Farmacoterapia para diabetes tipo 2

Resumen

El manejo actual de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) incluye medidas generales, herramientas diagnósticas y fármacos de los que hasta hace algunos años no se disponía. Sin embargo, la frecuencia de la enfermedad sigue en aumento a pesar de las campañas preventivas al respecto. México tiene una población particularmente propensa al desarrollo de esta enfermedad, por lo cual resulta indispensable que todo el sector salud esté atento y capacitado para la prevención, tratamiento y seguimiento de la enfermedad y sus nefastas complicaciones. Hoy se dispone de nuevos medicamentos que, actuando en distintas formas y vías, pueden auxiliar en el control del paciente con DM2. Sin embargo, cada caso debe ser tratado en forma individual, dadas las diferentes circunstancias que rodean a cada persona y las distintas opciones terapéuticas que existen para su manejo. Se presenta en esta revisión un bosquejo de los medicamentos disponibles para la DM2. 

Palabras clave: diabetes mellitus, complicaciones, sobrepeso, obesidad, fármacos 

Abstract

Current management of type 2 diabetes mellitus (DM2) includes general measures, diagnostic tools and drugs that were not available until a few years ago. However, the frequency of the disease continues to increase despite preventive campaigns on the subject. Mexico has a population particularly prone to developing this disease, which is why it is essential that the entire health sector be attentive and trained in the prevention, treatment and monitoring of the disease and its harmful complications. Today, new medications are available that, acting in different ways and pathways, can help in the control of the patient with DM2. However, each case must be treated individually, given the different circumstances surrounding each person and the different therapeutic options that exist for its management. This review presents an outline of the medications available for DM2.

Keywords: diabetes mellitus, complications, overweight, obesity, drugs

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2), una de las enfermedades crónicas más prevalentes a nivel mundial, afecta a millones de personas y representa un desafío significativo tanto para los pacientes como para los sistemas de salud. A lo largo de los años, el manejo de esta patología ha evolucionado notablemente, con la introducción de nuevos fármacos que buscan mejorar el control glucémico, reducir complicaciones a largo plazo y optimizar la calidad de vida de quienes la padecen. 

Los avances en biotecnología y farmacología han permitido el desarrollo de terapias más específicas y personalizadas, que abordan las necesidades no cubiertas por los tratamientos tradicionales. En este artículo, analizamos someramente los medicamentos más importantes aprobados para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Algunas de estas opciones terapéuticas prometen revolucionar la forma en que abordamos la enfermedad, ofreciendo mayores esperanzas para los pacientes y nuevas herramientas para los profesionales de la salud.

El tratamiento de la diabetes mellitus tiene como objetivo mejorar la calidad de vida del paciente, reducir el riesgo de complicaciones específicas (como retinopatía, nefropatía y neuropatía), así como disminuir la incidencia de eventos cardiovasculares (CV), que son la principal causa de mortalidad en estos pacientes.1

Existe consenso en que para alcanzar estos objetivos es necesario un enfoque terapéutico multifactorial que controle tanto la hiperglucemia como otros factores de riesgo cardiovascular comunes en personas con DM. No obstante, el control glucémico sigue siendo el pilar fundamental en el manejo de la DM, ya que es la herramienta más eficaz para prevenir o ralentizar el desarrollo de complicaciones microvasculares. Aunque el impacto en las complicaciones macrovasculares sigue siendo objeto de discusión, un metaanálisis de ensayos clínicos controlados y prospectivos sugiere que un mejor control metabólico se asocia con una menor incidencia de eventos cardiovasculares.1

En términos generales, el objetivo de control en pacientes con diabetes tipo 2 debe ser alcanzar concentraciones de HbA1c por debajo del 7%, aunque se pueden establecer metas más estrictas (HbA1c <6.5%) en personas jóvenes, con DM2 de corta duración, sin complicaciones asociadas, con buena capacidad de autocuidado y apoyo familiar, siempre que no se produzcan hipoglucemias o aumento de peso al intentar lograr dichas concentraciones.2

Por otro lado, para personas mayores, con una esperanza de vida limitada, diabetes avanzada, múltiples complicaciones, poca capacidad de autocuidado o poco apoyo familiar, se recomiendan concentraciones de HbA1c menos estrictos (entre 8 y 8.5%). En cuanto a la glucemia capilar, sería aconsejable mantener valores en ayunas entre 80 y 130 mg/dL y mantener la glucemia posprandial (2 horas después de comer) por debajo de 180 mg/dL.2

