Depresión y suicidio: terapéutica farmacológica

Resumen

Se presentan en este artículo características importantes sobre depresión, haciendo hincapié en la definición, impacto epidemiológico, manifestaciones clínicas, así como su vinculación con el suicidio. Se tocan aspectos sustanciales sobre las medidas farmacológicas disponibles para un empleo racional, con descripción de sertralina.

Palabras clave: depresión, suicidio, epidemiología, diagnóstico, tratamiento farmacológico, sertralina

Abstract

In this article, important characteristics of depression are presented, emphasizing the definition, epidemiological impact, clinical manifestations, as well as its link with suicide. Substantial aspects of the pharmacological measures available for rational use are discussed, with a description of sertraline.

Keywords: depression, suicide, epidemiology, diagnosis, pharmacological treatment, sertraline

 

Definición

La depresión, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), es un trastorno mental afectivo común y tratable, frecuente en el mundo y caracterizado por cambios en el ánimo con síntomas cognitivos y físicos; estos pueden ser de etiología primaria o secundaria al encontrarse enfermedades de base, como el cáncer, enfermedad cerebrovascular, infartos agudos al miocardio, diabetes, VIH, enfermedad de Parkinson, trastornos alimentarios y abuso de sustancias.¹ Por otro lado, la depresión puede ser considerada como un trastorno del estado de ánimo, donde la principal característica es una alteración del humor y, según su temporalidad y origen sintomático, tiene una clasificación particular; de esta manera se distinguen el trastorno depresivo mayor, el trastorno distímico y los trastornos bipolares entre estas afecciones de la salud mental.²

Impacto epidemiológico

La depresión afecta a más de 450 millones de personas en todo el mundo y se estima que una de cuatro personas sufrirá algún problema de este tipo a lo largo de su vida, sin importar su edad o condición social. En Estados Unidos, Europa y Brasil, 15% de población ha padecido depresión mayor alguna vez en su vida y más de 6% durante el año anterior a recibir atención médica.³ En México, la depresión ocupa el primer lugar de discapacidad para las mujeres y el noveno para los hombres. Los datos de la Encuesta Nacional de Epidemiología Psiquiátrica (ENEP) en México señalan que 9.2% de los mexicanos sufrió un trastorno afectivo en algún momento en su vida y 4.8% en los 12 meses previos a iniciarse su atención.⁴ La influencia de la salud mental en el bienestar físico también es importante, ya que cerca de 13% de las enfermedades está asociado con trastornos de mentales.⁵

La depresión afecta a alrededor de 2.8% de los niños menores de 13 años y a 5.6% de los adolescentes entre los 13 y 18 años. La prevalencia de la depresión depende de la población, el periodo considerado, el informante y el criterio utilizado para el diagnóstico. La mayoría de los estudios coincide que alrededor de 1 a 2% de los niños prepúberes y cerca de 5% de los adolescentes sufren de depresión clínicamente significativa en algún momento. A diferencia de los adultos, la proporción de la depresión entre niñas y niños es similar en prepúberes, pero se vuelve aproximadamente el doble de común en las mujeres comparada con los hombres durante la adolescencia. Se estima que los niveles de depresión son mayores en pacientes que sufren de condiciones médicas crónicas y en particular en pacientes con necesidades especiales y en niños procedentes de minorías indígenas.⁶

Manifestaciones clínicas

El término “depresión” surgió a mediados del siglo XIX para referirse a una alteración primaria de las emociones cuyos rasgos más sobresalientes reflejaban menoscabo, inhibición y deterioro funcional. En 1980 se publica el DSM-III, donde por primera vez se incorpora el diagnóstico de “depresión mayor”. Sin embargo, en la serie DSM, la depresión es entendida como una entidad homogénea en la que, dada su orientación eminentemente “sintomática”, muchos aspectos psicopatológicos dejan de ser considerados. Lo anterior contrasta con la evidencia actual que apoya la existencia de diversas formas clínicas cuya identificación es relevante como, por ejemplo, la depresión melancólica, atípica y psicótica; la depresión bipolar; subtipos como la depresión estacional o con predominio de síntomas somáticos, crisis de pánico o síntomas obsesivos; la depresión que acompaña a enfermedades físicas y, por último, la seudodemencia depresiva. Así, un cuidadoso análisis psicopatológico resulta fundamental para la determinación de “endofenotipos de respuesta” a través de los cuales es posible predecir la evolución individual frente los tratamientos.⁷

La depresión puede afectar a las personas de diferentes maneras, según su edad. Los niños con depresión pueden mostrarse ansiosos, malhumorados, fingir estar enfermos, negarse a ir a la escuela, aferrarse a sus padres o preocuparse de que uno de ellos fallezca. Los niños más grandes y los adolescentes con depresión pueden tener problemas en la escuela o una baja autoestima o pueden estar callados, frustrarse fácilmente o sentirse intranquilos. También pueden tener síntomas de otros trastornos, como ansiedad y trastornos de la alimentación, déficit de atención con hiperactividad o consumo de drogas. Además, tienen una mayor probabilidad de sufrir de somnolencia excesiva (llamada hipersomnia) y mayor apetito (llamado hiperfagia). En la adolescencia, las niñas comienzan a tener depresión con mayor frecuencia que los niños. Es posible que esto se deba a factores biológicos y hormonales.⁸

