Probióticos y sistema inmunitario

La microbiota intestinal realiza importantes tareas metabólicas e inmunitarias y el deterioro de su composición puede alterar la homeostasis y conducir al desarrollo de diversas enfermedades. La microbiota puede prevenir la adhesión, el crecimiento y la penetración de microorganismos patógenos en la superficie intestinal; además de ayudar al correcto desarrollo del sistema inmunitario del huésped, que a su vez regula la homeostasis de la microbiota. Los probióticos son un grupo de alimentos que contienen microorganismos viables en cantidades suficientes para modificar la microbiota intestinal del organismo que lo consume, lo que aporta beneficios a su salud. Entre los alimentos que pueden incluirse en esta definición están los yogures y, en lo que respecta a microorganismos específicos, pueden enlistarse a los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium como los integrantes más estudiados de este grupo de microorganismos. Los probióticos son capaces de reducir la respuesta inmunitaria inflamatoria, induciendo la apoptosis de linfocitos T inflamatorios, y de suprimir la expansión clonal de linfocitos T. Entre los beneficios clínicos más importantes de los probióticos se enlista la prevención de condiciones clínicas específicas, manejo de otras patologías y la prevención y control de diversas infecciones, incluidas las virales.

Palabras clave: microbiota, probióticos, sistema inmunitario, infecciones virales

Abstract

The intestinal microbiota performs important metabolic and immune tasks, and when its composition deteriorates, hemostasis can be altered, leading to the development of various diseases. The microbiota can prevent the adhesion, growth, and penetration of pathogenic microorganisms on the intestinal surface; it helps the host’s immune system to develop properly, regulating the homeostasis of the microbiota. Probiotics are a group of foods that contain viable microorganisms in sufficient quantities to modify the intestinal microbiota of the organism that consumes them, providing multiple health benefits. Among the foods that can be included in this definition are yogurts, and regarding specific microorganisms, the Lactobacillus and Bifidobacterium genera can be listed as the most studied members of this group of microorganisms. Probiotics can reduce the inflammatory immune response, inducing apoptosis of inflammatory T cells, and suppressing the clonal expansion of T cells. Among the most important clinical benefits of probiotics are prevention of specific clinical conditions, management of other pathologies and the prevention and control of various infections, including viral ones.

Keywords: microbiota, probiotics, immune system, viral infections

Dr. José Rivas Vilchis

Ciencias Biológicas y de la Salud

Universidad Autónoma Metropolitana

Los probióticos han sido definidos por la Organización Mundial de la Salud como “microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para la salud del huésped”. El principal beneficio de los probióticos es que ayudan a restablecer el equilibrio en la microbiota intestinal. Los probióticos juegan un importante papel en la definición y mantenimiento del delicado equilibrio entre los mecanismos de defensa necesarios y aquellos excesivos, incluidas las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Los mecanismos inmunitarios que apoyan los efectos de los probióticos y prebióticos continúan mejorando su definición, con nuevos mecanismos que se describen para las células dendríticas, células epiteliales, linfocitos T reguladores, linfocitos efectores, linfocitos T citolíticos naturales y linfocitos B. ¹

Durante milenios, los seres humanos han consumido microorganismos a través de alimentos fermentados. El hombre y la microbiota intestinal han establecido una relación simbiótica y recientemente se ha propuesto la hipótesis de un “superorganismo” compuesto por el propio organismo humano y los microbios. La microbiota intestinal realiza importantes tareas metabólicas e inmunitarias y el deterioro de su composición puede alterar la homeostasis y conducir al desarrollo de enfermedades relacionadas con la microbiota. ¹

Las enfermedades más comunes relacionadas con alteraciones de la microbiota intestinal incluyen enfermedad inflamatoria intestinal, infecciones gastrointestinales, síndrome del intestino irritable y otras enfermedades funcionales gastrointestinales, cáncer colorrectal, síndrome metabólico y obesidad, trastornos hepáticos, alergias y enfermedades neurológicas. Las vías neurales y los sistemas de señalización del sistema nervioso central (SNC), según nuevos estudios, pueden ser activados por bacterias en el tracto gastrointestinal (GI), incluidas las bacterias comensales, probióticas y patógenas. Los estudios clínicos y en animales, actuales y futuros, pueden proporcionar enfoques novedosos para la prevención y tratamiento de las enfermedades mentales, incluidas la ansiedad y la depresión, destinados a comprender el eje microbiota-intestino-cerebro. En teoría, todas las enfermedades relacionadas con el deterioro de la microflora intestinal podrían beneficiarse de la modulación terapéutica de la microbiota intestinal. ¹