No obstante, la elección de un fármaco hipoglucemiante con el enfoque centrado en el paciente exige que se deban considerar la eficacia, costo, posibles efectos adversos, la potencial ganancia de peso, las comorbilidades asociadas, el riesgo de hipoglucemia y las propias preferencias del paciente.3

Consideraciones generales

En el año 2022, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido publicó una actualización de su guía de tratamiento para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), dirigida a la atención de personas adultas mayores de 18 años con esta condición. Entre sus recomendaciones, estableció una atención individualizada del paciente, educación, asesoramiento dietético y cirugía bariátrica, diagnóstico y manejo de comorbilidades y metas de la HbA1c. Además, las consideraciones en el manejo de esta patología que se detallan más adelante.4

Automonitoreo de la glucemia capilar

No se recomienda ofrecer de forma sistemática el automonitoreo capilar de la glucemia a personas adultas con diabetes tipo 2, salvo en los siguientes casos: si utilizan insulina, experimentan episodios de hipoglucemia, toman medicamentos orales que aumenten el riesgo de hipoglucemia mientras conducen o manejan maquinaria, o si están embarazadas o planificando un embarazo. El automonitoreo a corto plazo puede considerarse en adultos con DM2 que inician tratamiento con corticosteroides orales o intravenosos, o para confirmar sospechas de hipoglucemia. También debe tenerse en cuenta que los adultos con DM2 que cursan una enfermedad aguda intercurrente tienen un mayor riesgo de empeorar la hiperglucemia.4

Monitoreo continuo de glucosa

La guía NICE 2022 sugiere además ofrecer monitoreo continuo de glucosa con escaneo intermitente (MCG, conocido como flash) a adultos con diabetes tipo 2 que usan múltiples inyecciones diarias de insulina, siempre que presenten alguna de las siguientes situaciones: hipoglucemia recurrente o severa, disminución en el cuidado de la hipoglucemia o una condición o discapacidad (incluyendo dificultades de aprendizaje o deterioro cognitivo) que impida el control de la glucosa mediante monitoreo capilar, pero que puedan utilizar un dispositivo MCG. Se recomienda medir al menos ocho veces al día. El monitoreo continuo de glucosa en tiempo real (MCGtr) podría considerarse como alternativa al flash en adultos con diabetes tipo 2 que reciben insulina, si el dispositivo está disponible y a un costo accesible.4

Inicio del tratamiento

El tratamiento farmacológico debe iniciarse al momento del diagnóstico de diabetes tipo 2, de manera simultánea con la implementación de cambios en el estilo de vida. En los lugares donde se disponga de un programa estructurado, intensivo y validado para promover cambios eficaces en el estilo de vida a corto plazo, se puede considerar posponer la monoterapia hasta la siguiente medición de la A1c (con un máximo de 3 meses). Este tratamiento se iniciaría solo en los pacientes que no logren alcanzar la meta en ese momento o que la pierdan posteriormente.5

Hasta hoy se dispone de ocho familias diferentes de fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2: metformina, sulfonilureas (SU) y glinidas, pioglitazona, gliptinas o inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (IDPP4), insulinas y, más recientemente, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP1). Con la introducción de estas dos últimas familias terapéuticas, los paradigmas tradicionales del tratamiento de la diabetes han cambiado, abriendo nuevos desafíos que antes eran impensables, entre los que destacan los siguientes:6

• Ausencia de hipoglucemias

• Prevención cardiovascular 

• Resultados percibidos por el paciente. 

Metformina 

Metformina es el fármaco de primera elección para pacientes con DM2, siempre que sea bien tolerada y no esté contraindicada, debido a la sólida evidencia de su eficacia terapéutica, capacidad para reducir el peso, bajo riesgo de hipoglucemia, amplia experiencia de uso y costo accesible. Para minimizar el riesgo de acidosis láctica, la dosis debe ajustarse según la función renal del paciente. Se recomienda suspenderla temporalmente en situaciones que puedan deteriorar la función renal, como diarrea o vómito intensos, fiebre, disminución en la ingesta de líquidos, uso de contraste yodado o cirugía.2

Luego de incorporar este fármaco como primera línea de tratamiento, deben valorarse las comorbilidades del paciente y su riesgo cardiovascular, según sus factores de riesgo, la presencia de enfermedad cardiovascular establecida y/o la presencia de insuficiencia cardiaca crónica.4

La dosis inicial normal es de 500 mg al día, incrementándose su dosis progresivamente hasta los 1,000 mg/12 h, que es la dosis óptima. Un incremento paulatino de la dosis y su administración con las comidas puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.3