Los adultos jóvenes con depresión tienen una mayor probabilidad de estar irritables, quejarse de haber aumentado de peso y tener hipersomnia, así como tener una perspectiva negativa sobre la vida y el futuro. A menudo, estas personas tienen otros trastornos, como ansiedad generalizada, fobia social, trastorno de pánico y consumo de drogas.⁹

Los adultos de mediana edad con depresión sufren más episodios depresivos, su libido se reduce, tienen insomnio a mitad de la noche o se despiertan en la madrugada. Es posible que también mencionen con mayor frecuencia que tienen síntomas gastrointestinales, como diarrea o estreñimiento. A menudo, los adultos mayores con depresión sufren de tristeza o aflicción o pueden tener síntomas menos evidentes. Pueden informar que sienten una carencia de emociones, en lugar de un estado de ánimo depresivo. Además, las personas mayores tienen más probabilidades de presentar otras afecciones de salud o dolores que pueden causar o contribuir a la depresión. En casos graves, pueden ser notables los problemas de memoria y razonamiento (llamados seudodemencia).^10,11

Neurotransmisión en la depresión y sistema inmunológico

La depresión está relacionada con deficiencia de los neurotransmisores de tipo monoamina, como noradrenalina, dopamina y especialmente serotonina. Esta participación puede ser evidenciada a través de la medición de las concentraciones encefálicas de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), uno de los principales metabolitos de la serotonina. En pacientes con depresión se encontraron concentraciones de 5-HIAA significativamente inferiores en el líquido cefalorraquídeo en comparación con personas sin depresión. Además, en sujetos que se han suicidado, el encéfalo presenta concentraciones bajas de 5-HIAA, por lo que se llegó a concluir que la serotonina baja predispone a los pacientes a la depresión, a la agresión y al comportamiento suicida.

Una infección grave o el estrés psicológico excesivo activan receptores de tipo Toll, como el TLR-4, el factor de transcripción NF-kB, el inflamasoma NLRP3, así como la secreción de interleucina 1 beta (IL-1β) e interleucina 6 (IL-6); esto causa, en primer lugar, los síntomas generales de enfermedad que aparecen con cualquier infección, pero también los síntomas característicos de la depresión, como disforia y anhedonia. Las evidencias indican que, si el estímulo persiste o se repite en las siguientes 24 horas, se activa la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) de la vía metabólica de la quinurenina, lo cual incrementa la síntesis del ácido quinolínico y reduce la síntesis de serotonina con la consecuente aparición de depresión.^12,13

Genética

Entre los factores de riesgo menos estudiados están aquellos que asocian depresión y suicidio en la herencia genética. Algunos trabajos reportan bajas concentraciones de ácido 5-hidroxindolacético (5HIAA), metabolito de la serotonina (5HT), detectadas en líquido cefalorraquídeo en personas que han intentado el suicidio violento; además, el gen de la enzima triptófano hidroxilasa (TPH) es el factor limitante para la síntesis de 5HT. Este último tiene dos isoformas, TPH-1 expresada en tejidos periféricos en el cromosoma 11p15, y la TPH-2 predominante en el cerebro en el cromosoma 12p2139. Para el gen TPH-2 se encontró que el haplotipo GA predispone al intento de suicidio, al igual que el polimorfismo de rs7305115; sin embargo, el haplotipo AT resultó ser un factor protector. No hay evidencia significativa de carga genética para presentar depresión en las variables de los genes uMAO y 5HTTLPR.

El gen que codifica para el transportador de serotonina, junto con otros genes del sistema serotoninérgico, son genes candidatos para la susceptibilidad a la depresión. Varios estudios han implicado a un polimorfismo de 44 pares de bases ubicado en la región promotora del gen para el transportador de serotonina como asociado con la depresión mayor y otros trastornos mentales (SLC6A4), Como parte del sistema serotoninérgico, el receptor 2A (gen HTR2A) es otro de los genes más consistentemente replicado en los estudios reportados.

Otros factores predisponentes son alteración del ciclo circadiano, privación del sueño, insomnio, presencia de menos ondas δ en el electroencefalograma, autoestima negativa, inefectividad, falta de autoconfianza y religiosidad; además de problemas familiares, problemas amorosos, violencia intrafamiliar, consumo de drogas o ser víctima de abuso sexual, así como la pérdida de un ser querido, divorcio de padres y trastornos psiquiátricos identificados.^14,15

Diagnóstico

El médico puede determinar un diagnóstico de depresión a partir de lo siguiente:

• Exploración física. La depresión puede estar relacionada con un problema de salud físico no diagnosticado.
• Análisis de laboratorio. Con enfoque a identificar comorbilidades graves a través de una biometría hemática, química sanguínea o perfil tiroideo.
• Evaluación psiquiátrica. Utilizando herramientas, como cuestionarios de salud mental.
• DSM-5. Uso de los criterios que se describen en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales).