Antecedentes

Hipócrates (460-370 a.C.) alguna vez declaró que “Todas las enfermedades inician en el intestino”. Tanto la diversidad microbiana como la abundancia en el intestino juegan un papel importante en el mantenimiento de la salud humana. La microbiota puede prevenir la adhesión, el crecimiento y la penetración de microorganismos patógenos en la superficie intestinal. La resistencia a los patógenos, tanto por interacción directa con bacterias patógenas como por influir en el sistema inmunitario, está muy influenciada por la microbiota intestinal. Muchas enfermedades inician con un desequilibrio de la microflora humana residente y la reactividad inmunobiológica relacionada. Un jugador clave en la salud inmunitaria es el intestino, una parte del cuerpo que está constantemente expuesta a toxinas y antígenos extraños, como los de los alimentos y los microbios. Según Meydani, experto en nutrición e inmunología, “el intestino es el órgano inmunitario más grande del cuerpo, y representa el 25% de las células inmunitarias del cuerpo que proporcionan el 50% de la respuesta inmunitaria”. Meydani denominó a la flora intestinal “el órgano olvidado” debido a sus funciones vitales, pero aún subestimadas, para la salud. Debe señalarse que existen más de 400 especies de bacterias que residen en el intestino y tienen relaciones simbióticas con el resto del organismo. ¹

El sistema inmunitario intestinal de los mamíferos debe verse como una interacción compleja entre las barreras físicas, químicas y celulares, una vasta comunidad de bacterias y una plétora de células inmunitarias del huésped que median la inmunidad innata y adaptativa.

La microbiota intestinal ayuda al correcto desarrollo del sistema inmunitario del huésped, que a su vez regula la homeostasis de la microbiota. La evidencia acumulada durante la última década indica que la interacción entre el sistema inmunitario y la microbiota debe estar finamente equilibrada, y cualquier perturbación de esta interacción resultaría en una microbiota alterada y disbiosis inmunitaria, lo que conduciría a diversos trastornos inflamatorios. ¹

El rápido aumento de enfermedades emergentes propias de la nueva era, como el síndrome de intestino irritable (SII), artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular y el síndrome metabólico, ha llevado a los investigadores a explorar su etiología en múltiples direcciones, como la genética, la dieta y los factores ambientales, así como las interacciones entre el sistema inmunitario y la microbiota. Además, la práctica de estrictas condiciones higiénicas y sanitarias y el consumo de alimentos muy procesados que contienen altas cantidades de grasas, carbohidratos y fibra con numerosos aditivos alimentarios y conservantes, pueden explicar la composición microbiana alterada, el metabolismo y la interacción con la inmunidad del huésped. Casi todas las enfermedades mencionadas se caracterizan por una inflamación crónica o subclínica de bajo grado local o sistémica en la que la inflamación se originó en el intestino a través de la interacción entre el sistema inmunitario del huésped y la microbiota. ¹

Colonización microbiana y respuesta inmunitaria

Como señalamos antes, el intestino es huésped de una gran cantidad de bacterias, muchas de las cuales son patógenas si cruzan la barrera intestinal. A pesar de esto, los seres humanos no desarrollamos bacteriemias o infecciones frecuentemente, debido, en gran parte, a que el tejido inmunitario asociado al intestino constituye alrededor del 80% de las células inmunológicamente activas del huésped. La misma flora microbiana es responsable de la activación de este sistema inmunitario, que tiene actividad sistémica. Como ejemplo, la ausencia de microbiota intestinal en animales gnotobióticos, criados en condiciones estériles, lleva a una falta de desarrollo de la mucosa intestinal, que se vuelve atrófica, con una respuesta inmunitaria celular subdesarrollada, con baja secreción de anticuerpos, sobre todo inmunoglobulina A (IgA), y poca celularidad y actividad linfocitaria en la mucosa. ²

