Microbiota intestinal: salud y enfermedad

Introducción Durante la última década, la investigación experimental y funcional sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino (microbiota intestinal) ha permitido identificarlas como uno de los factores que los médicos deben conocer y aplicar en su práctica clínica cotidiana, ya que juega un papel relevante en el concepto de salud y enfermedad. Aunque aún se investiga sobre cuál sería la interacción más adecuada (simbiosis) entre los microorganismos y el hospedador, existe evidencia científica suficiente de la relevancia que tiene una adecuada microbiota intestinal para mejorar no solo la salud intestinal, sino la sistémica.1 Microbiota y salud Como es bien sabido, la salud de un individuo depende de muchos factores, como los biológicos (herencia, desarrollo), el estilo de vida (alimentación, ejercicio, consumo de fármacos, hábitos tóxicos), los medioambientales (factores psicosociales, socioculturales), etc. Así, hay que considerar la manera en que la colonización microbiana influye tanto en forma positiva como negativa en muchos de estos factores.1 El intestino humano (200 a 300 m2 de mucosa) es una especie de “jardín secreto” habitado por casi diez trillones de simbiontes diversos, que colectivamente se denominan microbiota, y que es alrededor de diez veces más abundante que nuestras células tanto somáticas como germinales.2 La microbiota intestinal se adquiere desde las primeras etapas de la vida y está determinada por varios factores, como vía de nacimiento (parto o cesárea), alimentación en las primeras etapas (lactancia materna e introducción de alimentos sólidos), exposición a antibióticos y convivencia con hermanos mayores o mascotas, entre otros. Se conoce que la microbiota de un niño de 3 años se asemeja a la de un adulto y que, en esta etapa, el 90% de las bacterias intestinales pertenece a dos filos: Bacteroidetes y Firmicutes. El otro 10% lo conforman las Proteobacterias, Actinobacterias, Fusobacterias y Verrucomicrobia, junto con pocas especies del dominio Arquea; también lo conforman algunas levaduras, fagos, protistas y bacteriófagos.1 En un individuo predominan entre 150 y 170 especies de bacterias que se benefician del ambiente intestinal cálido y abundante en nutrientes y que le confieren a su vez al huésped funciones de protección, metabólicas y estructurales.2 Cada persona alberga una composición distintiva de su microbiota, pero la estructura global conforma patrones que se repiten en distintos individuos y se definen como enterotipos. El concepto de enterotipo sugiere que el ecosistema microbiano en el intestino humano conforma estados internos de simbiosis entre los distintos miembros de la comunidad microbiana, probablemente determinados por las propias redes metabólicas o sociales en las que se integran. Estas interacciones explican la estabilidad y la resiliencia de un ecosistema sujeto a fluctuaciones.2,4 Existen tres enterotipos predominantes de los que uno de los factores determinantes es la dieta: *Los individuos del enterotipo 1 se caracterizan por la dominancia de Bacteroides. *Los del enterotipo 2 por la de Prevotella. *Los del enterotipo 3 por la de Ruminococcus o Bifidobacterium.1 El concepto de enterotipos es mucho más amplio y no debería limitarse a sólo tres debido al alto grado de variación de microorganismos observada entre individuos.2 Participación de la microbiota en la salud Una de las formas en las que los seres humanos mantienen la salud intestinal y sistémica es por medio de la relación homeostática que existe entre los microorganismos que conforman la microbiota y el huésped, entre los que existe una relación de tipo comensal (una parte se beneficia y la otra no se afecta) y esta relación homeostática se mantiene a través de mecanismos de retroalimentación.2 La microbiota intestinal ejerce un papel clave en el proceso digestivo y la regulación metabólica del hospedador, transformando los compuestos dietéticos inactivos en moléculas bioactivas; también regula el almacenamiento de lípidos, por lo que su papel en la obesidad y el síndrome metabólico está siendo objeto de investigación.1 El tracto gastrointestinal (TGI) ha desarrollado mecanismos de defensa frente a agentes ambientales adversos a los que está expuesto por vía oral (alérgenos, contaminantes, patógenos, etc.), manteniendo, al mismo tiempo, tolerancia hacia la microbiota comensal residente o las proteínas de la dieta, lo que influye en el desarrollo y en la función del sistema inmunológico. El desequilibrio de la microbiota con su anfitrión puede dar lugar a desregulación inmunológica y contribuir a la aparición de trastornos