GASTROPATÍA POR AINE

DR. ALBERTO ARMAS RUIZ Facultad de Medicina / Universidad Nacional Autónoma de México

RESUMEN El aumento en el consumo de AINE en todo el mundo ha traído consigo diversas alteraciones que repercuten en el área cardiovascular, renal, hepática y sobre todo gastrointestinal. Los AINE ocasionan gastropatía a través de dos mecanismos principales: uno local, que produce una alteración fisicoquímica tal que hace que la barrera de la mucosa gástrica se rompa por completo; y otro sistémico, que ocasiona una alteración de los mecanismos protectores de la misma barrera. Entre los síntomas característicos de esta alteración destacan la dispepsia, anemia e incluso complicaciones que incluyen la perforación gastroduodenal. La gastropatía por AINE es una condición que debe ser vigilada estrechamente por el médico tratante y prevenirla en lo posible. La administración conjunta de inhibidores de la bomba de protones (IBP) ha demostrado un papel importante en el manejo de estos casos. Palabras clave: AINE, gastropatía, dispepsia, inhibidores de la bomba de protones.

ABSTRACT The increased consumption of NSAIDs around the world has come with various alterations that affect the cardiovascular system, kidneys, liver, and especially gastrointestinal areas. NSAIDs cause gastropathy through two main mechanisms: a local one, which produces such a physicochemical alteration that the gastric mucosa barrier is completely broken; and a systemic one, which disrupts the protective mechanisms of this barrier. Among the characteristic symptoms of this alteration, dyspepsia, anemia and even complications that include gastroduodenal perforation stand out. NSAID gastropathy is a condition that should be closely monitored by the treating physician and prevented as much as possible. Co-administration with proton pump inhibitors (PPIs) has an important role in the management of these cases. Keywords: NSAIDs, gastropathy, dyspepsia, proton pump inhibitors.

Se calcula que más de 30 millones de personas consumen diariamente medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) en todo el mundo y este hábito se ha ido incrementado año tras año debido a la mayor expectativa de vida de la población y a la autoprescripción de estos fármacos. Aunque los AINE poseen excelentes propiedades analgésicas y antiinflamatorias, sus eventos adversos gastrointestinales, cardiovasculares, renales y hepáticos son bien conocidos. Entre todas estas reacciones indeseables relacionadas con su consumo, las de tipo gastrointestinal son las más frecuentes y las que conllevan mayor morbimortalidad.1

El término gastropatía por antiinflamatorios no esteroideos fue introducido en 1987 por Roth y Bennett, con la finalidad de diferenciar a la úlcera producida por estos agentes de la úlcera péptica clásica, así como para distinguirla de otras gastropatías como la hipertensiva, que se presenta en el paciente con cirrosis, y de las alteraciones de las gastritis comunes en donde predomina el componente inflamatorio y no el que caracteriza al producido

Antiflamatorios no esteroides

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) forman parte de un gran grupo de compuestos con distinta estructura química. El ácido salicílico y los salicilatos obtenidos de fuentes naturales se prescriben como medicamentos desde hace muchísimos años. El primero de ellos fue sintetizado en 1860 y se utilizó como antiséptico, antipirético y antirreumático. Casi 40 años después, el ácido acetilsalicílico (AAS) fue sintetizado, añadiéndole un mejor sabor y eficacia que el producto anterior (fig. 1). Años más tarde se descubrieron otros medicamentos con acción semejante al AAS y en la década de 1960 se les denominó antiinflamatorios no esteroides.4

