El papel de la vitamina D en la DM2

Resumen

La vitamina D es un elemento vital en la nutrición y metabolismo del ser humano. Juega un papel crucial en diversas funciones y su carencia se relaciona con enfermedades crónicas no transmisibles, incluyendo la obesidad y la diabetes mellitus. Diversos estudios han señalado una relación entre la deficiencia de vitamina D con el funcionamiento de las células beta del páncreas y la resistencia a la insulina, así como con la inflamación sistémica y la generación de especies reactivas de oxígeno. Se ha observado que la suplementación de vitamina D3 permite una reducción del riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 de 15%. Además, este beneficio es aún más pronunciado en aquellos pacientes que logran alcanzar concentraciones séricas de vitamina D superiores a 125 nmol/L (≥50 ng/mL). En cuanto a la suplementación de esta vitamina, su presentación oleosa permite mejorar su absorción hasta en 30%, lo cual permite optimizar aún más sus resultados.

Palabras clave: vitamina D3, obesidad, diabetes mellitus, resistencia a la insulina

Abstract

Vitamin D is a vital element in human nutrition and metabolism. It plays a very important role in various functions and its deficiency is related to chronic non-communicable diseases, including obesity and diabetes mellitus. Various studies have pointed out a relationship between vitamin D deficiency and the functioning of pancreatic beta cells and insulin resistance, as well as with systemic inflammation and the generation of reactive oxygen species. It has been observed that vitamin D3 supplementation allows a 15% reduction in the risk of developing type 2 diabetes. Furthermore, this benefit is even more pronounced in those patients who manage to achieve serum vitamin D concentrations greater than 125 nmol/L (≥50 ng/mL). Regarding the supplementation of this vitamin, its oily presentation allows it to improve its absorption by up to 30%, which allows it to further optimize its results.

Keywords: vitamin D3, obesity, diabetes mellitus, insulin resistance

Introducción

La vitamina D (VD) es reconocida por su papel crucial en la nutrición, sobre todo en relación con el calcio. La identificación de receptores en varios órganos ha revelado diversas funciones vinculadas con esta vitamina, especialmente en los ámbitos de la inmunología y la inflamación. Hoy día, su carencia se relaciona con enfermedades crónicas no transmisibles, incluyendo la obesidad, diabetes mellitus y dislipidemias, todas consideradas como factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, con una tendencia que ha ido en aumento.¹

En el caso específico de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), se reconoce que la forma activa de la vitamina D, 25(OH)-D, mejora la sensibilidad a la insulina al estimular la expresión de receptores de insulina por medio de la activación de los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas. Estos peroxisomas desempeñan un papel crucial en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos en el músculo y tejido adiposo, además de favorecer la supervivencia de las células beta del páncreas al inhibir el factor nuclear (NF-kb) y los efectos de las citocinas. La vitamina D también contribuye en forma indirecta con la secreción de insulina al modular la calbindina, una proteína presente en las células beta que regula el calcio intracelular, necesario para la secreción de insulina.¹

Diversas investigaciones han presentado pruebas que indican que la falta de vitamina D está vinculada con el funcionamiento de las células beta del páncreas y la resistencia a la insulina, lo cual podría influir en el metabolismo de las lipoproteínas, resultando en un aumento de los triglicéridos y una disminución en las concentraciones de HDL-C. Por otro lado, algunos estudios han revelado una relación positiva entre las cifras de 25(OH)-D y el HDL-C, así como una relación negativa con los triglicéridos. En el contexto de la obesidad, se han documentado descensos en las concentraciones de 25(OH)-D en individuos obesos, tanto en adultos como en niños, posiblemente debido a la absorción de vitamina D por parte del tejido adiposo.¹

Diabetes mellitus tipo 2

La diabetes mellitus constituye una pandemia mundial y está relacionada con diversas complicaciones microvasculares, macrovasculares y un exceso de mortalidad. Un comunicado de la International Diabetes Federation señaló que en 2010, el número de personas con diabetes en el orbe se aproximaba a los 285 millones y podría alcanzar los 435 millones en 2030.²

La carencia de vitamina D (VD) y la diabetes son comunes en todas las edades, regiones geográficas y niveles socioeconómicos. Sin embargo, hay pruebas de que la prevalencia de diabetes varía con la latitud, de manera similar a la deficiencia de VD. Estudios observacionales indican que la deficiencia de VD es más frecuente en personas con diabetes, sugiriendo su posible participación en la regulación de la glucosa. Aunque numerosos estudios han relacionado las concentraciones de 25(OH)D con la presencia de diabetes, los resultados de intervenciones han sido variados.³