Tipos de depresión

• Depresión ansiosa: depresión a la que se le suma la inquietud o la preocupación inusual por posibles eventos o pérdida de control
• Características combinadas: depresión y manía en simultáneo, que comprende autoestima elevada, hablar demasiado y aumento de energía
• Características melancólicas: depresión grave con falta de respuesta ante cuestiones que solían proporcionar placer y que está asociada con despertarse temprano en la mañana, con que el estado de ánimo empeore durante la mañana, con cambios importantes en el apetito y con sentimientos de culpa, agitación o pereza
• Características atípicas: depresión que comprende la capacidad de alegrarse momentáneamente ante acontecimientos felices, mayor apetito, necesidad excesiva de dormir, sensibilidad al rechazo y sensación de pesadez en los brazos o en las piernas
• Rasgos psicóticos: depresión acompañada de delirios o alucinaciones, lo que puede implicar limitaciones para cumplir con sus tareas u otras cuestiones negativas
• Catatonía: depresión que comprende actividades motoras relacionadas con movimientos descontrolados y sin sentido, o con una postura fija y rígida
• Comienzo en el periparto: depresión que se manifiesta durante el embarazo o en las semanas o los meses posteriores al parto (posparto)
• Patrón estacional: depresión relacionada con los cambios de las estaciones y con una menor exposición a la luz solar¹⁶

Otros trastornos con síntomas de depresión

Hay muchos otros trastornos, como los indicados a continuación, cuyos síntomas comprenden la depresión.

• Trastornos bipolares I y II. Estos trastornos del estado de ánimo comprenden cambios de humor caracterizados por altibajos emocionales (manía y depresión). En ocasiones es difícil distinguir entre el trastorno bipolar y la depresión.
• Trastorno ciclotímico. El trastorno ciclotímico implica altibajos emocionales que son más leves que los que se manifiestan en el trastorno bipolar.
• Trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo. En los niños, este trastorno del estado de ánimo comprende irritabilidad y enojo crónicos y graves con berrinches desmesurados y frecuentes. Por lo general, este trastorno se transforma en trastorno depresivo o de ansiedad durante la adolescencia o la adultez.
• Trastorno depresivo persistente. Este trastorno, también conocido como “distimia”, es una forma de depresión menos grave, pero más crónica. Si bien no suele ser incapacitante, el trastorno depresivo persistente puede impedir el desenvolvimiento normal en la rutina diaria y afectar la capacidad de tener una vida plena.
• Trastorno disfórico premenstrual. Implica síntomas de depresión asociados con los cambios hormonales que comienzan 1 semana antes del inicio del periodo menstrual y mejoran pocos días después, son mínimos o desaparecen después de que finaliza el periodo.
• Otros trastornos de depresión. Estos comprenden depresión causada por el consumo de drogas recreativas, por algunos medicamentos recetados o por otras afecciones.

Criterios de diagnóstico para el trastorno depresivo mayor (DSM-5)

Cinco o más de los siguientes síntomas deben estar presentes casi todos los días durante un período de 2 semanas:

• Síntomas principales (≥ 1 requerido para el diagnóstico)

• Estado de ánimo depresivo la mayor parte del día
• Anhedonia o marcada disminución del interés o placer en casi todas las actividades

• Síntomas adicionales

• Pérdida de peso clínicamente significativa o aumento o disminución en el apetito
• Insomnio o hipersomnia
• Agitación o retardo psicomotor
• Fatiga o pérdida de energía
• Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados
• Capacidad disminuida para pensar o concentrarse, o indecisión
• Pensamientos recurrentes de muerte o ideación suicida¹⁷

Depresión y suicidio

En Latinoamérica, la depresión es el segundo trastorno mental más común después del alcoholismo. La depresión, mala cohesión familiar y farmacodependencia son determinantes de salud mental para el suicidio; asimismo, el neuroticismo es un factor de riesgo para el suicidio en problemas familiares y amorosos. Según la OMS, en 2012 ocurrieron aproximadamente 804,000 suicidios en todo el mundo, representando una tasa anual de 11.4 suicidios por cada 100,000 habitantes, 15 en hombres y 8 en mujeres de la población en general. La incidencia de suicidios consumados se ha incrementado recientemente. Cada año, cerca de 703,000 personas se quitan la vida y muchas más intentan hacerlo. Todos los casos son una tragedia que afecta a familias, comunidades y países y tienen efectos duraderos para los allegados de la víctima. Puede ocurrir a cualquier edad y en 2019 fue la cuarta causa de defunción en el grupo etario de 15 a 29 años en todo el mundo. En México durante 1970 fue de 1.1 casos/100,000 habitantes y en el 2007 se reportaron 4.2 defunciones por la misma constante poblacional, con mayor afectación en menores de 20 años. Entre 1998 y 2011 se registraron 146,295 defunciones por lesión de causa externa en menores de 20 años; el 7% correspondió a suicidios, empleando con más frecuencia el ahorcamiento y armas de fuego en hombres y ahorcamiento y envenenamiento en mujeres. Durante el periodo, la tasa de suicidios se elevó (hombres de 26.6 a 42.5); las muertes por suicidio han aumentado. En 2017, la tasa de suicidio fue de 5.3 por cada 100,000 habitantes (6,494); para 2022, de 6.3 (8,123). Esto equivale a 1,629 suicidios más en 2022 con respecto a los ocurridos en 2017. La tasa de suicidio en 2022, por grupo de edad, destacó lo siguiente: los valores más altos se encontraron entre los 20 y 34 años. La tasa más alta fue la del grupo de 25 a 29 años (11.6 por cada 100,000) y siguió la del grupo de 30 a 34 años (11.0 por cada 100,000). El grupo de 20 a 24 años presentó una tasa de 10.6 por cada 100,000. Por otro lado, las tasas de suicidios en las y los niños (10 a 14 años) y adolescentes (15 a 19 años) fue de 2.1 y 7.7 por cada 100,000, respectivamente.^18-21