Todos los AINE actúan al inhibir la síntesis de prostaglandinas vía ciclooxigenasa (COX), lo cual produce un efecto analgésico y antiinflamatorio, pero también un efecto dañino al disminuir los mecanismos de defensa de la mucosa gastroduodenal y de la agregación plaquetaria. De la original ciclooxigenasa se conocen hoy dos isoformas, COX-1 y COX-2, diferentes en su estructura molecular y en su comportamiento enzimático, ya que la primera es constitutiva y conduce a prostaglandinas que por su acción tienen efecto protector sobre el tubo digestivo, plaquetas, riñón y algunas otras constantes homeostáticas; por su parte, COX-2 es inducida por algunos de los componentes celulares del proceso inflamatorio y participa en la síntesis de prostaglandinas igualmente proinflamatorias. A finales de la década de 1990 se sintetizaron compuestos con un efecto más acentuado sobre COX-2, y en consecuencia contra la inflamación; se les denomina COXIB (por sus siglas en inglés para COX inhibitors).4 Un estudio estadounidense realizado en Minnesota señaló que un 70% de las personas mayores de 65 años consume AINE asociados o no a AAS a dosis bajas (< 300 mg/día) al menos una vez por semana y que 34% de ellos lo hace diariamente. El AAS a dosis bajas actúa como un inhibidor selectivo de la COX-1, como protector cardiovascular, pero con efecto dosis-dependiente de gastrolesividad.2 Hoy día, los AINE representan en Europa por lo menos el 7.7% de las prescripciones totales. En Estados Unidos, entre 1999 y 2000, se estimó que, según estudios endoscópicos, la incidencia de úlcera gastroduodenal oscilaba entre un 15 y un 30% de los pacientes que tomaban AINE de forma regular. Por otra parte, sólo en este país cada año se registran aproximadamente 100,000 pacientes hospitalizados debido a problemas gastrointestinales y 16,500 muertes por esta causa.2

Un vistazo al problema

Entre 1997 a 2005 se documentó una disminución en la prevalencia de infección por Helicobacter pylori (Hp) y el consumo de AINE, al tiempo que aumentó en forma importante el esquema de AAS a dosis considerada como cardioprotectora (LDA). En el Centro Médico de la Universidad de Liverpool se evaluó entre 2005 y 2010 a pacientes con úlcera péptica (UP) documentada endoscópicamente; se consideró secundaria a AINE cuando se habían tomado un mínimo de 2 semanas antes de la documentación endoscópica y sin relación con los AINE cuando no se habían ingerido durante los 3 meses previos. La disminución de la hemorragia digestiva alta no variceal (HDANV) se consideró cuando había cursado con hematemesis, melena o una disminución de la hemoglobina mayor de 2 g o bien estigmas endoscópicos de hemorragia reciente. La infección por Hp se determinó mediante prueba de ureasa, histología o serología. De los 339 pacientes incluidos, 57% de ellos tomaba AINE, 51% AINE y LDA y 29% sólo LDA. Los pacientes sin AINE fueron 169 (42%, edad promedio de 60 años). Los exámenes para Hp resultaron positivos en 41% de las personas con úlcera péptica (46% con úlcera duodenal [UD] y 33% con úlcera gástrica [UG]). Aquellos con AINE tenían más UG (59 frente a 49%, p = 0.006), menos UD (31 frente a. 48%, p = 0.001) y menos Hp (34 frente a 49%, p = 0.005). No hubo diferencias en la incidencia de hemorragia (22 frente a 20%). El 22% de los individuos fue negativo a AINE/LDA/Hp. En resumen, la causa más frecuente de UP fue el consumo de AINE, sobre todo quienes tomaban LDA, en particular en personas mayores de 65 años. Se observó un descenso notorio de la UP por Hp y un aumento considerable de la UP sin antecedente de AINE ni infección por Hp.5

Fisiopatología

La mayoría de los mecanismos protectores que tiene la mucosa gastroduodenal se ve alterada por el consumo de AINE. El daño que producen es ácido-dependiente; esto es, la presencia de ácido en el estómago es una condición indispensable para que se produzca la lesión. Los AINE ocasionan gastroenteropatía por medio de dos mecanismos principales: uno local, que produce una alteración fisicoquímica tal que hace que la barrera de la mucosa gástrica se rompa por completo; y otro sistémico, que ocasiona una alteración de los mecanismos protectores de la misma barrera a través de la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa-1 (COX-PG endoperoxidasa

G/H sintetasa) de la mucosa gástrica.4 Los mecanismos por los que los AINE causan daño local incluyen un efecto detergente, interacción con fosfolípidos y alteraciones a nivel mitocondrial (desacoplamiento de la fosforilización oxidativa y/o inhibición del transporte de electrones en la cadena respiratoria). Todas estas acciones presuponen un rompimiento de la barrera mucosa, una penetración de los AINE a la célula mucosa en donde, debido al pH ácido del estómago y a su valor habitual de pKa de entre 4 y 5, tienen que ser no-ionizados y son atrapados en el citoplasma, produciéndose una serie de cambios que han sustentado la teoría del “atrapamiento iónico”.4 En cuanto al daño sistémico, puede señalarse que las principales consecuencias de la deficiencia de prostaglandinas que ocasionan los AINE son la disminución en la síntesis de moco y de bicarbonato, la disminución del flujo sanguíneo de la mucosa y el aumento de la secreción de ácido