La disminución de la secreción de insulina en la diabetes es resultado de mecanismos inflamatorios autoinmunes en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la hiperactividad para superar la insulinorresistencia en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que conduce a una hipersensibilidad al Ca²⁺ y a las especies reactivas de oxígeno (ROS). La presencia de receptores para 1,25(OH)₂D y la enzima 1-α-hidroxilasa en las células beta sugieren que la VD desempeña un papel importante en estas células y su deficiencia podría acelerar el inicio y la progresión de la enfermedad.³

La enfermedad inicia con una resistencia a la insulina en los músculos, que el páncreas trata de compensar aumentando la secreción de insulina. Sin embargo, con el tiempo, las células beta no pueden mantener este nivel, lo que conduce a la intolerancia a la glucosa (prediabetes) y, finalmente, a la diabetes tipo 2 (DM2). Una vez establecida la enfermedad, las células beta enfrentan concentraciones crónicamente elevadas de glucosa y ácidos grasos, lo que provoca daño funcional y muerte celular debido a la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y disfunción mitocondrial.³

Una investigación realizada en Latinoamérica reveló una alta frecuencia de hipovitaminosis D en personas que padecían diabetes mellitus tipo 2, principalmente atribuible al significativo número de casos que también presentan síndrome metabólico (SM). De manera consistente, al analizar la totalidad de la muestra estudiada, se observó que el SM aumenta en cuatro veces el riesgo de deficiencia de vitamina D, sin importar la presencia de diabetes tipo 2.⁴

En la última década, la deficiencia de vitamina D se ha convertido en un posible factor de riesgo para la DM2. Hay receptores para la vitamina D en tejidos clave involucrados en la diabetes, como el páncreas, hígado y los tejidos adiposo y muscular. La vitamina D se considera un factor nuclear que regula la transcripción de genes relacionados con la insulina, la inflamación y el estrés oxidativo.³

Células beta

En relación con las células beta pancreáticas, producidas en los islotes de Langerhans (fig. 1), es crucial mantener una masa saludable y funcional para el equilibrio y el metabolismo normales de la glucosa. La vitamina D, específicamente la forma activa 1,25(OH)₂D, parece preservar la masa de células beta y mejorar su función. Esto se logra mediante la facilitación de la síntesis de insulina y la regulación del flujo de calcio necesario para la secreción de insulina. La vitamina D también contrarresta el exceso de calcio intracelular, que puede ser perjudicial y llevar a la apoptosis y muerte celular en ausencia de vitamina D adecuada.³

Figura 1. Islote derivado de células madre. Las células beta que producen insulina marcadas en rojo y las células alfa que producen glucagón en verde. (Väinö Lithoviu, Universidad de Helsinki).

La vitamina D desempeña un papel crucial en la función de la célula beta al fomentar la síntesis de insulina a través de procesos genómicos y al estimular su liberación al aumentar las concentraciones de calcio dentro de la célula. Además, regula activamente las concentraciones de calcio en la célula beta durante los periodos de inactividad, previniendo una señalización excesiva de calcio que podría dar lugar a una disminución en la secreción de insulina e incluso provocar apoptosis.³

El suplementar VD mejora la liberación de insulina estimulada por glucosa oral. Esto se ha documentado en personas sin diabetes, en pacientes con deficiencia de VD y en aquellos con diabetes mellitus de reciente inicio.⁵

Sensibilidad a la insulina

El receptor de la vitamina D (VDR) se encuentra presente en los tejidos que dependen de la insulina. Se ha comprobado que la vitamina D activa la transcripción del gen del receptor de insulina, resultando en un aumento del número total de receptores de insulina en dos órganos esenciales: el músculo esquelético y el tejido adiposo.³

La transducción de la señal de insulina (IST, insulin signal transduction) es un proceso complejo que implica fenómenos secuenciales de señalización celular, los cuales conducen a los diversos efectos de la hormona. En lo relacionado con el control glucémico, la unión de la insulina a la cadena α de su receptor provoca cambios en la estructura de la cadena β. Esto causa una serie de reacciones que facilitan la migración del transportador Glut 4 desde sus vesículas de almacenamiento hasta la membrana plasmática, donde ejerce su función, permitiendo la entrada de glucosa a la célula. La vitamina D estimula la expresión de IRS-1 y Akt, participantes en la señalización, lo que, por ende, mejora la sensibilidad a la insulina.³

Otro factor que contribuye a la resistencia insulínica es la acumulación de grasa en el músculo esquelético, la cual parece no depender directamente de la masa corporal. La vitamina D tiene la capacidad de activar el receptor delta del proliferador de peroxisomas (PPAR-δ), un factor de transcripción que regula el metabolismo de los ácidos grasos en el músculo esquelético y el tejido adiposo. Además, la vitamina D puede proteger indirectamente contra la resistencia insulínica al interferir en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Esto es importante porque las concentraciones elevadas de angiotensina II pueden conferir a la insulina un efecto proinflamatorio, aterogénico y vasoconstrictor.³

