Lesión hepática por medicamentos

La enfermedad hepática inducida por medicamentos es una patología poco frecuente en la población general. Se debe a que la mayoría de las reacciones de metabolización se producen en el hígado, lo que determina que sea el principal órgano diana de posibles reacciones adversas. En la mayoría de los casos, los fármacos pueden causar colestasis al inhibir la expresión y función de los transportadores hepatocelulares. La lesión hepática puede ser hepatocelular , cuando hay una elevación inicial predominante de las concentraciones de alanina aminotransferasa, colestásica cuando se presenta una la elevación inicial predominante de fosfatasa alcalina o incluso mixta. Desde el punto de vista clínico, se caracteriza por la presencia de ictericia, prurito, anorexia, malestar, náusea y fatiga. Si bien el cuadro puede remitir en forma espontánea con la suspensión del agente causal, medicamentos como silimarina pueden mejorar el perfil bioquímico, los síntomas relacionados con el hígado y la calidad de vida del paciente.

Palabras clave : hepatotoxicidad, colestasis, lesión hepática, fármacos, silimarina

Abstract

Drug-induced liver disease is rare in the general population. It is related with the fact that most metabolic reactions occur in the liver, which makes it the main target organ for potential adverse reactions. In most cases, drugs can cause cholestasis by inhibiting the expression and action of hepatocellular transporters. Hepatic lesions can be hepatocellular , with a marked initial increase in alanine aminotransferase; cholestatic, with a marked initial increase of alkaline phosphatase, or even mixed . From the clinical point of view, it is characterized by the presence of jaundice, pruritus, anorexia, malaise, nausea and fatigue. Although the condition may remit spontaneously with the suspension of the causative agent, medications such as silymarin can improve the biochemical profile, liver-related symptoms and the patient’s quality of life.

Keywords : hepatotoxicity, cholestasis, liver injury, drugs, silymarin

Dr. Alberto Armas Ruiz

Facultad de Medicina

Universidad Nacional Autónoma de México

Introducción

La hepatotoxicidad se define como una lesión debida a la exposición a un medicamento u otras sustancias no farmacológicas. La idiosincrasia, edad, género, consumo de alcohol, tabaquismo, consumo concomitante de otros fármacos, enfermedad hepática previa o subyacente, y los factores genéticos y ambientales se consideran factores de riesgo de esta alteración. Aunque la mayoría de los fármacos lipofílicos puede causar hepatotoxicidad, los antibióticos, antiinflamatorios no esteroides (AINE) y anticonvulsivos son los grupos farmacológicos con una mayor factibilidad. Además, entre los medicamentos administrados por vía intravenosa, los antibióticos y antineoplásicos son los grupos de fármacos que con mayor frecuencia se relacionan con toxicidad hepática. ¹

Específicamente, la enfermedad hepática inducida por medicamentos (DILI, por sus siglas en inglés [ Drug Induced Liver Injury ]) es una alteración poco frecuente en la población general y representa menos del 1% de los pacientes hospitalizados con ictericia y hasta el 1% de los pacientes que se atienden en el servicio de medicina interna. ²

La mayoría de las reacciones de metabolización se producen en el hígado, lo que determina que sea el principal órgano diana de posibles reacciones adversas (RA). ³

Fisiopatología

La colestasis es la base del daño en los diferentes tipos de manifestaciones y patrones clínicos de la enfermedad hepática inducida por medicamentos. Los fármacos pueden causar colestasis inhibiendo la expresión y la función de los transportadores hepatocelulares en la mayoría de los casos y, en raras ocasiones, induciendo el síndrome de desaparición de conductos biliares, el cual puede progresar hasta la cirrosis biliar. Muchos casos de colestasis inducida por fármacos son producto de la inhibición funcional que hace el medicamento o sus metabolitos de diferentes proteínas de transporte, y por lo tanto de sus vías; la principalmente afectada, y aún más en DILI colestásica, es la exportación de ácidos biliares dependiente de ATP vía BSEP ABCB11, inhibida de forma directa y competitiva por medicamentos como la rifampicina, ciclosporina, troglitazona y glibenclamida, y de manera indirecta por metabolitos de hormonas esteroideas como los estrógenos y la progesterona. ²

