Levofloxacina: múltiples efectos terapéuticos

Resumen

Las quinolonas representan un grupo de fármacos útiles en la prevención y tratamiento de las infecciones de diversa etiología; sin embargo, también es necesario conocer los diversos usos en enfermedades en las que no necesariamente sean eficaces otros antibióticos. La resistencia antibacteriana juega un papel importante al momento de elegir el antibiótico con mayor margen de seguridad y mayor espectro antibacteriano. Levofloxacina es uno de estos fármacos que aparte de seguridad y eficacia, también ofrecen efectos terapéuticos contra otras patologías de índole no infecciosa debido a su actividad anticancerígena, antiviral y antipalúdica, entre otras.

Palabras clave: resistencia bacteriana, levofloxacina, antibiótico

Abstract

Quinolones represent a group of drugs useful in the prevention and treatment of infections of diverse origins; however, it is also necessary to understand their various uses in diseases where other antibiotics may not necessarily be effective. Antibacterial resistance plays a significant role in choosing an antibiotic with a greater margin of safety and a broader antibacterial spectrum. Levofloxacin is one of these drugs that, besides safety and efficacy, also offers therapeutic effects against non-infectious conditions due to its anticancer, antiviral, and antimalarial activity, among others.

Keywords: bacterial resistance, levofloxacin, antibiotic

Generalidades

El rápido desarrollo de la resistencia de las bacterias grampositivas (BGP), bacterias gramnegativas (BGN) y patógenos a los agentes terapéuticos actuales se atribuyó al uso prolongado, incorrecto o incluso al abuso de los antibióticos. Además, la resistencia está relacionada con el aumento de las tasas de mortalidad. De ahí la importancia de desarrollar nuevos agentes con gran potencia contra patógenos tanto sensibles como resistentes.

En función del desarrollo de nuevos derivados basados en las quininas antipalúdicas de George Lesher, se descubrió el ácido nalidíxico en 1962 como agente antibacteriano de esta serie; fue el primer antibacteriano del tracto urinario clínicamente útil. Se caracteriza por tener mayor eficacia sólo contra BGN, con concentraciones séricas y tisulares pobres tras la administración oral.

El descubrimiento de las quinolonas supuso una revolución en el espectro antibacteriano. Se produjo tras el descubrimiento de los análogos 6-fluoro que dio lugar a las fluoroquinolonas de amplio espectro, que representan uno de los fármacos más utilizados hoy en día en el tratamiento de infecciones bacterianas como las de vías urinarias, vías respiratorias altas y bajas, infecciones cutáneas, óseas y de tejidos blandos.

Además de su típica actividad antibacteriana, las fluoroquinolonas también mostraron diversos perfiles biológicos atípicos como antitumorales, antituberculosos, anti-VIH, antipalúdicos y anti-Alzheimer.¹

Fluoroquinolonas en el trasplante de células madre hematopoyéticas

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es un tratamiento establecido para muchas enfermedades hematológicas. Aunque en las últimas décadas se han introducido mejoras en la atención a los receptores de trasplantes, la mortalidad relacionada con el trasplante sigue siendo una arista preocupante, sobre todo por diversos tipos de infecciones, entre ellas las del torrente sanguíneo previas al injerto por BGN, durante la fase temprana posterior al TCMH.

En este contexto, la profilaxis con fluoroquinolonas ha sido ampliamente utilizada en pacientes hematológicos con leucemia aguda o sometidos a TCMH con neutropenia profunda y prolongada prevista. Dos ensayos aleatorizados mostraron una disminución significativa de la neutropenia febril y de las infecciones respiratorias agudas por BGN en los pacientes que recibían fluoroquinolonas. Además, un metaanálisis informó de una menor mortalidad en este contexto.

Se expresó preocupación por el hecho de que el aumento de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) en la comunidad podría tener un impacto negativo en la eficacia de las fluoroquinolonas en hematología; asimismo, su uso extensivo podría aumentar la RAM. En consecuencia, en 2015, el grupo de la Conferencia Europea sobre Infecciones en Leucemia decidió reevaluar el impacto de las fluoroquinolonas.