inflamatorios y autoinmunes crónicos. Los metabolitos que se generan en el intestino a partir de la dieta configuran señales neurales y endocrinas que influyen en órganos y tejidos distantes. De este modo, la microbiota contribuye a funciones tan diversas como la regulación del balance energético (ingesta, gasto energético, metabolismo de la glucosa, etc.), así como a otras que dependen del sistema nervioso, incluyendo funciones cognitivas, estado de ánimo y comportamiento (eje microbiota-intestino-cerebro).1 La microbiota comensal, a través de la generación de AGCC (ácidos grasos de cadena corta) y de péptidos enteroendocrinos, contribuye a regular la homeostasis energética, modulando el metabolismo de la glucosa, la sensibilidad a la insulina, la termogénesis y el apetito a través de efectos endocrinos sobre órganos periféricos (hígado y tejido adiposo) y mediante vías de señalización neural (sistema nervioso entérico y autónomo) que llegan al sistema nervioso central, donde se integran las señales que regulan el balance energético a corto y largo plazo (insulina, leptina). Además, la microbiota intestinal participa en el metabolismo y en la circulación enterohepática de las sales biliares y contribuye a la generación de ácidos biliares secundarios, lo que también influye beneficiosamente en la tolerancia oral a la glucosa.1 La depleción de la microbiota intestinal interrumpe la expresión de los genes implicados en los ritmos de producción de corticosterona en el íleon y esto conlleva importantes alteraciones, como la hipersecreción sostenida de corticosterona a nivel sistémico y, a su vez, un estado de hiperglucemia, resistencia a insulina e hipertrigliceridemia.1 La microbiota también interviene de forma directa e indirecta en la síntesis de compuestos neuroactivos, incluidos distintos neurotransmisores (serotonina, dopamina, ácido gamma-aminobutírico [GABA], etc.) que influyen en las funciones cerebrales, el comportamiento, el metabolismo y la inmunidad.1 La microbiota es particularmente relevante en la síntesis de neurotransmisores, por ejemplo, hasta un 90% de serotonina y un 50% de dopamina se sintetizan en el intestino, siendo la serotonina un neurotransmisor clave en la regulación del estado de ánimo, el apetito y las funciones cognitivas y a nivel intestinal en la regulación de la inflamación y la motilidad. La microbiota intestinal parece estar implicada en parte en la reducción de las concentraciones de serotonina (por su capacidad de metabolizar el triptófano que actúa como precursor) y también en su producción al estimular los genes implicados en su síntesis, ya que la microbiota participa en expresión de los genes del hospedador (triptófano 1 hidroxilasa), posiblemente a través del efecto estimulador de los AGCC. La desregulación del sistema serotoninérgico también está relacionada con enfermedades inflamatorias crónicas y con la obesidad inducida por la dieta. La modulación microbiana de la biosíntesis de serotonina y de la expresión de sus receptores mitiga la inflamación intestinal y los síntomas depresivos.1,2 Además de la serotonina, otras sustancias son sintetizadas por la vía de la microbiota; por ejemplo, diversas bacterias intestinales codifican tirosinasas capaces de transformar la tirosina en L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), que a su vez conduciría a la síntesis de catecolaminas, como dopamina, norepinefrina y epinefrina. La dopamina tiene una importante función en el sistema de recompensa, implicado en la regulación del comportamiento alimentario y también en el estado de ánimo. Por otro lado, la microbiota de algunos individuos puede degradar la L-DOPA, reduciendo su biodisponibilidad y la efectividad de su uso en el tratamiento del Parkinson. El GABA es producido por diversas bacterias intestinales a través de la descarboxilación del glutamato por acción de la enzima glutamato descarboxilasa, implicada en la tolerancia al pH ácido y el mantenimiento de la homeostasis intracelular bacteriana. El GABA es un importante neurotransmisor con efectos inhibidores en el cerebro y su disfunción está implicada en enfermedades como el autismo y la esquizofrenia. Estudios preclínicos indican que la administración de ciertas bacterias probióticas o prebióticos pueden elevar las concentraciones de GABA o sus receptores en el cerebro, pudiendo contribuir a la mejoría de estos trastornos.1 Participación de la microbiota en la enfermedad Hipócrates en el año 400 a.C. decía que “la mala digestión es la raíz de todos los males y que la muerte se localizaba en los intestinos”, sugiriendo que el intestino actúa como “el motor” en la enfermedad grave. Esta