Características de la lesión hepática

La lesión hepática se define como un aumento de más de tres veces el límite superior normal de la alanina aminotransferasa (ALT) o más de dos veces el límite superior normal de la fosfatasa alcalina. ³

La lesión hepática puede ser hepatocelular , cuando existe una elevación inicial predominante de las concentraciones de alanina aminotransferasa, o puede ser colestásica, cuando se presenta una elevación inicial predominante de fosfatasa alcalina. El reconocer las características de la lesión hepática puede ayudar a categorizarlas. Según el tipo de medicamento, algunos podrían mostrar un patrón hepatocelular o colestásico. Estas categorías de lesión hepática no son mutualmente excluyentes e inclusive podría encontrarse un patrón mixto. ³

La importancia de los fármacos como causa de hepatopatía no subyace en el total del número de casos (ya que es relativamente pequeño), sino en la gravedad de algunas reacciones y en su potencial de reversibilidad siempre que se reconozca tempranamente la etiología tóxica.

A pesar de que la hepatotoxicidad por fármacos puede manifestarse clínicamente como una hepatitis aguda, esta relación causal es infrecuente. El pronóstico a veces es peor que el de las hepatitis virales, sobre todo si no se reconoce tempranamente la etiología tóxica y se continúa el fármaco. ³

Patrones de daño hepático

A continuación se enlistan algunos de los medicamentos que pueden causar daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto (tabla 1). ³

Características clínicas

La colestasis inducida por fármacos puede clasificarse según el sitio anatómico y patrón bioquímico e histopatológico de la lesión, que puede ir desde una alteración hepática que interfiere con la síntesis de bilis hasta una alteración de los conductos que permiten su excreción. Por lo general, este tipo de colestasis es una enfermedad aguda que remite una vez que se suspende el agente causal. Se caracteriza clínicamente por ictericia, prurito, anorexia, malestar, náusea y fatiga; además, puede incluir otras manifestaciones que dependen del mecanismo causal de la lesión y de la toxicidad extrahepática del medicamento. En las formas de hipersensibilidad se pueden ver manifestaciones sistémicas como fiebre, erupción o eosinofilia. Esta patología puede cursar con un espectro que va desde alteraciones bioquímicas asintomáticas hasta la insuficiencia hepática aguda. Algunos medicamentos pueden causar colestasis crónica con características similares a la cirrosis biliar primaria, con xantomas, prurito y melanodermia; estas formas se consideran benignas, ya que rara vez son progresivas y se pueden diferenciar de la cirrosis biliar primaria por la ausencia de anticuerpos antimicrosomales, el inicio agudo de los síntomas, las características histopatológicas y la presentación clínica atípica. ²

Diagnóstico

Hasta hoy no se dispone de un examen o marcador que sea indicador absoluto de DILI, por lo que el diagnóstico es sobre todo de exclusión basado en evidencia circunstancial. El abordaje inicial de su sospecha debe incluir una historia clínica detallada con un interrogatorio exhaustivo acerca de los antecedentes médicos y factores de riesgo, uso de fármacos formulados o automedicados y de sustancias no convencionales, como de medicina alternativa y plantas medicinales; además, se debe indagar sobre el consumo de alcohol y otras sustancias psicoactivas. El interrogatorio debe incluir datos no sólo del paciente, sino también de su familia, todos los cuales deben ir acompañados del periodo de inicio del consumo, para relacionarlo en tiempo con la lesión hepática, sobre todo en pacientes polimedicados. Lo anterior se debe complementar con pruebas bioquímicas hepáticas, pruebas de coagulación estándar, marcadores serológicos e imágenes biliares sistemáticas, a fin de descartar otras causas comunes de colestasis. También pueden ser útiles otros exámenes en busca de enfermedades autoinmunitarias o infecciosas. ²