En general, según los resultados de dos estudios aleatorizados y varios estudios observacionales, el uso de las fluoroquinolonas es preventivo para la neutropenia febril y las infecciones del torrente sanguíneo; sin embargo, no ha mostrado mejoría en las tasas de mortalidad. También se realizó un metaanálisis de regresión para investigar si la tasa de resistencia de fondo a las fluoroquinolonas (que no superó el 20 y 28% en la comunidad y el hospital, respectivamente) afectaba en forma negativa a la eficacia de las fluoroquinolonas y no se observó ningún efecto. Así pues, los expertos sugirieron sopesar el beneficio de las fluoroquinolonas en la disminución de las tasas de infecciones del torrente sanguíneo frente a las desventajas de su toxicidad y los cambios ecológicos.²

Levofloxacina en la erradicación de Helicobacter pylori

Helicobacter pylori es la principal causa de trastornos gastrointestinales, en particular úlcera péptica, gastritis crónica, adenocarcinoma gástrico y linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa (MALT). De manera tradicional se utiliza claritromicina para la erradicación de esta bacteria; sin embargo, el incremento de la RAM y la degradación de los antibióticos en el estómago conducen a la reducción en el éxito del tratamiento y la falta de erradicación completa de esta bacteria podría conducir al desarrollo de adenocarcinoma gástrico y recurrencia metacrónica. A pesar de ello, en estudios recientes, la eficacia clínica de levofloxacina en la erradicación de la infección ha llevado a la selección de este antibiótico como una de las opciones de segunda línea. Si el régimen de primera línea no es eficaz, se puede utilizar un régimen de segunda línea (tratamiento cuádruple con bismuto o triple terapia con levofloxacina). Recientemente, varios estudios han informado de que los regímenes de tratamiento que contienen levofloxacina son mejores que la triple terapia basada en claritromicina.³

Tuberculosis y levofloxacina

El tratamiento de la tuberculosis multirresistente (multiple drug resistance, MDR) se basa en quinolonas de última generación, consideradas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como fármacos del grupo A. Moxifloxacina a dosis de 800 mg/día se ha propuesto para minimizar la farmacorresistencia adquirida (acquired drug resistance, ADR); sin embargo, a dosis más altas, moxifloxacina podría asociarse con tasas más elevadas de prolongación del segmento QT, lo que podría progresar a taquicardia ventricular polimórfica, una preocupación importante sobre todo cuando se coadministra con otros agentes antituberculosos asociados con los mismos eventos adversos. Levofloxacina se considera más segura en este sentido. Por tanto, es importante determinar si levofloxacina puede remplazar las altas dosis de moxifloxacina y, si es así, determinar la dosis óptima para tuberculosis MDR.

Los estudios clínicos han identificado los parámetros farmacocinéticos poblacionales de levofloxacina en pacientes con tuberculosis y su penetración en las lesiones tuberculosas. Dado que moxifloxacina se une a la girasa de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) mejor que levofloxacina, en teoría podría ser un agente antituberculoso con mayor eficacia contra la tuberculosis. Sin embargo, moxifloxacina tiene menor actividad bactericida en los pacientes que levofloxacina.⁴

Levofloxacina se utiliza para tratar a los niños con tuberculosis MDR que no pueden tratarse con fármacos de primera línea. Algunos programas han utilizado la terapia preventiva con levofloxacina para prevenir el desarrollo de la enfermedad en estos niños, ya que los regímenes terapéuticos preventivos estándar a base de isoniazida o rifamicinas probablemente no sean eficaces. Cuando se utiliza levofloxacina para la prevención, la dosificación suele seguir las recomendaciones para el tratamiento de la enfermedad. En la actualidad existen dos recomendaciones por la OMS para la dosificación de levofloxacina en niños tratados por tuberculosis MDR. Las directrices de tratamiento de la tuberculosis MDR de 2014 recomiendan una dosis basada en el peso de 15 a 20 mg/kg para niños menores de 5 años y de 10 a 15 mg/kg para niños mayores, mientras que las directrices para tuberculosis infantil de 2014 recomiendan una dosis de 7.5 a 10 mg/kg para los niños con tuberculosis MDR.

