NEUROPATÍA DIABÉTICA Epidemiología, clasificación fisiopatología y tratamiento

Dr. J. Héctor Sánchez Mijangos

Especialista en medicina interna

Presidente médico. Federación Mexicana de Diabetes

RESUMEN

La diabetes mellitus es una enfermedad de muy alta prevalencia en México y la complicación más frecuente y de aparición más temprana en la historia natural de la enfermedad es la neuropatía diabética (ND). Esta se puede presentar de múltiples formas, incluso cerca del 50% de los pacientes son asintomáticos. La ND contribuye de manera importante a un mayor riesgo de amputaciones, caídas y deterioro de la calidad de vida. Se han identificado múltiples mecanismos fisiopatológicos, entre los que destacan el incremento del estrés oxidativo; por ello, el uso clínico del ácido α-lipoico ha demostrado su utilidad clínica en la disminución de la sintomatología de la neuropatía diabética.

ABSTRACT

Diabetes mellitus is a disease with a very high prevalence in Mexico and the most frequent complication, and the earliest to appear in the natural history of the disease, is diabetic neuropathy (DN). It can present itself in a variety of ways, and nearly 50% of patients are asymptomatic. DN contributes significantly to an increased risk of amputations, falls and a negative effect on quality of life. Multiple pathophysiological mechanisms involved have been identified, including an increase in oxidative stress. Therefore, the clinical use of α-lipoic acid has demonstrated its clinical effectiveness in reducing the symptoms of diabetic neuropathy.

INTRODUCCIÓN

México es uno de los países con mayor pre-valencia de diabetes mellitus (DM) en el mundo y, por desgracia, la tendencia conti-nua en aumento; basta comparar los datos epidemiológicos oficiales que se informan en mayores de 20 años, ya con diagnóstico de la enfermedad, en las dos últimas en-cuestas (ENSANUT 2012 y 2018) que reve-lan 9.2% (6.4 millones de personas) y 10.3% (8.6 millones de personas) respectivamente. Además, en ambas encuestas se identifica a la “visión disminuida” como la complica-ción que más se informa, lo que de manera inequívoca nos indica que los pacientes ya tienen complicaciones.

CLASIFICACIÓN

Debido a diversos mecanismos fisiopatológicos, la DM produce complicaciones en prácticamente todo el organismo; sin embargo, una de las más comunes e incluso de manifestación temprana en la historia natural de la enfermedad es la neuropatía diabética (ND), la cual se define como: “la presencia de signos y síntomas de disfunción de nervios periféricos en personas con diabetes después de la exclusión de otras causas”. ¹

En la mayoría de los casos, el diagnóstico es relativamente sencillo y se basa en la identificación clínica (signos y sínto-mas); sin embargo, se estima que cerca del 50% de los casos son asintomáticos y para su diagnóstico requieren estudios de gabinete; como por ejemplo, pruebas de neuroconducción. La neuropatía diabética juega un papel muy importante en el desarrollo de úlceras y amputaciones de miembros inferiores. Se estima que cerca del 50% de las personas que viven con DM desarrollará una úlcera en miembros inferiores durante su vida. ² Además, el dolor neuropático y la disminución de la sensibilidad contribuyen a un mayor riesgo de caídas, reducción importante de la calidad de vida, limitaciones para desarrollar actividades cotidianas e incluso el desarrollo de depresión. ³

La prevalencia de esta complicación en pacientes mexicanos se desconoce; sin embargo, algunas publicaciones apuntan a que nuestra prevalencia es más elevada que en otros países; por ejemplo, en Estados Unidos se informa una prevalencia de neuropatía periférica entre adultos de 28% ⁴ y en el estudio SEARCH for Diabetes in Youth se informa ND en 26% de los jóvenes con diabetes tipo 2. ⁵ En el estudio ACCORD, 42% de los adultos con diabetes tipo 2 al inicio del estudio tenían ND. ⁶ En otro gran estudio, Veteran Affairs Diabetes Trial, se identificó en 39%; ⁷ en el BARI 2D, 51% de los adultos con diabetes tipo 2 ya tenían antecedentes de neuropatía periférica al inicio del estudio. ⁸ En nuestro país, Ibarra y cols., ⁹ en una muestra de 240 pacientes con diagnóstico de diabetes de 5 a 15 años de diagnóstico, aplicaron un instrumento validado: The Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI), e identificaron ND en 69%. Además, con una relación directa con el tiempo de diagnóstico de DM, a los 5, 10 y 15 años de evolución, las prevalencias fueron 59, 69 y 77%, respectivamente.

En esta cohorte, 50% de los pacientes con ND manifestó piel seca, 2% tenía úlceras, 43% percepción anormal de vibración y el 29% tenía prueba de monofilamento anormal.

Desde el punto de vista genético, se han identificados múltiples polimorfismos relacionados al desarrollo de ND ¹⁰ y es posible que algunos de estos expliquen la alta prevalencia que se observa en nuestra población.

