L-ornitina L-aspartato (LOLA) y enfermedad del hígado graso no alcohólico

L-ornitina L-aspartato (LOLA) como un enfoque novedoso para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico

El L-aspartato de L-ornitina (LOLA), durante más de 50 años, ha sido conocido como un fármaco eficaz para reducir el amoníaco, con buena evidencia en encefalopatía hepática. La administración de LOLA elimina el amoníaco por medio de dos mecanismos distintos: por la síntesis de urea y por la síntesis de glutamina a través de la enzima glutamina sintetasa. Si bien LOLA se ha utilizado en cirrosis y lesiones hepáticas agudas, no está claro si LOLA podría usarse en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). Hoy día, la NAFLD y la forma progresiva de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) son las principales causas de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, con aproximadamente el 25% de la población mundial afectada por NAFLD. Las consecuencias de NASH son la enfermedad hepática en etapa terminal y la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Como la base de la NAFLD es el consumo excesivo de calorías y el exceso de masa de tejido adiposo, el enfoque terapéutico conservador es la pérdida de peso por un intenso cambio de estilo de vida. Sin embargo, hasta la fecha no hay opciones de tratamiento farmacológico aprobadas. LOLA se está investigando como una herramienta farmacológica para mejorar la lesión hepática en NAFLD sobre la base de que reduce las concentraciones de amoníaco en el hígado y proporciona glutamina y glutatión antioxidantes. Los efectos hepatoprotectores indirectos actualmente bajo investigación también podrían ser beneficiosos.

Canbay A, Sow JP. L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) as a Novel Approach for Therapy of Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Drugs 2019. Published online. https://doi.org/10.1007/s40265-018-1020-5

La eliminación de amoníaco evita la progresión de fibrosis en la enfermedad del hígado graso no alcohólico experimental.

Antecedentes y objetivos del estudio

En la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la fibrosis es el factor más importante que contribuye a la morbilidad y mortalidad relacionadas con la NAFLD. El evitar la progresión y reducir la fibrosis son los objetivos principales del tratamiento. Incluso en las primeras etapas de la NAFLD, es evidente la hiperamonemia hepática y sistémica. Esto se debe a la reducción de la síntesis de urea; y como se sabe que el amoníaco activa las células estrelladas hepáticas, los autores de este trabajo se plantearon la hipótesis de que el amoníaco puede estar involucrado en la progresión de la fibrosis en la NAFLD.

Enfoque y resultados

En un modelo experimental de NAFLD inducido con una dieta rica en grasas y colesterol, los autores observaron una reducción progresiva en la expresión y actividad de las enzimas del ciclo de la urea que produce hiperamonemia, evidencia de activación de células estrelladas hepáticas y fibrosis progresiva. En hepatocitos primarios cultivados y cortes de hígado seccionados con precisión, demostraron una mayor expresión génica de marcadores profibrogénicos después de la exposición a lípidos y/o amoníaco. La disminución del amoníaco con el fenilacetato de ornitina, eliminador de amoníaco, evitó la muerte de los hepatocitos y redujo en forma significativa el desarrollo de fibrosis tanto in vitro en los cortes de hígado como in vivo en un modelo de roedor. La prevención de la fibrosis en el modelo de roedor se relacionó además con la restauración de la actividad y función de la enzima del ciclo de la urea, así como una reducción del amoníaco hepático y los marcadores de inflamación.

 Conclusiones

Los resultados de este estudio sugieren que la esteatosis hepática produce hiperamonemia, que se asocia con la progresión de la fibrosis hepática. La reducción de las concentraciones de amoníaco evitó la progresión de la fibrosis, proporcionando un tratamiento potencial para la NAFLD.

De Chiara F, Thomsen KL, Habtesion A, Jones H, Davies N et al. Ammonia Scavenging Prevents Progression of Fibrosis in Experimental Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology 2019, Vol. 0, No. 0. Online

Hepatoprotección con L-ornitina L-aspartato en la enfermedad del hígado graso no alcohólico

Antecedentes

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es la afección hepática crónica más frecuente en todo el mundo, y los nuevos enfoques para el manejo y el tratamiento son limitados.

 Resumen

L-ornitina L-aspartato (LOLA) tiene propiedades hepatoprotectoras en pacientes con hígado graso de diversa etiología y los resultados de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico han revelado que el tratamiento de 12 semanas con LOLA por vía oral (6-9 g/d) resulta en una dosis relacionada con la reducción de las actividades de las enzimas hepáticas y los triglicéridos, junto con mejoras significativas de las proporciones de CT hígado/bazo. Un informe preliminar describió las mejoras en la microcirculación hepática en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) después del tratamiento con LOLA. Los mecanismos responsables de los efectos beneficiosos de LOLA en NAFLD/NASH implican, además de su efecto reductor de amoníaco establecido, transformaciones metabólicas de los aminoácidos constituyentes de LOLA L-ornitina y L-aspartato en L-glutamina, L-arginina y glutatión. Estos metabolitos tienen acciones bien establecidas que están implicadas en la prevención de la peroxidación lipídica, la mejora de la microcirculación hepática, además de propiedades antiinflamatorias y antioxidantes.

Mensajes clave del estudio

LOLA es eficaz para el tratamiento de marcadores clave en NAFLD/NASH.

Se postulan mecanismos distintos de la acción de reducción de amoníaco de LOLA.

Ahora se requieren evaluaciones adicionales en un entorno clínico.

Butterworth RF, Canbay A. Hepatoprotection by L-Ornithine L-Aspartate in Non-Alcoholic Fatty  Liver Disease. Digestive Diseases 2018;1-6 doi: 10.1159/000491429