La vitamina D mejora la sensibilidad a la insulina por medio de diversas vías, como el aumento de la expresión del receptor de insulina, acentuación de la expresión de GLUT-4, regulación al alza de elementos involucrados en la transducción de señales, la activación del PPAR-δ implicado en el metabolismo de ácidos grasos en el músculo esquelético y tejido adiposo, y la reducción de la expresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona.³

Inflamación sistémica

Aunque la inflamación desempeña un papel crucial en la defensa del organismo contra infecciones y lesiones, la presencia prolongada de inflamación sistémica contribuye a la fisiopatología de diversas enfermedades crónicas. Existe un consenso generalizado de que un estado inflamatorio sistémico de bajo grado no sólo coexiste con la diabetes, sino también precede a su desarrollo.³

La inflamación ejerce un impacto negativo en las vías de señalización de la insulina en los tejidos periféricos, lo que contribuye al inicio de la insulinorresistencia. Los macrófagos en el tejido adiposo promueven la liberación de citocinas como la IL-6 y el factor de TNF-α, los cuales activan cinasas que inhiben la señalización al fosforilar de manera inhibitoria al sustrato del receptor de insulina, IRS-1, reduciendo así la eficacia de la señalización. Además, la respuesta inflamatoria en el tejido pancreático disminuye su capacidad de secreción posprandial.³

En 2018 se publicó un metaanálisis que proporcionó evidencia de nivel 1 sobre los beneficios de la suplementación con vitamina D sobre la reducción de marcadores inflamatorios en pacientes con diabetes. En este trabajo se destacó que la vitamina D disminuye la expresión del factor nuclear kB, reduciendo la expresión de citocinas proinflamatorias. La inflamación sistémica, incluso en su forma de bajo grado, contribuye al desarrollo de la diabetes al afectar la función de la célula beta y modular negativamente las vías de señalización de la insulina en los tejidos periféricos. Por su parte, la vitamina D no sólo reduce la expresión de citocinas proinflamatorias, sino también conlleva efectos antiapoptóticos e inmunomoduladores.³

Especies reactivas de oxígeno

El estrés oxidativo provoca resistencia insulínica al afectar la función de la célula beta, generar disfunción mitocondrial, desencadenar una respuesta inflamatoria y regular a la baja elementos del proceso de señalización de la insulina.³

El aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) puede ser resultado de la hiperglucemia crónica y el incremento sostenido de ácidos grasos libres, lo que ocasiona disfunción mitocondrial. Esto se traduce en una disminución en la producción de ATP y una sobreproducción de ROS, lo que puede llevar a la toxicidad del calcio en la célula beta, provocando una secreción excesiva de insulina y, en última instancia, al agotamiento de las células.³

En este contexto, la vitamina D reduce la expresión de la enzima NADPH-oxidasa, responsable de la generación de ROS. Además, aumenta la expresión de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa y la glutatión reductasa, mientras mantiene la producción de glutatión reducido. Como se mencionó anteriormente, la vitamina D regula las concentraciones de calcio en la célula beta y modula el metabolismo de la glucosa y los lípidos hepáticos, factores que contribuyen a la disfunción mitocondrial.³

La hiperglucemia crónica y el aumento constante de ácidos grasos libres pueden generar una sobreproducción de ROS, capaces de activar vías relacionadas con el daño celular, la disfunción de las células beta, la resistencia a la insulina y las complicaciones relacionadas con la diabetes. La vitamina D, por su parte, juega un papel importante para mantener concentraciones más bajas de ROS.³

VD y control de DM2

Se han llevado a cabo diversos ensayos clínicos para investigar el impacto de la vitamina D sobre las concentraciones de glucosa, así como en la sensibilidad y secreción de insulina. En personas con prediabetes se ha observado una mejoría en la sensibilidad a la insulina y en el índice de disposición (indicador de la función de la célula ß) después de recibir suplementos de vitamina D3.⁶

En el año 2020, dos metaanálisis abordaron el efecto de la suplementación con vitamina D3 (colecalciferol) en la prevención de la diabetes tipo 2. Inicialmente, el estudio liderado por Barbarawi et al. no encontró un efecto protector claro de la vitamina D. Sin embargo, al realizar un análisis más detallado que excluyó ensayos con dosis de vitamina D <1,000 UI/día, se observó una reducción del riesgo de diabetes tipo 2 de 12%. El segundo metaanálisis, dirigido por Zhang y su equipo, que incluyó ocho ensayos clínicos, reveló una disminución del riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 de 11% con la suplementación de vitamina D. Resulta interesante que ambos metaanálisis señalaron que este efecto beneficioso estaba presente sobre todo en pacientes sin obesidad.⁶