La ND puede afectar prácticamente todas las fibras nerviosas del organismo y por lo tanto, existen múltiples formas de presentación. Así, se han propuesto diversas clasificaciones; sin embargo, una de las más utilizadas se basa en la forma de presentación. ¹

La forma más común es la denominada polineuropatía simétrica distal, que representa cerca del 75% de casos. ^{11, 12} De manera característica, los síntomas predominan en pies y manos, por ello también se le conoce como neuropatía en calcetín y/o en guante y entre 10 y 30% de estos pacientes manifiestan dolor neuropático (dolor punzante, profundo, ardoroso, hiperestesia o hiperalgesia) o dolor profundo, que a menudo es peor durante la noche y generalmente afecta la parte inferior de las piernas y los pies, aunque en algunos pacientes las manos también pueden verse afectadas. ¹³ Otras formas de presentación de ND menos comunes incluyen afecciones a solo una raíz nerviosa (mononeuropatías), afección a varias fibras en distintas zonas (mononeuritis múltiple), (poli) radiculopatías y neuropatías inducidas por el tratamiento. ¹

Algunos ejemplos de mononeuropatías incluyen:

• Neuropatía del nervio peroneo: paesia, parestesias y/o dolor en la parte inferior de la pierna, el pie y los dedos de los pies.
• Neuropatía cubital: disminución de la movilidad y parestesias o dolor en la muñeca y mano y puede afectar a los dedos anular y meñique. ¹⁴
• Pares craneales: aunque es una forma de presentación rara, puede afectar de manera aguda a alguna raíz (mononeuropa-tía aguda), como por ejemplo del III par (desviación del ojo afectado hacia fuera, ptosis palpebral, midriasis), IV par (diplopía, ya que el ojo afectado no puede girar hacia adentro y hacia abajo), VI par (diplopía, ya que el ojo afectado no pue-de moverse hacia afuera), VII par (hemi-paresia facial con fenómeno de Bell).
• Las radiculopatías por diabetes suelen manifestarse en el plexo lumbosacro y se presentan principalmente como dolor unilateral en el muslo y pérdida de peso con debilidad motora posterior. ^{1, 15, 16} La neuropatía inducida por el tratamiento es un evento yatrógeno raro que ocurre en pacientes después de períodos de desregulación metabólica extrema (es decir, cetoacidosis) o después de un cambio repentino y de control glucémico (es decir, neuritis por insulina). ¹⁷

Las neuropatías periféricas por diabetes atípicas suelen autolimitarse y se resuelven durante varios meses con tratamiento médico y fisioterapia.

Otras formas de neuropatía diabética son las denominadas neuropatías autónomas, que afectan los sistemas cardiovascular, gastrointestinal y urogenital, además que también puede aparecer disfunción sudomotora, hipoglucemia, incontinencia y función pupilar anormal. ¹ Los mecanismos fisiopatológicos son los mismos que en la polineuropatía simétrica distal; sin embargo, la afección principal es en el sistema nervioso autónomo.

FISIOPATOLOGÍA

Se han identificado múltiples mecanismos involucrados en la fisiopatología de la ND; sin embargo, es posible que aún no se hayan identificado la totalidad de ellos. Además, las interacciones entre estos mecanismos son complejas, como por ejemplo, el grado de control glucémico, duración de la diabetes, magnitud del daño o desgaste neuronal relacionado con la edad, niveles de presión arterial, concentración de lípidos y peso corporal, entre otros. ^{18 – 22}

La patogenia de la polineuropatía simétrica distal (DSP) diabética es multifactorial e implica muchos mecanismos interrelacionados. Desde el punto de vista experimental, se ha demostrado que la hiperglucemia genera glucotoxicidad y, por otro lado, las alteraciones en la señalización de insulina activan varias vías bioquímicas que afectan el metabolismo celular (fig. 1), lo cual genera cambios estructurales de gran trascendencia (desmielinización segmentaria, degeneración walleriana, microangiopatía, apoptosis neuronal de ganglios de la raíz dorsal y pérdida de fibras mielinizadas y no mielinizadas). ^{22 – 24}

La hiperglucemia aumenta la producción mitocondrial de radicales libres, ²⁵ lo que disminuye la capacidad de las defensas antioxidantes y activa vías metabólicas, como por ejemplo el incremento de productos finales de glicación avanzada, activación de la vías de los polioles (aldosa reductasa) con acumulación de proteína cinasa C, activación de poli (ADP ribosa) polimerasa, activación de la ciclooxigenasa ² , disfunción endotelial, peroxinitrito y nitración de proteínas y función alterada de la bomba de Na+/K+-ATPasa. ^{22 – 25}

Todo ello tiene un impacto directo en la actividad neuronal, la función mitocondrial, la permeabilidad de la membrana y la función endotelial. Por otro lado, la hiperglucemia genera estrés en el retículo endoplásmico (RE), lo que acumula proteínas anormales y apoptosis. ²²

TRATAMIENTO

La piedra angular del tratamiento de la neuropatía diabética es el control glucémico, ya que reducirá de manera importante los mecanismos de daño neural.

Se han llevado a cabo muchos ensayos en animales de experimentación y clínicos con compuestos que actúan sobre algunos de los mecanismos fisiopatógenos reconocidos, como por ejemplo inhibidores de la aldosa reductasa, otros antioxidantes, factores de crecimiento nervioso recombinante y acetilcarnitina. No han logrado demostrar eficacia clínica en seres humanos. ^{22 – 28}

Se ha propuesto un potente antioxidante llamado ácido αlipoico (ALA), también conocido como ácido tióctico, para retrasar el desarrollo y reducir los síntomas dolorosos de ND a través de la reducción del estrés oxidativo secundario a la hiperglucemia. En varios ensayos han asociado ALA con una mejoría sintomática clínicamente significativa comparado contra placebo y en múltiples estudios se identificaron diferencias significativas para los compuestos primarios de la ND, incluso con pruebas sensoriales cuantitativas. ^{29 – 34} Hasta el momento es el único tratamiento fisiopatológico de la neuropatía diabética.

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