hipótesis se basaba en el sobrecrecimiento bacteriano y el desbalance de la flora comensal, llevando al aumento de la permeabilidad intestinal, que puede causar sepsis y, en consecuencia, la muerte.2 Como es sabido, el epitelio intestinal está conformado por una capa sencilla de células columnares que están estrechamente unidas por complejos de uniones intercelulares que regulan esta permeabilidad intestinal. Las enterotoxinas de algunas bacterias patógenas, como Escherichia coli, Clostridium difficile y C. perfringens, son capaces de debilitar la función de barrera de estas uniones. También hay citocinas que son producidas en el intestino, como interleucina (IL)-4, IL-6, IL-13, IL-1β, TNF-α e IFN-γ que favorecen la pérdida de estas uniones y que también incrementan la permeabilidad.2 Conociendo esto se entiende que la modificación de la composición y función de la microbiota puede cambiar la permeabilidad intestinal, tanto como la digestión y metabolismo, así como la respuesta inmunitaria. El estado proinflamatorio causado por el desbalance de la microbiota permite el inicio de múltiples enfermedades, desde gastrointestinales y metabólicas hasta inmunológicas y neuropsiquiátricas, entre ellas, múltiples infecciones gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad, diabetes, alergias y enfermedades autoinmunes y cardiovasculares.4 Beneficios de los probióticos Una de las formas en que se normaliza la microbiota intestinal alterada (disbiosis) es administrando probióticos, cuyos mecanismos de acción generales son: *Aumentar la resistencia a la colonización *Promover la exclusión competitiva de patógenos *Aumentar la producción de ácidos grasos de cadena corta *Regular el tránsito intestinal *Incrementar el recambio de los enterocitos.3 Los probióticos se definen como microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para la salud del huésped. Según la Asociación Científica Internacional para Prebióticos y Probióticos (ISAPP), el término probiótico, de acuerdo con un consenso para su uso apropiado en el que se mantiene la definición de 2001 propuesta de la FAO/OMS (Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura y la Organización Mundial de la Salud) y que también es la que considera el Consenso Mexicano sobre uso de probióticos en gastroenterología, destacan tres características: *La viabilidad de los microorganismos *El número o cantidad de estos *Los efectos beneficiosos demostrados en la salud del hospedero.3 La cepa de un probiótico se identifica con su género, especie y designación alfanumérica. De acuerdo con el Código Internacional de Nomenclatura y la clasificación de los organismos procariotas, la identificación de un probiótico debe incluir: *Género: se refiere a un grupo de especies de microorganismos con cualidades similares, como características físicas, productos o requerimientos metabólicos. *Especie: es un grupo de cepas que comparten numerosas propiedades estables. *Cepa: es una población de microorganismos que descienden de una célula o de un aislamiento en cultivo puro.³ La importancia de conocer la nomenclatura de una cepa probiótica radica en que los beneficios para la salud de los probióticos son específicos para cada especie; también es importante conocer la cantidad de unidades formadoras de colonias (UFC), ya que solo si un producto cuenta con un nivel de 1 × 109 (UFC) por porción de bacterias puede ser reconocido como probiótico. Por ejemplo, Lactobacillus rhamnosus LGG y/o Bifidobacterium lactis BB-12.³ En general, todos los probióticos afectan al ecosistema intestinal estimulando los mecanismos inmunitarios y no inmunitarios de la mucosa a través de antagonismo y competencia con patógenos potenciales. La relación que se mantiene entre intestino, microbiota e inmunidad es muy compleja y los efectos de los probióticos dentro de este sistema pueden depender de la cepa del probiótico o de la susceptibilidad del mismo individuo.3 Los probióticos que se han estudiado en ensayos clínicos controlados (ECC) han sido bien tolerados en humanos y solo se han reportado algunos efectos adversos menores, como cólico abdominal y flatulencia, entre otros. Los microorganismos que no se han ensayado en ECC no deben recibir el apelativo de probiótico y no hay evidencia sobre su seguridad.3 El grupo de consenso mexicano sobre probióticos recomienda su uso en los siguientes trastornos gastrointestinales: en la prevención de la diarrea asociada con antibióticos, en el tratamiento de la diarrea aguda infecciosa, en la prevención de la infección por C. difficile y enterocolitis necrosante, para disminuir los eventos adversos de la terapia de erradicación del