Estas bacterias también inducen la secreción de mucinas a través de la activación de los genes MUC2 y MUC3, que forman parte del moco epitelial, el cual inhibe la adherencia de bacterias patógenas. ²

Finalmente, la flora, en particular las bifidobacterias, así como algunos lactobacilos residentes en el intestino, pueden ofrecer resistencia (por competición o inhibición) a la colonización por otros microbios potencialmente patógenos. Así, la colonización con bacterias es responsable de la maduración del sistema inmunitario y la protección del lactante. ²

Las bacterias intestinales también ayudan a la maduración del sistema inmunitario, manteniendo una respuesta balanceada, ya que la hiperreactividad inmunitaria tiene consecuencias significativas. Hay evidencias sólidas de que a través de receptores específicos, en particular los receptores tipo toll, las bacterias intestinales afectan al tipo de respuesta inmunitaria, modulando este fenómeno por medio de la diferenciación de linfocitos Th1 y Th2, y activando a los T- reguladores (que inhiben a los primeros). La respuesta excesiva Th1 tiene como consecuencia enfermedades inmunitarias tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La respuesta exagerada Th2 es responsable de la alergia. Múltiples estudios muestran que la colonización con bifidobacterias y lactobacilos modula la proporción y actividad de linfocitos Th1 frente a Th2. Esta modulación disminuye la probabilidad de hiperreactividad inmunitaria, por ejemplo de la respuesta alérgica. ²

La falta de experiencia bacteriana temprana predispone a diversas enfermedades inmunitarias, y se cree que, en parte, es responsable de la epidemia de enfermedades inmunitarias crónicas no transmisibles de las últimas décadas (alergia, diabetes tipo 1, enfermedades reumáticas, enfermedad intestinal inflamatoria). Por lo tanto, la adquisición por el huésped de una flora intestinal sana y balanceada es fundamental para su desarrollo inmunitario celular y humoral. ²

Probióticos

El microbiólogo ruso Ilya Metchnikoff, que laboraba en el Instituto Pasteur, observó en 1908 que, en Bulgaria, un pueblo muy pobre y sin embargo longevo, había un número increíble de personas que consumían leche fermentada y que vivían más de 100 años. Luis Pasteur ya había descubierto el mecanismo que producía la fermentación láctica y estableció que una manera de impedir esa fermentación se lograba mediante el calentamiento de la leche, lo suficiente para matar las bacterias que producían el fermento. A dicho proceso se le conoce desde entonces como pasteurización. Pero el discípulo ruso de Pasteur (Metchnikoff) evolucionó este descubrimiento y rescató las cualidades beneficiosas para la salud de la fermentación de la leche. Para llegar a su objetivo, el científico logró aislar los microorganismos (bacilos), y estudió sus propiedades. Los bautizó como Bacillus bulgaricus, nombre al que luego se le agregó el prefijo Iacto (LactobacilIus); por estas investigaciones en ese año recibió el premio nobel de Medicina. ³

El término probiótico fue introducido originalmente en 1965 por Lilly y Stillwell, quienes hacían referencia a aquellas sustancias que son secretadas por microorganismos durante la fase logarítmica de crecimiento y que, a diferencia de los antibióticos, favorecen el crecimiento de otros microorganismos. Sin embargo, en nuestros días,el término probiótico se refiere a un grupo de alimentos que contienen microorganismos viables en cantidades suficientes para modificar la microbiota intestinal del organismo que lo consume, lo que aporta beneficios a su salud.

Entre los alimentos que pueden incluirse en esta definición están los yogures, y en lo que respecta a microorganismos específicos pueden enlistarse a los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium como los integrantes más estudiados de es te grupo. ⁴

Con los avances en el estudio de los probióticos, en forma paralela se investigaba a otro grupo de alimentos que no contenían microorganismos viables, pero que favorecían el desarrollo de microorganismos denominados bacterias de ácido láctico (LAB, por sus siglas en inglés), entre las que se encuentran las bifidobacterias y los lactobacilos. A este grupo de sustancias, que incluyen las fibras dietéticas y los fructanos, se les denominó prebióticos, y se definen como aquellos alimentos que afectan en forma positiva al organismo que los consume, favoreciendo la actividad y crecimiento selectivo de la microbiota benéfica. ⁴