Ideación suicida

Se refiere a pensamientos intrusivos y repetitivos sobre la muerte autoinfligida, sobre formas, objetos y circunstancias deseadas de morir. Las estadísticas pueden parecer bajas, pero en población joven ha ido en aumento. Durante la década comprendida entre 1990 y 2000 en México aumentó el 150%, reportándose que 40% de los suicidas han intentado quitarse la vida varias veces. Sin embargo, el intento representa un paso en este proceso que empieza con ideación, continúa con el pensamiento, el intento y por último la consumación; también se identifica que la orientación suicida antecede a la ideación, ya que es la percepción de que la vida no es útil y que sería mejor estar muerto. Al asociarse con depresión, se reporta que la mejoría genera la energía suficiente para avanzar al intento suicida. La interacción humana en la adolescencia, más compleja en la actualidad, genera un sustrato favorable para los estados depresivos. La violencia, en todas sus formas (psicológica, física [bullying] y sexual, entre las más comunes) puede causar en la víctima el aumento de síntomas; en pacientes depresivos sólo aparecen rabia e incomodidad cuando son etiquetados. Asimismo, se reporta un riesgo aumentado de presentar problemas de salud mental, incluyendo ideación e intento de suicidio, que puede persistir en la adultez. Cerca del 38% de estudiantes entre 13-15 años de edad de Latinoamérica han sufrido bullying. El consumo de tabaco, alcohol y estupefacientes están vinculados con sintomatología depresiva. La depresión puede ser el resultado de un trauma sufrido por la separación familiar y esto dificulta el establecimiento de nuevos vínculos, convirtiéndose en un círculo vicioso.^22-25

Entre las variables psicosociales asociadas con la depresión destacan: (a) ser mujer, dedicarse únicamente a las labores del hogar, cuidar a algún enfermo; (b) bajo nivel socioeconómico; (c) hombres desempleados; (d) aislamiento social; (e) problemas legales; (f) experiencias de violencia; (g) consumir sustancias adictivas; y (h) migración. El suicidio ocupa el quinto puesto en causas de mortalidad en individuos de 5 a 14 años y el tercero entre los de 15 a 24 años. Más del 90% de quienes intentan el suicidio presentan un trastorno psiquiátrico subyacente. La principal forma de prevenirlo es tratando la patología de base. Se reporta que el 27% de los intentos de suicidio son debidos a la depresión.^26-28

Se realizó un estudio para estimar la prevalencia de la ideación suicida (IS) y su asociación con los determinantes sociales (DS) en la población mexicana durante la pandemia de Covid-19. Los datos se obtuvieron de la encuesta de Atención Psicológica a Distancia para la Salud Mental debido a la Contingencia por Covid-19 durante 2020. La muestra fue de 79,665. En dicho estudio, la prevalencia de IS fue de 17.1%, cifra mayor a estudios previos realizados en México, en los que se muestran prevalencias entre 1.6 y 10.01%. Los principales DS asociados fueron: sexo femenino, mujeres jóvenes, ser soltero, desempleado, vivir solo, haber tenido un familiar con Covid o tener diagnóstico previo de depresión, ser víctima de violencia física, o consumir drogas y/o alcohol.²⁹

