunda generación hasta cuatro veces si el control de los síntomas no es adecuado. Si no se logra una respuesta completa, se administra adicionalmente omalizumab. Si no hay éxito terapéutico después de 6 meses de tratamiento con omalizumab, las directrices recomiendan el uso no autorizado con ciclosporina A además del tratamiento existente con antihistamínicos H1. En caso de exacerbaciones agudas, se pueden administrar corticosteroides orales durante un período corto (hasta un máximo de 10 días) para reducir la duración y la actividad de la enfermedad. La reciente introducción de omalizumab, el único biológico autorizado para la UCE refractaria, ha cambiado el tratamiento de la enfermedad.5 

• Paso 1: consiste en monoterapia con un antihistamínico bloqueador del receptor H1 de segunda generación. Estos antihistamínicos antagonizan selectivamente los receptores H1 periféricos y son menos sedantes y menos anticolinérgicos; son los fármacos de elección para el tratamiento inicial debido a su perfil de seguridad y eficacia. La dosis habitual de antihistamínicos H1 de segunda generación podría aumentarse hasta dos a cuatro veces si los síntomas no se resuelven o mejoran dentro de las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento; Si aún no hay mejoría, se podría probar con otro antihistamínico H1. 

• Paso 2: para aquellos pacientes cuyos síntomas no se controlan adecuadamente en 1 o 2 semanas, es posible que sea necesario iniciar el paso 2, que consta de una o más de las siguientes opciones de tratamiento:

1.  Aumentar la dosis del antihistamínico H1 de segunda generación actual (hasta cuatro veces la dosis recomendada por el fabricante).

2. Agregar otro antihistamínico H1 de segunda generación.

3. Agregar un antihistamínico bloqueador del receptor H2 como ranitidina o famotidina.

4. Agregar un antagonista del receptor de leucotrienos y/o

5. Agregar antihistamínicos H1 de primera generación.

• Paso 3: para los pacientes cuyos síntomas no se controlan adecuadamente a pesar de las medidas tomadas en el paso 2, es posible que sea necesario seguir el paso 3, que consiste en aumentar la dosis de antihistamínicos H1 potentes de primera generación, como doxepina e hidroxizina, y titular la dosis según la tolerancia. Cualquier medicamento utilizado en el paso 2 que no parezca funcionar debe suspenderse.

• Paso 4: para los pacientes cuyos síntomas no se controlan adecuadamente a pesar de las medidas tomadas en el paso 3 (urticaria crónica refractaria), es posible que sea necesario seguir el paso 4. Los medicamentos utilizados en el paso 4 incluyen medicamentos antiinflamatorios como dapsona, hidroxicloroquina o sulfasalazina; antagonistas de los receptores de leucotrieno como montelukast o zafirlukast; glucocorticoides sistémicos; inmunosupresores como ciclosporina, tacrolimus, micofenolato o sirolimus; y agentes biológicos como omalizumab.4 

Conclusión

La UCE es un diagnóstico clínico, basado en la aparición episódica de lesiones urticarianas características, con o sin angioedema; impone una carga significativa a los pacientes, las familias y los sistemas de salud. Su tratamiento es principalmente sintomático e implica sobre todo el uso de antihistamínicos H1 de segunda generación en el momento del diagnóstico. Si no se produce una mejoría satisfactoria, se deben considerar otras opciones de tratamiento, con el fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Referencias 

1. Bracken S, Abrham S, MacLeod A. Autoimmune Theories of Chronic Spontaneous Urticaria. Front Immunol 2019;10:627.

2. Maurer M, Eyerich K, Eyerich S et al. Urticaria: Actualización 2020 del Collegium Internationale Allergologicum (CIA). Int Arch Alergia Inmunol 2020;181(5):321-333.

3. Elieh-Ali-Komi D, Metz M, Kolkhir P et al. Chronic urticaria and the pathogenic role of mast cells. Allergol Int 2023;72(3):359-368.

4. Hon K, Leung A, Ng W et al. Chronic Urticaria: An Overview of Treatment and Recent Patents. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 2019;13(1):27-37.

5. Licari A, Manti S, Leonardi S et al. Biologic drugs in chronic spontaneous urticaria. Acta Biomed 2021;92(S7):e2021527.