Mecanismo de acción

Los mecanismos moleculares exactos de cómo las cepas probióticas participan en la prevención y el tratamiento de enfermedades crónicas del intestino son aún desconocidos; sin embargo, investigaciones tanto in vitro como en modelos animales apuntan a que tienen efectos sobre las células epiteliales intestinales y el sistema inmunitario de mucosas. Estudios recientes in vitro e in vivo han demostrado que Lactobacillus y Bifidobacterium ejercen acciones directas sobre la función de barrera del epitelio intestinal, evidenciado por la disminución de la permeabilidad intestinal y una mayor resistencia intestinal epitelial. La exposición de células epiteliales de colon T84 a una combinación de Lactobacillus acidophilus y Streptococcus thermophilus induce un aumento en la fosforilación de la actina y las ocludinas, contribuyendo a la formación de uniones estrechas. Se ha demostrado que los probióticos intervienen en los efectos deletéreos de TNF-α e INF-γ en la permeabilidad epitelial y el transporte de iones. Además, la suplementación con Bifidobacterium sp. ha generado mayor producción de anticuerpos clase IgA y cambios en la inmunidad mediada por células, incluyendo la presentación de antígenos. También se ha demostrado que Lactobacillus casei atenúa la respuesta proinflamatoria epitelial intestinal producida por bacterias patógenas como Shigella flexneri . ⁵

Está comprobado que los probióticos son capaces de reducir la respuesta inmunitaria inflamatoria, induciendo la apoptosis de linfocitos T inflamatorios, y de suprimir la expansión clonal de linfocitos T; además, diversas investigaciones están intentando determinar si algunas cepas de probióticos son capaces de alterar la función de las células dendríticas presentadoras de antígeno. Las células dendríticas tratadas con cepas probióticas, en un modelo de colitis experimental con ácido trinitrobenceno sulfónico, confirieron protección contra el desarrollo de la colitis y otros análisis moleculares indican que los probióticos han sido capaces de inducir linfocitos T reguladores en este modelo. Otro mecanismo teórico se basa en la supresión, inducida por probióticos, del crecimiento de patógenos a través de la secreción de factores antimicrobianos, tales como el ácido láctico y bacteriocinas. También es posible que algunas cepas probióticas puedan inhibir la interacción de los agentes patógenos con células epiteliales intestinales, lo cual ha sido demostrado con Lactobacillus casei, en un estudio que logró reducir la adherencia e invasión de una cepa de Escherichia coli enteroinvasiva aislada de pacientes con enfermedad de Crohn. ⁵

Se ha confirmado que existen varios mecanismos por los que pueden actuar los probióticos, tales como una interacción contra productos microbianos, un efecto directo sobre otros microorganismos microbianos e interacción con el sistema inmunitario. ⁵

Beneficios clínicos de los probióticos

En pediatría

Cambios funcionales relacionados con la defensa del huésped, el mantenimiento de la función de barrera intestinal y la modulación de la respuesta inmunitaria. ²

Reducción de riesgo (prevención) de condiciones clínicas específicas (p. ej., enfermedades infecciosas, particularmente diarrea viral, enfermedad atópica, diarrea relacionada con antibióticos, enterocolitis necrosante, etc.) ²

Manejo de ciertas condiciones clínicas (p. ej., diarrea viral aguda, enfermedad atópica, y cólico infantil). ²

Generales

Prevención y control de infecciones diversas. Estudios demuestran que ciertas cepas en el intestino pueden modular la presencia de microorganismos incluso en otros órganos periféricos. En un modelo de infección crónica de paratuberculosis por Mycobacterium avium, se demostró que Lactobacillus animalis redujo la producción de IL-6 e IFN-g e incrementó las concentraciones de TNF-a e IL-17, lo que redujo la inflamación en el intestino y mejoró la condición clínica de los especímenes infectados. Estudios en humanos, con un grupo de adultos mayores que consumieron probióticos tres veces al día durante 30 días, encontraron una reducción en la prevalencia de Candida y un aumento en las concentraciones de IgA en la cavidad oral. Otros informes han señalado que Lactobacillus casei puede modular la inflamación pulmonar resultante de una infección. ⁴