Esto trae como consecuencia una hipoperfusión a la mucosa y la liberación de mediadores de daño tisular, es decir, radicales libres de oxígeno y leucotrienos B4. La figura 2 sintetiza el daño local y sistémico de los AINE sobre la mucosa gastroduodenal.4 Cabe señalar que el daño inducido por AINE a lo largo del tracto gastrointestinal es mayor con el uso concomitante de otros AINE, anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios.1

manifestaciones clínicas

Los efectos adversos de los AINE se manifiestan en todo el trayecto digestivo, desde el esófago hasta el intestino grueso, aunque gran cantidad de estudios se refieran al ámbito gástrico y a las lesiones que en él se producen. Estos efectos dependen en gran medida de la vía de administración del fármaco. No hay beneficios en la vía oral frente a otras, ni con la toma concomitante de alimentos. Vías como la parenteral parecen aumentar dicho riesgo en cuanto a lesiones hemorrágicas de la mucosa digestiva y la vía rectal predispone a la aparición de proctitis y ulceraciones rectales.2

Sintomatología principal

Dispepsia

El síntoma más común y frecuentemente relacionado con la lesión gástrica por AINE es la dispepsia; por ello, ante cualquier caso con dispepsia debe interrogarse acerca de la ingesta de fármacos para algún tipo de dolor. En la endoscopia, muchos pacientes sintomáticos no presentan lesiones (20%), el 50% tiene petequias y equimosis, y sólo un 30% presenta ulcus gástrico o duodenal.2

Anemia

La referencia de astenia orienta a solicitar una biometría hemática que puede demostrar la presencia de una anemia leve bien tolerada. En muchos de estos casos hay antecedentes de ingesta de AINE de una forma más o menos regular, lo que hace sospechar la relación causal, si bien debe descartarse otra patología, ya que casi la mitad de los casos con hemorragia gastrointestinal de pacientes que consumen AINE está relacionada con otra patología distinta a este hábito.2

Lesiones en el tracto digestivo superior

Éstas abarcan desde la boca hasta la primera porción duodenal, donde pueden causar lesiones erosivas y microsangrados en pacientes que tienen la costumbre de tomar estos fármacos sin alimentos ni líquidos para facilitar su paso al estómago.2

Lesiones en el tracto digestivo Inferior

Estas lesiones son igualmente relevantes y dependen de la vía de administración, produciendo según sea ésta, distintos tipos. La vía oral y la parenteral causan pequeñas microhemorragias que se detectan en la biometría hemática y pruebas de sangre oculta en heces, así como síndromes de malabsorción. Por su parte, la vía rectal induce la producción de proctitis y la formación de anillos y estenosis rectales.2

Diagnóstico

La endoscopia es la principal herramienta diagnóstica para la gastroduodenopatía por AINE. Resulta superior a los estudios radiográficos convencionales y a los que utilizan doble medio de contraste; de hecho, es uno de los elementos que han contribuido enormemente a su conocimiento. Gracias a la observación directa de la mucosa gastroduodenal pueden reconocerse lesiones como eritema, hemorragias submucosas (que se aprecian como puntos rojos distribuidos sobre todo en el cuerpo y antro del estómago), erosiones puntiformes o lineares, que la mayoría de las veces tienen predominio antral, semejando “arañazos de gato”. La o las úlceras son predominantemente antrales y las hemorragias provenientes de una lesión ulcerosa o de múltiples erosiones son muy variables en su magnitud.4 Por otra parte, el examen histológico de la mucosa permite observar que la úlcera péptica clásica presenta un grado importante de inflamación, mientras que la úlcera de la gastropatía por AINE carece de infiltrado inflamatorio y su componente predominante es la hemorragia y las lesiones erosivas.4

Tratamiento En el paciente que va a iniciar un tratamiento con AINE debe valorarse la presencia de factores de riesgo cardiovascular, gastrointestinales o ambos (cuadro 1). En la persona con riesgo gastrointestinal aislado debe realizarse una prueba de detección de H. pylori y de resultar positiva, establecer tratamiento de erradicación; después de ello puede indicarse un COX-2.2 En términos generales, la prescripción de AINE debe evitarse o hacerse junto con un inhibidor de la bomba de protones. Si no es posible evitar el uso de AINE, hay evidencias que recomiendan la prescripción concomitante con IBP con fines profilácticos. Por ejemplo, Scheiman et al. publicaron los resultados de dos ensayos clínicos idénticos, aleatorizados, controlados con placebo: el estudio VENUS (n = 844) y PLUTO (n = 585).