Aunque no siempre es necesaria, la biopsia hepática puede ser esencial en casos seleccionados, en especial para valorar el pronóstico. Existen situaciones más sugestivas de DILI, como el inicio de un nuevo medicamento en los últimos 3 meses, la presencia de erupción o eosinofilia, la enfermedad hepática de tipo mixto (compromiso hepatocelular y colestásico), la colestasis sin alteraciones en la imagenología, la hepatitis aguda sobre crónica sin autoanticuerpos o hipergammaglobulinemia y los pacientes con factores de riesgo. La ausencia de lo anterior no descarta la posibilidad de tener colestasis inducida por fármacos o cualquier otra forma de DILI, pero tenerlos en cuenta puede facilitar un diagnóstico más temprano. ²

Tratamiento

En la mayoría de los casos se espera que el cuadro mejore con el retiro del medicamento responsable del daño; sin embargo, se ha visto que algunos pacientes mejoran incluso sin su suspensión, por lo que es necesario correlacionar la gravedad del cuadro clínico con la importancia del uso del medicamento. ²

Se ha ensayado el uso de medicamentos como la silimarina, un extracto de las semillas de la planta Silybum marianum , también llamada “cardo mariano”. En este sentido, se realizó un estudio no intervencionista para evaluar el efecto de la silimarina sobre la función hepática y la calidad de vida de pacientes con daño hepático y valores elevados de enzimas hepáticas, en condiciones de práctica diaria. Se incluyeron pacientes con concentraciones elevadas de aminotransferasa inducidas por fármacos e indicación de tratamiento con silimarina y se documentaron prospectivamente durante 4 meses. Al inicio del estudio, después de 2 y 4 meses, respectivamente, se registraron los siguientes parámetros: alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), γ-glutamiltransferasa (GGT), fosfatasa alcalina, bilirrubina total, presencia de síntomas cutáneos relacionados con el hígado y orina descolorida, gravedad de los síntomas relacionados con el hígado y calidad de vida. ⁴

En total se incluyeron 190 pacientes (53.2% varones, con media de edad de 60.0 años [rango 19-81]) provenientes de 48 centros. Entre los fármacos potencialmente hepatotóxicos, se determinó que los analgésicos/antiinflamatorios habían sido los utilizados con mayor frecuencia (45.8%). Estos medicamentos habían sido administrados durante un periodo promedio de 2.8 años (rango 0.0-26.1). Al inicio del estudio, todos los pacientes presentaban concentraciones elevadas de ALT, AST o GGT. Los síntomas más graves relacionados con el hígado fueron fatiga, flatulencia, molestia abdominal superior, letargo y molestias articulares y prevalecieron en más del 62% de los pacientes. Se informó que la calidad de vida había sido afectada en el 88.7% de los pacientes. Se lograron reducciones significativas en todos los parámetros de laboratorio documentados ( p < 0.001), lo que permitió una mejoría notable en los síntomas relacionados con el hígado y una mayor calidad de vida después de 2 meses de tratamiento. El porcentaje de pacientes con enzimas hepáticas en el rango normal aumentó considerablemente en los primeros 4 meses. No se observaron reacciones adversas a los medicamentos. ⁴

Los autores de este ensayo concluyeron que silimarina es una opción de tratamiento segura y eficaz para pacientes con enzimas hepáticas elevadas. Demostraron además un beneficio en términos de síntomas relacionados con el hígado, así como sobre la calidad de vida y el rendimiento físico después de 2 meses de tratamiento. ⁴

Referencias

1. Cano A, Cifuentes L, Amariles P. Toxicidad hepática causada por medicamentos: revisión estructurada. Rev Col Gastroenterol 2017;32;(4):337-348.
2. Morales L, Vélez N, Muñoz G. Hepatotoxicidad: patrón colestásico inducido por fármacos. Rev Col Gastroenterol 2016;31;(1):36-47.
3. Seguro Social CR. Hepatotoxicidad por medicamentos. Caj Cost SS 2015;8;(5):1-7.
4. Gillessen A , Herrmann WA , Kemper M , Morath H , Mann K . Effect of silymarin on liver health and quality of life. Results of a non-interventional study. MMW Fortschr Med. 2014 Dec 15;156 Suppl 4:120-6 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26153591.