Los estudios farmacocinéticos publicados de niños tratados por tuberculosis MDR o por exposición se limitan a cohortes de las Islas del Pacífico y Sudáfrica. Un análisis farmacocinético de la población de las Islas del Pacífico sugirió que una dosis diaria de 15 a 20 mg/kg sería suficiente para prevenir la tuberculosis y alcanzar una concentración sérica de 8 a 12 g/ml.⁵

Levofloxacina y cáncer

El mecanismo de acción de la fluoroquinolonas consiste en alterar la actividad de diversas enzimas como las topoisomerasas procarióticas de tipo II, la ADN girasa y la topoisomerasa IV, lo que provoca la muerte de las células bacterianas. Del mismo modo, las especies eucariotas requieren una topoisomerasa de tipo II para su viabilidad. En la última década se han realizado un gran número de estudios sobre las modificaciones estructurales responsables de la transformación de un antibacteriano en un agente anticancerígeno reconocido, logrando una exitosa influencia en el campo de la quimioterapia. Curiosamente, algunos miembros de la familia de las fluoroquinolonas muestran una elevada actividad contra las topoisomerasas eucarióticas de tipo II, así como en modelos tumorales in vivo y en cultivos. Entre ellas, levofloxacina ha mostrado actividad anticancerosa contra muchas células cancerosas, como las del cáncer de mama y de pulmón, con detención del ciclo celular principalmente en las fases de progresión S y G2. En consecuencia, muchas fluoroquinolonas antitumorales se modificaron a partir de fluoroquinolonas antibacterianas clínicas de nitrógeno, como piperazina, en la posición 7, 2 o ambas. Además, se han descrito pocas modificaciones del grupo carboxílico en la posición 3.

Las fluoroquinolonas anticancerígenas se desarrollaron sustituyendo el grupo ácido carboxílico por un anillo heterocíclico fusionado. Además, se ha observado que los derivados de levofloxacina muestran una potente citotoxicidad contra líneas celulares de cáncer in vitro, con valores de IC₅₀ que alcanzan concentraciones micromolares. El derivado trimetoxi benzaldehído de levofloxacina hidrazona (QNT11) fue de 2.21 μM IC₅₀, mostrando efectos significativos de inhibición del crecimiento contra líneas celulares cancerosas humanas de hepatocarcinoma humano in vitro, ya que la distribución del ciclo celular mostró una detención de la fase G2/M con un aumento significativo de la actividad de la caspasa.⁶

Más del 40% de los pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda (LMA) sufren una infección bacteriana como complicación de la quimioterapia. La mortalidad relacionada con las infecciones oscila entre el 3 y 8%, lo que representa la principal causa de mortalidad relacionada con el tratamiento en esta población. Se ha estudiado la profilaxis antibacteriana para reducir la incidencia de infección bacteriana en los pacientes considerados de mayor riesgo. Levofloxacina ha reducido la incidencia de neutropenia febril e infecciones bacterianas en pacientes pediátricos que reciben quimioterapia mielosupresora intensiva.

La acumulación de pruebas a favor de la profilaxis antibiótica llevó a la publicación de directrices que recomiendan la profilaxis con fluoroquinolonas en pacientes adultos con cáncer en los que se prevé una neutropenia profunda y prolongada relacionada con la inmunosupresión. Debido a la escasez de datos en pacientes pediátricos, solo existe una recomendación débil para la profilaxis antibacteriana en niños que reciben tratamiento para la LMA y la leucemia linfoblástica aguda recidivante (LLAr). La falta de datos clínicos y la preocupación por la resistencia a los antimicrobianos y la infección por Clostridium difficile han contribuido a la variación en la práctica de prescripción. Una encuesta sobre las prácticas de cuidados de apoyo relacionados con la infección en las instituciones pertenecientes al mayor grupo de ensayos cooperativos pediátricos de Estados Unidos, el Children's Oncology Group (COG), descubrió que la profilaxis antibacteriana para pacientes pediátricos con LMA sólo era utilizada por el 13.3% de las instituciones en el momento de la publicación. Sin embargo, los resultados recientemente publicados del ACCL0934, un ensayo controlado aleatorizado de profilaxis con levofloxacina en pacientes pediátricos en tratamiento por LLAr, LMA y TCMH realizado por el COG, han aportado datos convincentes sobre la eficacia de levofloxacina que pueden impulsar un cambio de práctica.⁷