A principios de 2023, se publicó un tercer metaanálisis que incorporó datos individuales de participantes en tres ensayos clínicos diseñados para examinar los efectos de la suplementación con vitamina D3 en la transición de la prediabetes a la diabetes tipo 2, con un seguimiento promedio de 3 años. Este estudio reveló que la suplementación con vitamina D3 conllevó a una reducción del riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 de 15%. Además, destacó que este beneficio resultó ser aún más pronunciado en aquellos pacientes que lograron alcanzar concentraciones séricas de vitamina D (25-OH-vitamina D) superiores a 125 nmol/L (≥50 ng/mL).⁶

Vitamina D3 (colecalciferol)

La vitamina D3 (fig. 2) y sus metabolitos circulan unidos a una globulina específica en sangre; se convierte en el hígado por hidroxilación a 25-hidroxicolecalciferol. Luego, en los riñones, se convierte a 1,25-dihidroxicolecalciferol. Este es el metabolito activo responsable del aumento de la absorción de calcio. Tras una dosis única de colecalciferol, las concentraciones séricas máximas de la forma de almacenamiento primario se alcanzan después de aproximadamente 7 días. El 25-(OH)-D₃ es entonces eliminado lentamente con una vida media aparente en el suero de alrededor de 50 días.

Figura 2. Fórmula estructural de la vitamina D3 (colecalciferol).

En su presentación comercial por vía oral, la vitamina D3 está disponible en cápsulas de 25,000 y 5,600 UI, en base oleosa. Esta última característica le permite mejorar su absorción hasta en 30%. Se recomienda su administración semanal, lo cual, por apego, resulta más conveniente que los esquemas mensuales o diarios. Además, la posibilidad de disponer de dos presentaciones con diferentes concentraciones permite calcular la dosis de carga y dosis de mantenimiento, lo cual facilita el diseño del esquema.

Conclusiones

Uno de los grandes problemas de salud pública en México y en diversas partes del mundo es la creciente frecuencia de la obesidad y sus complicaciones y consecuencias, como es el caso de la resistencia a la insulina (RI), definida como una respuesta biológica subnormal a los efectos fisiológicos de la insulina y reflejada con una disminución de la absorción de la glucosa al interior del músculo esquelético, así como una falta de inhibición de la producción de la glucosa hepática y una reducida capacidad para inhibir la lipólisis en el tejido adiposo. Esta RI se encuentra íntimamente relacionada con la aparición de la DM2 y dislipidemias, entre otros. En ese sentido, la disminución de la vitamina D en la obesidad, y por ende en la diabetes, puede interactuar sinérgicamente con el tejido adiposo, impactando sobre el riesgo de RI y por ende de DM2.¹

La vitamina D se ha vinculado con el metabolismo del calcio, el fósforo y la mineralización ósea. No obstante, en tiempos recientes, se ha acumulado una gran cantidad de conocimientos acerca de su implicación en diversas funciones endocrinas, paracrinas y autocrinas. Estas incluyen el control y la liberación de citocinas, la modulación del sistema inmunológico, así como la regulación de la proliferación y diferenciación celular. Un aspecto notable es su papel en el metabolismo de la glucosa, donde influye en la secreción y acción de la insulina en tejidos periféricos. Aunque aún no hay datos concluyentes al respecto, se sugiere que su función inmunomoduladora y su capacidad para regular la inflamación podrían desempeñar un papel en la modulación del estado crónico inflamatorio relacionado con la diabetes tipo 2.⁵

 

Referencias

1.	Pajuelo J, Bernui I, Arbañil H, Gamarra D, Miranda M, Chucos R. Vitamina D y su relación con factores de riesgo metabólicos para enfermedad cardiovascular en mujeres adultas. An Fac Med. 2018;79(2):119-124.
2.	Jódar-Gimeno E, Muñoz-Torres M. Sistema hormonal D y diabetes mellitus: lecciones de los activadores selectivos del receptor de vitamina D. Endocrinol Nutr. 2013;60(2):87-95.
3.	Zago L, Zugasti B, Fernández J, Zuleta A, de la Plaza M. Vitamina D en la prevención y evolución de la diabetes mellitus. Actualización en Nutrición. 2023;24(3):103-110.
4.	Ramírez L, Brance M, Dobry R, Anca L, González A, et al. Niveles de 25(OH)-vitamina D en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con y sin síndrome metabolico. Actual Osteol. 2017;13(3):214-222.
5.	Gómez-Cruz J. Vitamina D y diabetes mellitus tipo 2. Rev Endocrinol Nutr. 2010;18(4):186-193.
6.	Mendoza L. Importancia de la vitamina D3 en la diabetes. Debes saber. 2023;1-5.

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