Sulfonilureas  

Principios activos: glibenclamida, glipizida, glisentida, glimepirida y gliclazida retard. Actúan estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas, lo que puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, su eficacia depende de que exista una reserva pancreática funcional.3

Las sulfonilureas reducen las concentraciones de HbA1c entre 1.5 y 2%. Se deben considerar en casos de intolerancia o contraindicación a metformina, o como tratamiento complementario, evaluando el balance entre el riesgo y el beneficio, incluyendo la eficacia, el riesgo de hipoglucemia, el aumento de peso, el costo (siendo uno de los tratamientos más económicos) y las preferencias del paciente. Es importante destacar que pueden causar hipoglucemias graves y prolongadas, que en algunos casos requieren hospitalización. Se debe enfatizar al paciente la importancia de no omitir comidas y limitar o evitar el consumo de alcohol.3

Glinidas  

Principios activos: repaglinida, nateglinida (esta última casi no se utiliza). Estimulan la liberación rápida de insulina almacenada en las células beta, restableciendo el pico de secreción de insulina que ocurre justo después de la ingesta de alimentos. Tienen un mecanismo de acción similar a las sulfonilureas, pero actúan a través de un receptor diferente, con un inicio de acción y eliminación más rápidos (4 a 6 horas). Su efecto principal es sobre la hiperglucemia posprandial, con riesgo de hipoglucemia, aunque de menor duración debido a su corta acción, y pueden causar aumento de peso.3

Reducen la HbA1c en un rango de 0.5 a 1.5%. Son especialmente útiles cuando la hiperglucemia posprandial es predominante, en pacientes con insuficiencia renal o en aquellos que tienen horarios irregulares de comidas.3

Pioglitazona 

Activa los receptores nucleares PPARγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma), aumenta la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético, reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica. Al incrementar la captación de glucosa en los tejidos y mejorar la sensibilidad a la insulina, sin estimular su secreción, no provoca hipoglucemias. Además, mejora el perfil lipídico y otros factores de riesgo cardiovascular.3

Estos efectos se traducen clínicamente en una reducción en las concentraciones de glucosa, disminución de ácidos grasos libres y triglicéridos, así como una redistribución de la grasa corporal, reduciendo la grasa abdominal. Puede disminuir la HbA1c hasta un 1.5%, aunque su efecto no se observa hasta pasadas 8 a 12 semanas.3

Inhibidores de las alfa-glucosidasas

Sus principios activos son acarbosa y miglitol. Los inhibidores de las alfa-glucosidasas disminuyen la absorción de carbohidratos en el intestino delgado al inhibir de forma reversible las enzimas alfa-glucosidasas, necesarias para hidrolizar los polisacáridos en monosacáridos para su absorción, lo que reduce la hiperglucemia posprandial. Estos fármacos reducen la HbA1c en un 0.5 a 0.8%, sin causar hipoglucemias ni aumento de peso. Su función es principalmente coadyuvante en combinación con otros antidiabéticos, en especial cuando la hiperglucemia posprandial es predominante. Se consideran de segunda línea, combinados con otros fármacos orales o como alternativa a metformina cuando esta está contraindicada.3

Algunos estudios en prediabetes, como el STOP-NIDDM6, sugieren que acarbosa puede disminuir el riesgo de desarrollar diabetes y prevenir enfermedades cardiovasculares, como el infarto agudo de miocardio.3

Inhibidores de la DPP-4 

Sus principios activos son sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina. Estos fármacos inhiben temporalmente la enzima DPP-4, evitando la degradación rápida del GLP-1, lo que prolonga su actividad biológica hasta 16 horas. Como resultado, aumentan la secreción de insulina dependiente de la glucosa y suprimen la secreción de glucagón, lo que reduce la producción de glucosa en el hígado.3

Los inhibidores de la DPP-4 reducen la HbA1c en un 0.6 a 0.9%, sin causar hipoglucemia y sin afectar el peso corporal. Habitualmente son bien tolerados, aunque pueden provocar efectos adversos como infecciones respiratorias altas, nasofaringitis, dolores articulares, cefaleas y, en algunos casos, reacciones de hipersensibilidad. Pueden emplearse en monoterapia o asociados con otros antidiabéticos orales o insulina.3

Análogos del GLP-1 

Sus principios activos son exenatida, lixisenatida, liraglutida, exenatida LAR y dulaglutida. Son péptidos con una secuencia similar al GLP-1 humano, pero que no son inactivados por la enzima DPP-4, lo que les confiere una mayor semivida de eliminación.3

Se administran de forma subcutánea: exenatida en dos dosis diarias, liraglutida y lixisenatida una vez al día, y exenatida LAR y dulaglutida una vez por semana. Estos análogos del GLP-1 reducen la HbA1c en aproximadamente 1 a 2% y favorecen una pérdida de peso promedio de 3 a 5 kg.  