Helicobacter pylori, para el alivio de los síntomas del síndrome de intestino irritable, en el estreñimiento funcional del adulto, para inducir y mantener la remisión en pacientes con colitis ulcerosa crónica inespecífica y pouchitis del adulto y en el tratamiento de la encefalopatía hepática oculta y manifiesta. Los probióticos, por sus múltiples mecanismos de acción, han demostrado ser efectivos en la prevención de enfermedades infecciosas, inflamatorias y funcionales del aparato digestivo. La especificidad de cepa y la indicación en la entidad clínica precisa evaluada en los ECC son determinantes para el uso adecuado de los probióticos.3 La cepa probiótica Bifidobacterium lactis BB-12 es la más estudiada. Se ha descrito en unas 400 publicaciones científicas y cuenta con el respaldo de más de 200 publicaciones que describen estudios en seres humanos. Estas investigaciones han demostrado que la cepa BB-12 sobrevive con gran éxito tanto en una solución de ácido gástrico con un pH de 2.5 como en una solución con un 1% de bilis porcina. Esas características permiten que esta cepa probiótica siga viva al final de su viaje por el tubo gastrointestinal, lo cual es fundamental para su función. La cepa BB-12 se ha asociado con beneficios en las áreas de salud gastrointestinal e inmunitaria. La cepa BB-12 ha sido probada en poblaciones que van desde bebés prematuros hasta ancianos y ha demostrado múltiples beneficios para la salud, entre los cuales podemos encontrar los que se detallan en el cuadro 1.5,6

Otro de los probióticos más estudiados es Lactobacillus rhamnosus GG. Éste también tiene una tolerancia elevada a la bilis y los ácidos, lo que es relevante para su supervivencia al paso por el tubo gastrointestinal y para sus efectos beneficiosos. La cepa LGG favorece la función de barrera intestinal, contribuyendo a su integridad y apoyando al sistema inmunitario.⁷ Algunas de las áreas de salud más investigadas con la cepa probiótica LGG se presentan en el cuadro 2 . Conclusiones Como se comentó, la investigación en lo referente a la microbiota continúa mostrando grandes avances, sobre todo en enfermedades que antes no se consideraba que pudieran tener relación con la fisiología intestinal. Un buen funcionamiento intestinal, favorecido por una microbiota competente, puede influir no solo en la mejora de la salud intestinal, sino en la sistémica. Así, ante la sospecha de una causa etiopatogénica que pueda influir en la salud de los pacientes, hay que considerar la administración de probióticos como una herramienta terapéutica invaluable.

Referencias

1. Álvarez J, Fernández Real JM, Guarner F, et al. Microbiota intestinal y salud. Gastroenterología y Hepatología, 2021;44(7):519-535. https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2021.01.009.
2. Adak A, Khan MR. An insight into gut microbiota and its functionalities. Cellular and molecular life sciences: CMLS, 2019;76(3):473–493. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2943-4
3. Valdovinos MA, Montijo E, Abreu AT et al. Consenso mexicano sobre probióticos en gastroenterología. Revista de Gastroenterología de México, 2017;82(2):156-178. https://doi.org/10.1016/j.rgmx.2016.08.004.
4. Gomaa EZ. Human gut microbiota/microbiome in health and diseases: a review. Antonie van Leeuwenhoek, 2020;113(12):2019–2040. https://doi.org/10.1007/s10482-020-01474-7
5. Vlieger AM, Robroch A, van Buuren S, et. al. Tolerance and safety of Lactobacillus paracasei ssp. paracasei in combination with Bifidobacterium animalis ssp. lactis in a prebiotic-containing infant formula: a randomised controlled trial. The British Journal of Nutrition, 2009;102(6):869–875. Disponible en: https://doi.org/10.1017/ S0007114509289069
6. Nocerino R, De Filippis F, Cecere G et.al. The therapeutic efficacy of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12® in infant colic: A randomised, double blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther, 2020;51(1):110-20. Disponible en: https://doi.org/10.1111/apt.15561Nocerino R, et al.
7. Sindhu KN, Sowmyanarayanan TV, Paul A et.al. Immune response and intestinal permeability in children with acute gastroenteritis treated with Lactobacillus rhamnosus GG: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clinical Infectious Diseases 2014:58(8):1107–1115. Disponible en: https://doi.org/10.1093/cid/ciu065
8. Davidson LE, Fiorino AM, Snydman DR et al. Lactobacillus GG as an immune adjuvant for live-attenuated influenza vaccine in healthy adults: a randomized double-blind placebo-controlled trial. European Journal of Clinical Nutrition, 2011;65(4):501-507. Disponible en: https://doi.org/10.1038/ejcn.2010.289