Ambos ensayos incluyeron pacientes de alto riesgo sin úlcera activa (≥ 65 años o antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica en los últimos 5 años) que continuaban bajo tratamiento con AINE no selectivo o COX-2 selectivos de manera crónica. Se comparó la administración de un IBP frente a placebo en lo referente a la tasa de desarrollo de la úlcera a los 6 meses. Las tasas de remisión al final del periodo de estudio fueron, en el estudio VENUS 79.6% para placebo, 94.7 y 95.3% para IBP (en dos dosis distintas) (ambos con p = 0.001, comparado con placebo); en el estudio PLUTO fueron 87.7% para placebo y 94.8 y 95.6% para dos dosis distintas de IBP. Ambos estudios demostraron la eficacia de un IBP en la prevención del daño gastrointestinal en consumidores a largo plazo de AINE no selectivos y COX-2 selectivos en una población de alto riesgo.

En pacientes con alto riesgo gastroduodenal y bajo riesgo cardiovascular, la mejor estrategia para prevenir el daño relacionado con AINE es la combinación de inhibidores COX-2 selectivos con un IBP. En aquellos con alto riesgo cardiovascular y gastroduodenal, se recomienda la combinación de naproxeno y un IBP.1 En los pacientes en los que se asocian ambos factores de riesgo debe realizarse una prueba para Hp y en caso de resultar positiva, erradicar la bacteria, indicando posteriormente un AINE clásico o un COX-2, dependiendo del riesgo del paciente, asociando invariablemente la prescripción de un IBP.2 Para definir la utilidad de los IBP en la inducción de cicatrización de úlcera péptica en presencia de AAS a dosis considerada como cardioprotectora (LDA) se realizó un estudio prospectivo que incluyó a 143 pacientes, 72 de los cuales recibieron un IBP y AAS (100 mg) en tanto que 71 enfermos sólo tomaron el IBP. En el curso de 8 semanas, la cicatrización endoscópica se documentó en 74 y 82%, respectivamente, con una diferencia del 8% (p = 0.2). Mediante análisis de regresión múltiple, los factores que influyeron negativamente en la cicatrización de la úlcera fueron la falla al tratamiento de erradicación de Hp (OR, 14.1), tabaquismo (OR, 3.7) y género femenino (OR, 3.2). No hubo diferencia significativa en la tasa de reepitelización, independientemente de que se mantuviera o no el tratamiento con LDA.5 Cabe señalar que los IBP a dosis estándar resultan ser más recomendables que los antagonistas de los receptores H2 (ARH2) y que misoprostol para reducir el riesgo de úlcera péptica y de sus complicaciones en pacientes que consumen AINE a largo plazo.

Prevención

El objetivo fundamental es la prevención de la lesión por AINE. El grupo terapéutico princeps para la prevención de lesiones gástricas por AINE postula como la mejor opción a los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Aunque existen otros fármacos, son los IBP los que han demostrado mejor relación costo-eficacia.2

REFERENCIAS

1. Bielsa-Fernández MV, Tamayo-de la Cuesta JL, Lizárraga-López J, Remes-Troche JM, Carmona-Sánchez R, Aldana-Ledesma JM et al. Consenso mexicano sobre diagnóstico, prevención y tratamiento de la gastropatía y enteropatía por antiinflamatorios no esteroideos. Rev Gastroenterol Mex 2020;85(2):190-206.
2. Peña E, Saiz C, Romero MJ, Sánchez MY, Sarrion A. Gastropatía por antiinflamatorios no esteroideos. Semergen 2008;34(10):502-6.
3. Castellanos M, Solís U, Faure A, Villaurrutia Y. Gastropatía por antiinflamatorios no esteroideos en pacientes con enfermedades reumáticas. Rev Cub Reuma 2014;16(3):356-364.
4. Santoyo R. Gastropatía por AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001;64 Supl (1):S28-S34.
5. Ballesteros MA. Actualidades en úlcera péptica. Rev Gastroenterol Mex 2011;Supl 1(76):41-45.