Además de sus efectos en el páncreas (aumentan la secreción de insulina y disminuyen la de glucagón), tienen acciones extrapáncreas, como el retraso del vaciamiento gástrico, reducción del apetito mediante sensación de saciedad, disminución de la producción hepática de glucosa y beneficios cardiovasculares, incluyendo la mejora de la función cardiaca.3

Inhibidores SGLT-2 

Sus principios activos son dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina. Estos fármacos reducen la reabsorción renal de glucosa en el túbulo contorneado proximal al inhibir el cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), lo que provoca glucosuria (entre 70 y 120 gramos diarios) y una disminución de la glucemia plasmática. Esto reduce indirectamente la glucotoxicidad y mejora la sensibilidad de las células beta. Su mecanismo de acción es independiente de la insulina. 

Los inhibidores SGLT-2 disminuyen la HbA1c entre un 0.5y 1% y ofrecen beneficios adicionales como la pérdida de alrededor de 3 kg de peso (debido a la pérdida calórica por la glucosuria, entre 280 y 480 kcal/día, y la reducción de la masa grasa) y la disminución de la presión arterial gracias a sus efectos glucosúrico, natriurético y osmótico.

Insulina 

El tratamiento con insulina es indispensable para todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y para aquellos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que han perdido una parte significativa de la capacidad secretora de insulina de sus células β. La insulinoterapia es el tratamiento más eficaz, logrando reducir la HbA1c entre un 1.5 y 3%. Sin embargo, a menudo se retrasa su introducción hasta etapas avanzadas de la enfermedad, por diversas razones.3

La insulina puede utilizarse tanto en monoterapia como en combinación con otros antidiabéticos. En algunos casos, es necesario iniciar la insulinización al momento del diagnóstico de DM2, particularmente en pacientes con síntomas manifiestos, HbA1c >10% o concentraciones de glucosa superiores a 300 mg/dL. Estas situaciones requieren un inicio urgente de tratamiento con insulina para reducir la glucotoxicidad, que afecta la función de las células beta.3 

La insulinización en la DM2 debe instaurarse (de forma temporal o permanente) en pacientes que no logran alcanzar sus objetivos de control glucémico con otros tratamientos.3

Reacciones adversas y contraindicaciones

Este apartado es un tema importante a considerar al prescribir un medicamento. Debido a la limitación de espacio, no es posible detallar todas estas reacciones en cada grupo de los fármacos descritos, pero es recomendable que el clínico tenga presente o consulte estos datos antes de prescribir un medicamento o haga una combinación con ellos. 

Pacientes con DM2, sobrepeso u obesidad

Esta situación, infortunadamente, es muy común en nuestro medio y requiere una atención especial por parte del médico tratante. En pacientes diabéticos con obesidad, la pérdida de al menos un 5% del peso corporal es crucial para mejorar el control de la glucemia, los lípidos y la presión arterial. Al seleccionar el tratamiento farmacológico para estos casos, es importante tener en cuenta los efectos adversos sobre el peso, así como también la elección adecuada para tratar otras comorbilidades que puedan favorecer el aumento de peso. La terapia farmacológica resulta más eficaz cuando se personaliza según las necesidades de cada paciente y se combina con dieta y ejercicio.7

 

 

Una recomendación clave es suspender cualquier tratamiento que no logre reducir al menos un 5% del peso corporal en 3 meses. Algunos esquemas establecidos para la DM2, como la insulina, se han relacionado con aumento de peso. Sin embargo, diversos estudios indican que este efecto puede limitarse mediante el uso de combinaciones con agentes orales que favorecen la pérdida de peso, como metformina y los inhibidores de alfa-glucosidasa, o mediante intervenciones simultáneas de dieta y ejercicio.7

Entre las opciones farmacológicas recomendadas para pacientes obesos con diabetes tipo 2 se encuentran metformina, inhibidores de alfa-glucosidasa, inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT-2) y los agonistas del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1). Estos medicamentos son preferibles como tratamiento de primera línea debido a su asociación con la pérdida de peso y sus beneficios resultantes.7

Referencias