Tratamiento farmacológico

Se encuentran disponibles muchos tipos de antidepresivos, como los que se mencionan a continuación.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Como su nombre lo indica, estos fármacos impiden la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) e incluyen a citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, la paroxetina, sertralina y vilazodona. Aunque tienen el mismo mecanismo de acción, las diferencias que presentan en sus propiedades clínicas son importantes a la hora de la selección. Los ISRS tienen un amplio margen terapéutico, son relativamente fáciles de administrar y no suele ser necesario realizar ajustes de dosis (excepto en el caso de fluvoxamina). Al impedir la recaptación de la 5-HT en la zona presináptica, los ISRS logran que haya más 5-HT para estimular los receptores de 5-HT postsinápticos. Son fármacos selectivos del sistema 5-HT, pero no son específicos de los distintos tipos de receptores de este neurotransmisor. Estimulan los receptores 5-HT1 con efectos antidepresivos y ansiolíticos, pero también estimulan los receptores 5-HT2 que provocan ansiedad, insomnio y disfunción sexual, y los receptores 5-HT3 que provocan náusea y cefalea. Por lo tanto, los ISRS pueden, paradójicamente, aliviar y provocar la ansiedad. Algunos pacientes pueden parecer más agitados, deprimidos y ansiosos dentro de la semana siguiente al inicio de los ISRS o al aumento de la dosis y preocupa el uso de ISRS y la posibilidad de suicidio. La disfunción sexual (en especial la dificultad para alcanzar el orgasmo, pero también la disminución de la libido y disfunción eréctil, aparecen en un tercio de los pacientes o más. Algunos ISRS causan aumento de peso. Otros, especialmente fluoxetina, pueden causar anorexia en los primeros meses. Los ISRS tienen pocos efectos anticolinérgicos, adrenolíticos y sobre la conducción cardiaca. La sedación es mínima o no existe, pero en las primeras semanas de tratamiento los pacientes tienden a estar somnolientos durante el día. En algunos se producen heces blandas o diarrea. Las interacciones farmacológicas son relativamente infrecuentes, aunque fluoxetina, paroxetina y fluvoxamina pueden inhibir las isoenzimas del sistema P-450 (CYP450), lo que genera interacciones farmacológicas importantes. Por ejemplo, fluoxetina y fluvoxamina pueden inhibir el metabolismo de algunos betabloqueantes, incluidos metanolol y propanolol, y pueden provocar hipotensión y bradicardia. Si el fármaco se interrumpe abruptamente pueden aparecer síntomas de abstinencia (p. ej., irritabilidad, ansiedad y náusea); estos efectos son menos probables con fluoxetina.

Sertralina

Ejerce su efecto antidepresivo mediante una potente inhibición de la recaptación de serotonina en el sistema nervioso central. Su potencia es hasta 36 veces mayor que fluoxetina y hasta 200 veces mayor que amitriptilina. La inhibición de la recaptación de serotonina en las sinapsis centrales producida por sertralina induce la potenciación de la neurotransmisión serotoninérgica.

Sólo ejerce efectos inhibidores débiles sobre la recaptación neuronal de noradrenalina. Si se compara con los antidepresivos tricíclicos (ATC) y con la mayor parte del resto de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, sertralina es sumamente selectiva en cuanto a la inhibición de la recaptación de serotonina respecto a la de noradrenalina. El principal metabolito de sertralina, desmetilsertralina, carece de actividad antidepresiva clínicamente significativa. Es probable que el mecanismo de acción de sertralina esté mediado, al menos en parte, por cambios adaptativos de los sistemas de neurotransmisión en el sistema nervioso central (SNC), como una regulación a la baja (down-regulation) de los adrenorreceptores beta. Sertralina carece de efecto directo sobre los receptores colinérgicos muscarínicos, histaminérgicos o adrenérgicos, que no parecen contribuir a la actividad antidepresiva, pero que intervienen en algunos efectos secundarios molestos asociados con los ATC.

Farmacocinética

La absorción de sertralina es lenta: la concentración plasmática máxima se alcanza en unas 6 a 8 horas. La biodisponibilidad de sertralina es de 88%, similar a la de otros ISRS. Tras una sola dosis oral de 50 mg, la concentración plasmática máxima es de 13 µg/mL. La vida media de eliminación de sertralina tras dosis únicas o múltiples es de un día, lo que permite la administración de una única dosis diaria. Las concentraciones plasmáticas de sertralina en estado estable, basadas en el área bajo la curva concentración-tiempo, aparecen en 7 días con una dosis al día y concuerdan con las proyecciones teóricas basadas en la vida media plasmática. Se puede tomar a cualquier hora del día, antes o después de las comidas. Se recomienda la toma siempre a la misma hora para favorecer el cumplimiento del tratamiento. La biodisponibilidad de las cápsulas sí disminuye en un 28% cuando se toman en ayunas, por lo que se recomienda su administración con las comidas. Se une en 99% a proteínas plasmáticas. Sufre un amplio metabolismo hepático con desmetilación parcial que produce el metabolito más importante (desmetilsertralina), de potencia 20 veces inferior a la de sertralina y que alcanza concentraciones plasmáticas 1.5 veces superiores a los de sertralina. Tanto sertralina como desmetilsertralina se excretan a través de la leche materna. La vida media es de un día e inhibe débilmente las isoenzimas del citocromo P450. Por lo tanto, este fármaco tiene un escaso potencial de interacción con una amplia gama de fármacos de prescripción frecuente, entre ellos los agentes cardiovasculares, los sedantes y otros psicótropos. La farmacocinética de sertralina es similar en pacientes jóvenes y ancianos, por lo que no es necesario modificar la dosis en estos últimos.

Sertralina ha demostrado su eficacia en los trastornos depresivos moderados y graves, así como en casos en que los síntomas predominantes son la ansiedad, insomnio o melancolía, distimia o trastorno depresivo crónico o subcrónico de menor gravedad que la depresión mayor. Se utiliza también en el trastorno afectivo estacional, trastorno disfórico premenstrual, depresión posparto, depresión atípica, depresión del anciano, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad, trastorno de pánico, fobia social y trastorno por estrés postraumático.