Promoción de la inmunomodulación en contra de infecciones virales. Una de las ventajas de los probióticos es la protección contra enfermedades virales. Por ejemplo, en un estudio, la inoculación internasal de ratones con probióticos activos o inactivos (L. reuteri o L. plantarum) disminuyó la necesidad de granulocitos, la producción de varias citocinas y atenuó la actividad viral. Además, los ratones que recibieron probióticos pudieron resistir la infección por varios agentes virales, como el virus de la neumonía y otros patógenos peligrosos. Se ha comprobado que el consumo de Lactobacillus paracasei 8700 y L. plantarum HEAL9 durante un periodo de tres meses puede disminuir la probabilidad de padecer infecciones por resfriado en individuos sanos. ⁶

Jayawardena et al. publicaron una revisión sistemática en la que encontraron, en cuatro estudios, la indicación de Lactobacillus spp y Bifidobacterium en el contexto de infecciones respiratorias. En esos estudios se encontró que los probióticos disminuyeron la gravedad de la enfermedad y acortaron su duración. Lin et al. llevaron a cabo un ensayo clínico para demostrar que la complementación con Lactobacillus rhamnosus, durante 3 o 7 meses, disminuye la incidencia de infecciones virales incluso en 18% en niños de guardería, además de disminuir también la cantidad de visitas al médico. Por su parte, Kanauchi et al. describieron la capacidad de bacterias productoras de ácido láctico para aligerar o prevenir diferentes infecciones virales (ébola, citomegalovirus, influenza, etc.). El papel de los probióticos en Covid-19 no se ha establecido aún, pero si se entienden los mecanismos fisiopatogénicos de la infección por SARS-CoV-2.

Alergias y asma. Se ha postulado que los probióticos aumentan el número de linfocitos T reguladores en los nódulos linfáticos mesentéricos; estos linfocitos inhiben la producción de citocinas de los linfocitos Th2 mediante la producción de citocinas como IL-10, TNF-α e IFN-γ; de esta manera se reduce la inflamación ocasionada por la actividad de las citocinas del perfil Th2, lo que explica la mejoría clínica de los pacientes con asma y alergia que toman probióticos como parte complementaria de su tratamiento. ⁴

Enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias del intestino. Contribuyen de manera importante a regular la síntesis de metabolitos (especies reactivas de oxígeno) y citocinas proinfamatorias (TNF-α, IL-8, IFN-γ) mediante la regulación de la expresión del factor de transcripción NF-κB, a través del estímulo del sistema inmunológico, con lo que se favorecen respuestas de tipo Th1 al inducir la síntesis de citocinas antiinfamatorias, como IL-10 y TGF-β. ⁴

Inhibición del crecimiento de bacterias nocivas y promoción del crecimiento de microbiota benéfica. ⁴

Regulación de la expresión de citocinas. Se ha demostrado que Lactobacillus puede inducir un incremento en la secreción de IL-6 e inhibición de producción de IL-10, TNF-α e IL-12 (citocinas proinfamatorias) en células dendríticas. Las modificaciones en la producción de citocinas como IL-10, TNF-α e IL-6 están relacionadas con el desarrollo de alteraciones del sueño, lo que pone en perspectiva un aspecto complementario de tratamiento. ⁴

REFERENCIAS

1. Georgieva M, Georgiev K, Dobromirov P. Probiotics and Immunity. Chapter 9. Intech, 2015 http://dx.doi.org/10.5772/61337
2. Saavedra JM. Probióticos, inmunidad y salud en pediatría. Gaceta Médica de México 2011;147 Suppl 1:9-21
3. Nuñez LP. Probióticos y sistema inmunitario intestinal (I). Enf Ap Digest 2005;8(4):170 174.
4. Medina EA, Espinosa SE, Camacho LC, Carvajal KG. El uso de probióticos y los beneficios sobre el sistema inmune. REB 2014;33(3):77-85.
5. Alarcón P, González M, Castro E. Rol de la microbiota gastrointestinal en la regulación de la respuesta inmune. Rev Med Chile 2016; 144: 910-916.
6. Ehteshamzadeh S, Rezaee P. The effect of probiotics on immune system. Journal of Bacteriology & Mycology 2017;5(4):319-320.
7. Monroy VA. Probióticos y Covid-19. Capítulo 17. En: López G, Peterson O, Calva R. El médico de primer contacto frente a la pandemia de Covid-19. Edición y Farmacia. México, 2020.