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Las enfermedades pulmonares crónicas, como las bronquiectasias y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), están asociadas con una carga socioeconómica considerable y en la vida de los pacientes. Muchas personas con enfermedades pulmonares crónicas también sufren deterioros agudos intermitentes de la salud respiratoria (exacerbaciones) que requieren un cambio en la medicación habitual. Las exacerbaciones se han asociado con daño pulmonar progresivo, así como deterioro de la función pulmonar y de la calidad de vida.⁸

La exacerbación aguda de la EPOC se define como un empeoramiento de los síntomas basales del paciente con EPOC (caracterizada por disnea, tos, expectoración o ambos) más allá de la variabilidad diaria suficiente garantizada para cambiar el manejo.

Las directrices sobre bronquiectasias y EPOC recomiendan que los pacientes dispongan de un plan de autocuidado para las exacerbaciones agudas. Dentro de estos, se suelen recetar antibióticos a los pacientes en casa como "paquete de rescate" para iniciar rápidamente el tratamiento antibiótico. El uso de antibióticos ha demostrado reducir la mortalidad a corto plazo y reducir significativamente la recurrencia de las exacerbaciones.

Revisiones sistemáticas de muchas infecciones comunes, incluidas las infecciones respiratorias y urinarias agudas, indican que los antibióticos a corto plazo son tan eficaces como los más prolongados. En las exacerbaciones agudas de la EPOC se han realizado numerosos estudios para evaluar esta posibilidad, especialmente con fluoroquinolonas. El tratamiento breve con levofloxacina era tan eficaz como el tratamiento de curso estándar y, en algunos estudios, se asoció con una recuperación más rápida, menos recaídas, mayor duración entre episodios y menos hospitalización.⁹

Conclusión

Considerando las diversas características de levofloxacina, su campo de acción es más amplio que solo el efecto antibiótico. Se ha observado actividad anticancerígena, antiviral, antipalúdica y otras, lo que la convierte en una alternativa importante en estas enfermedades y, por supuesto, esperemos futuras investigaciones que sacaran a la luz otras actividades terapéuticas para el beneficio del paciente.

 

Referencias

1.     Ezelarab H, Abbas S, Hassan H et al. Recent updates of fluoroquinolones as antibacterial agents. Arch Pharm (Weinheim) 2018;351(9):e1800141.

2.     Clerici D, Galli L, Greco R et al. Levofloxacin prophylaxis vs no prophylaxis in patients with neutropenia within an endemic country for carbapenem-resistant GNB. Blood Adv 2023;7(9):1621-1634.

3.     Keikha M, Askari P, Ghazvini K et al. Levofloxacin-based therapy as an efficient alternative for eradicating Helicobacter pylori infection in Iran: a systematic review and meta-analysis. J Glob Antimicrob Resist 2022;29:420-429.

4.     Deshpande D, Pasipanodya J, Mpagama S et al. Levofloxacin pharmacokinetics/Pharmacodynamics, Dosing, Susceptibility Breakpoints, and Artificial Intelligence in the Treatment of Multidrug-resistant Tuberculosis. Clin Infect Dis 2018;67(suppl_3):S293-S302.

5.     Malik A, Brooks M, Siddiqui S et al. Pharmacokinetics of Levofloxacin in Children Treated for Exposure to Drug-Resistant Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2019;63(5):e02569.

6.     El-Malah A, Youssef A, Ismail M et al. New promising levofloxacin derivatives: Design, synthesis, cytotoxic activity screening, Topo2β polymerase inhibition assay, cell cycle apoptosis profile analysis. Bioorg Chem 2021;113:105029.

7.     McCormick M, Friehling E, Kalpatthi R et al. Cost-effectiveness of levofloxacin prophylaxis against bacterial infection in pediatric patients with acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2020;67(10):e28469.

8.     Rofael S, Brown J, Lipman M et al. Impact of prophylactic and ‘rescue pack’ antibiotics on the airway microbiome in chronic lung disease. BMJ Open Resp Res 2023;10(1):e001335.

9.     Messous S, Trabelsi I, Bel Haj Ali K et al. Two-day versus seven-day course of levofloxacin in acute COPD exacerbation: a randomized controlled trial. Ther Adv Respir Dis 2022;16:17534666221099729.