Los efectos secundarios son proporcionales a la dosis y consisten en diarrea, náusea, cefaleas e insomnio, que por regla general no obligan a interrumpir el tratamiento. No produce una alteración significativa de las funciones cognitiva y psicomotora.³⁰

Moduladores de la serotonina (bloqueadores de los receptores 5-HT2)

Estos fármacos inhiben la recaptación de 5-HT y noradrenalina. Los moduladores de serotonina incluyen trazodona y mirtazapina. Los moduladores de serotonina tienen efectos antidepresivos y ansiolíticos, pero no producen disfunción sexual.

Trazodona ha provocado priapismo en 1/1,000 y, al ser un antagonista alfa-1 adrenérgico, puede provocar hipotensión ortostática (postural). Es un fármaco que provoca una sedación importante, por lo que su uso en dosis antidepresivas (>200 mg/día) es limitado. Se administra sobre todo en dosis de 50 a 100 mg a la hora de acostarse a los pacientes con depresión e insomnio.

Mirtazapina es un antagonista de la 5-HT y bloquea los autorreceptores alfa-2 adrenérgicos, así como a los receptores 5-HT2 y 5-HT3. El resultado es un aumento en las funciones serotoninérgica y noradrenérgica sin disfunción sexual o náusea. No tiene efectos adversos cardiacos, pero sí una interacción mínima con las enzimas hepáticas que metabolizan los fármacos y es bien tolerada en general, excepto por la sedación y el aumento de peso, mediados por el bloqueo de los receptores H1 (receptores de la histamina).

Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina

Estos fármacos (p. ej., desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, venlafaxina, vortioxetina) tienen un mecanismo de acción doble sobre la 5-HT y la noradrenalina, al igual que los antidepresivos tricíclicos. Sin embargo, su toxicidad se parece a la de los ISRS. La náusea es el problema más importante durante las primeras 2 semanas de tratamiento; ocurren aumentos leves dependientes de la dosis en la presión arterial con dosis altas. Cuando el fármaco se interrumpe en forma brusca, a menudo aparecen síntomas de abstinencia (p. ej., irritabilidad, ansiedad, náusea). Duloxetina se asemeja a venlafaxina en eficacia y efectos adversos.³¹

Inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina

Por mecanismos que no se comprenden con claridad, esta clase de fármacos influye en forma favorable en la función dopaminérgica y noradrenérgica y no afecta el sistema 5-HT. Bupropión es actualmente el único fármaco en esta clase. Puede ayudar a los pacientes con depresión que tienen un trastorno concurrente de déficit de atención con hiperactividad o trastorno por consumo de cocaína y a los que intentan dejar de fumar. Bupropión provoca hipertensión en algunos pacientes, pero no tiene otros efectos sobre el aparato cardiovascular. Puede provocar convulsiones en 0.4% de los pacientes que reciben dosis >150 mg tres veces al día (o >200 mg de bupropión de liberación sostenida [SR] dos veces al día o >450 mg de la formulación de liberación ampliada [XR] una vez al día); el riesgo aumenta en aquellos que tienen bulimia. Bupropión no tiene efectos adversos sobre la actividad sexual y la interacción con los fármacos que se administran simultáneamente es pequeña, aunque inhibe la enzima hepática CYP2D6. La agitación, que es frecuente, se atenúa en forma considerable al utilizar la formulación de liberación sostenida o de liberación ampliada.³²

Antidepresivos heterocíclicos

Alguna vez, este grupo de fármacos fue el pilar del tratamiento e incluye a los antidepresivos tricíclicos (las aminas terciarias amitriptilina e imipramina y sus metabolitos de aminas secundarias nortriptilina y desipramina), los antidepresivos tricíclicos modificados y los tetracíclicos. La administración de antidepresivos heterocíclicos en la fase aguda aumenta sobre todo nte la disponibilidad de noradrenalina y, hasta cierto punto, la de 5-HT al bloquear su recaptación en la hendidura sináptica. El uso prolongado regula en forma negativa a los receptores alfa-1 adrenérgicos de la membrana postsináptica, una posible vía final común de su actividad antidepresiva. Aunque son eficaces, estos fármacos se utilizan poco en la actualidad, porque su sobredosis es tóxica y tienen más efectos adversos que otros antidepresivos. Los efectos adversos más frecuentes de los antidepresivos heterocíclicos se deben a los bloqueos muscarínico e histamínico y a las acciones alfa-1 adrenolíticas. Muchos antidepresivos heterocíclicos tienen propiedades anticolinérgicas potentes y, por tanto, no son adecuados para los pacientes mayores ni para los pacientes que tienen hiperplasia prostática benigna, glaucoma o estreñimiento crónico. Todos los antidepresivos heterocíclicos, en particular maprotilina y clomipramina, disminuyen el umbral convulsivo.^33,34

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Estos fármacos inhiben la desaminación oxidativa de las tres clases de aminas biógenas (noradrenalina, dopamina, 5-HT) y de otras feniletilaminas. Su valor primario reside en el tratamiento de la depresión refractaria o atípica cuando los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los antidepresivos tricíclicos y algunas veces incluso la terapia electroconvulsiva (TEC) son ineficaces. Los IMAO comercializados como antidepresivos en Estados Unidos (p. ej., fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida) actúan en forma irreversible y no selectiva (inhibiendo la MAO-A y la MAO-B). Otro IMAO (selegilina), que inhibe sólo la MAO-B en dosis más bajas, se encuentra disponible en parches. Pueden ocurrir crisis hipertensivas ocurrir si los IMAO que inhiben la MAO-A y MAO-B son ingeridos junto con un alimento que contiene tiramina o dopamina o con un simpaticomimético. Este efecto se llama reacción del queso porque el queso maduro tiene un alto contenido de tiramina. Los IMAO se usan con poca frecuencia debido a la preocupación acerca de esta reacción. Se considera que las dosis más bajas del parche de selegilina hacen seguro su uso sin restricciones dietéticas específicas, a menos que la dosis deba ser mayor que las concentraciones de inicio (un parche de 6 mg). Los IMAO más selectivos y reversibles (p. ej., moclobemida, befloxatona), que inhiben la MAO-A, carecen relativamente de estas interacciones, pero no se comercializan en Estados Unidos. Para prevenir la hipertensión y las crisis febriles, los pacientes que toman IMAO deben evitar los fármacos simpaticomiméticos (p. ej., seudoefedrina), dextrometorfano, reserpina y meperidina, así como las cervezas de malta, los vinos de tipo Chianti, el jerez, los licores y la grapa, así como alimentos pasados o añejados que contengan tiramina o dopamina (como las habas o los frijoles en general, los extractos de levadura, los higos en conserva, las pasas, el yogur, el queso, la nata agria, la salsa de soya, el arenque en escabeche, el caviar, el hígado, las cáscara de plátano o las carnes que hayan sido dejadas tiernizar demasiado tiempo). Los pacientes pueden llevar consigo comprimidos de 25 mg de clorpromacina y tomar uno o dos en cuanto noten signos de una reacción hipertensiva, mientras se dirigen hacia el servicio de urgencias más cercano. Los efectos adversos más frecuentes de los IMAO son disfunción eréctil (menos frecuente con tranilcipromina), ansiedad, náusea, mareo, insomnio, edema de los pies y aumento de peso. Los IMAO no deben utilizarse con otras clases de antidepresivos y deben dejarse transcurrir al menos 2 semanas (5 semanas con fluoxetina, que tiene una semivida larga) entre la utilización de las dos clases de estos agentes. Los IMAO utilizados con antidepresivos que afectan el sistema 5-HT (p. ej., ISRS) pueden causar síndrome serotoninérgico (una afección potencialmente letal en la que los pacientes pueden presentar cambios en el estado mental, hipertermia e hiperactividad autonómica y neuromuscular).

Los pacientes que están tomando IMAO y que también necesitan fármacos antiasmáticos, antialérgicos, anestésicos locales o anestésicos generales deben ser tratados por un psiquiatra más un internista, un odontólogo o un anestesista con experiencia en neuropsicofarmacología.³⁵

Antidepresivo melatonérgico

Agomelatina es un agonista melatonérgico (MT1/MT2) y un antagonista de los receptores 5-HT_2C. Se utiliza para episodios depresivos mayores. Tiene menos efectos adversos que la mayoría de los antidepresivos y no causa sedación diurna, insomnio, aumento de peso o disfunción sexual. No es adictivo y no causa síntomas de abstinencia. Puede causar dolor de cabeza, náusea y diarrea. También puede aumentar las concentraciones de enzimas hepáticas, y estas deben medirse antes de iniciar el tratamiento y cada 6 semanas a partir de entonces. Está contraindicada en los pacientes con disfunción hepática. Se toma una dosis de 25 mg al acostarse.³⁶

Fármaco similar a ketamina

Numerosos estudios han demostrado que las dosis subanestésicas de ketamina, en lugar de las dosis anestésicas, a menudo producen una resolución excepcionalmente rápida, aunque por lo general de corta duración, de los síntomas depresivos en pacientes con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento. La Food and Drug Administration (FDA) recientemente otorgó una indicación para el uso de esktamina, el s-enantiómero de ketamina, en esta población. El supuesto mecanismo de acción de la dosis subanestésica de ketamina es de particular interés porque no implica en mayor grado la acción sobre los receptores de monoaminas, como es el caso con casi todos los demás antidepresivos actualmente aprobados. En cambio, se cree que los efectos comienzan con el bloqueo del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) que desinhibe la liberación de glutamato. Esto, a su vez, aumenta la síntesis del factor neurotrófico derivado del encéfalo (BDNF) y, a través de la activación de los receptores de rapamicina (mTOR) y del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropriónico (AMPA) de mamíferos, conduce a aumentos rápidos en la densidad dendrítica de la columna vertebral en las células piramidales corticales específicamente afectadas por el estrés crónico y la hipercortisolemia. La mayoría de los pacientes que reciben una dosis de antidepresivos ketamina experimentan una mejoría global en los síntomas depresivos que alcanza su punto máximo en 3 a 4 horas y luego, en la mayoría de los casos, disminuye en las próximas 1 a 2 semanas. Las múltiples administraciones durante varias semanas prolongan la mejoría, pero las tasas de recaída son altas en los meses siguientes. Muchas clínicas que utilizan ketamina disminuyen la dosis en forma gradual durante el intervalo entre tratamientos y algunos pacientes pueden mantener la respuesta favorable solo con tratamientos mensuales. Los efectos adversos por lo general se limitan a un periodo de 1 a 2 horas después de la administración e incluye hipertensión arterial, náusea y vómito. Debido a que ketamina puede producir abuso, la administración debe limitarse al consultorio o al hospital. La dosis inicial es de 0.5 mg/kg para ketamina IV o la de esketamina intranasal es de 56 mg. No hay evidencia de una mayor eficacia con dosis superiores a 0.5 mg/kg para ketamina IV. El rango terapéutico para esketamina intranasal es de 56 a 84 mg. El paciente debe ser controlado en la clínica durante 2 horas después de la administración y se le debe recomendar que no conduzca hasta el día siguiente. El aumento agudo de la tensión arterial puede requerir intervención.³⁷

Fármaco de elección

La elección del fármaco puede depender de la respuesta previa a un antidepresivo específico. De lo contrario, los ISRS suelen ser los fármacos de primera elección. Aunque los distintos ISRS son igualmente eficaces en los casos típicos, ciertas propiedades los hacen más o menos apropiados para determinados pacientes. Si un ISRS es ineficaz, puede sustituirse por otro, o se puede cambiar por un antidepresivo de otra clase. Tranilcipromina (20 a 30 mg por vía oral dos veces al día) es eficaz para la depresión refractaria a pruebas secuenciales con otros antidepresivos y debe ser administrada por un médico con experiencia en el uso de IMAO. En los casos refractarios, es particularmente importante el apoyo psicológico de los pacientes y sus seres queridos. El insomnio, un evento adverso frecuente de los ISRS, se trata reduciendo la dosis, administrando la dosis a la mañana o añadiendo una dosis baja de trazodona o de otro antidepresivo sedante antes de acostarse. La náusea inicial y las heces sueltas suelen resolverse, pero la cefalea pulsátil no siempre desaparece, lo que exige un cambio en la clase farmacológica. Un ISRS se debe interrumpir si causa agitación. Cuando disminuye la libido o aparecen impotencia o anorgasmia durante el tratamiento con ISRS, puede ser beneficioso disminuir la dosis o cambiar a un modulador de serotonina o a un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina. Los ISRS, que tienden a estimular a muchos pacientes con depresión, deben administrarse por la mañana. Si se administra la dosis completa de un antidepresivo heterocíclico a la hora de acostarse, se evita utilizar un sedante, se minimizan los efectos adversos durante el día y mejora la adherencia. Los IMAO se administran habitualmente por la mañana y a primera hora de la tarde para evitar una estimulación excesiva.

La respuesta terapéutica con la mayoría de los antidepresivos se produce en 2 a 3 semanas (a veces tan sólo en 4 días o hasta 8 semanas). En caso del primer episodio de un depresión leve o moderada, el antidepresivo debe administrarse durante 6 meses y después ir reduciendo la dosis en forma gradual a lo largo de otros 2 meses. Si el episodio es grave o hay una recaída, o si hay riesgo de suicidio, durante el mantenimiento debe continuarse con la dosis que produce la remisión completa.

Para la depresión psicótica, la combinación de un antidepresivo y un antipsicótico es más eficaz que el uso de solo uno de ellos. Los pacientes que se han recuperado de una depresión psicótica tienen un mayor riesgo de recaída que los que sufrieron una depresión no psicótica, por lo que el tratamiento profiláctico es particularmente importante. El tratamiento continuado con un antidepresivo durante 6 a 12 meses (hasta 2 años en pacientes >50) suele ser necesario para prevenir las recidivas. Las dosis de la mayoría de los antidepresivos, en especial los ISRS, debe ir disminuyéndose (reduciendo la dosis más o menos 25% por semana) en lugar de interrumpir bruscamente su administración, ya que en ese caso puede aparecer un síndrome serotoninérgico (náusea, escalofríos, dolores musculares, mareo, ansiedad, irritabilidad, insomnio, cansancio). La probabilidad y la gravedad de la abstinencia varían inversamente con la semivida del ISRS.

Conclusiones

Es evidente que nos encontramos frente a una entidad muy importante en la actualidad, la que todo médico, ya sea de primer contacto o especialista, pediatra o internista, debe conocer. Las circunstancias sociales, económicas, ambientales e incluso culturales y políticas están provocando un gran estrés que en personas susceptibles puede desencadenar episodios de depresión, pero lo que es peor, también aumentar el riesgo de suicidio. Existen múltiples formas terapéuticas para abordar esta situación, pero el presente artículo hizo hincapié en las medidas farmacológicas, que si bien no deben ser consideradas como la única respuesta, sí deben ser del conocimiento obligado y claro del médico, ya que, como es bien sabido, nuestra población tiene diversas comorbilidades que requieren de un manejo múltiple. Como pediatra puedo vislumbrar que la depresión y el suicidio, desgraciadamente, incrementarán, por lo que es nuestra obligación identificar cuadros clínicos de manera incipiente.

 

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