Fibrosis pulmonar idiopática

Resumen

Si bien la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una alteración poco común entre la población general, representa una de las enfermedades más frecuentemente diagnosticadas en centros especializados a nivel internacional. Es un poco más frecuente en hombres y personas mayores. Su evolución puede ser lenta o acelerada, lo cual puede llevar a que su diagnóstico sea tardío, al confundirse con otras patologías. Sin embargo, su desenlace en ambos casos es mortal, a causa de la misma alteración o patologías concomitantes. En su patogenia se postula que hay una activación aberrante de las células epiteliales alveolares que desencadena la proliferación de fibroblastos y su diferenciación en miofibroblastos, lo que lleva a una destrucción irreversible de la arquitectura pulmonar. La FPI tiene un curso clínico insidioso, crónico y progresivo, que se caracteriza por síntomas como disnea y tos seca "irritativa". Para su diagnóstico debe identificarse un patrón tipo neumonía intersticial no específica (NIU) en una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) o en una muestra de biopsia pulmonar. El tratamiento tiene como objetivo detener la progresión de la fibrosis, aliviar los síntomas asociados conla enfermedad y abordar las posibles complicaciones. 

Palabras clave: fibrosis pulmonar, disnea, tos seca, estertores 

 

Abstract 

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a rare condition in the general population, but it is one of the most commonly diagnosed diseases in specialized medical centers worldwide. It is slightly more prevalent in men and older individuals. The progression of IPF can be slow or rapid, which may delay diagnosis since it is often mistaken for other conditions. Unfortunately, the outcome is invariably fatal, either from the disease itself or related health issues. The underlying mechanism of IPF involves the abnormal activation of alveolar epithelial cells, which leads to the proliferation of fibroblasts and their transformation into myofibroblasts. This process results in irreversible damage to the lung structure. IPF typically has a gradual, chronic, and progressive course, with symptoms such as shortness of breath (dyspnea) and a persistent, dry cough. To diagnose IPF, a pattern consistent with usual interstitial pneumonia (UIP) must be identified through high-resolution computed tomography (HRCT) or lung biopsy. Treatment aims to slow the progression of fibrosis, relieve symptoms associated with the disease, and manage potential complications.

Keywords: pulmonary fibrosis, dyspnea, dry cough, crackles

 

Introducción 

Las enfermedades pulmonares intersticiales comprenden un grupo muy diverso de trastornos que comparten como característica principal la presencia de inflamación en el parénquima pulmonar, la cual puede progresar hacia fibrosis. Estas afecciones generan, desde el punto de vista funcional, un patrón restrictivo que potencialmente evoluciona hasta provocar insuficiencia respiratoria.1 

 

Aunque su diagnóstico y manejo se realizan en el ámbito especializado de la neumología, en su mayoría el tratamiento se lleva a cabo de forma ambulatoria. Dado que estas enfermedades suelen estar asociadas con diversas complicaciones, resulta crucial que el médico de atención primaria esté familiarizado con las pautas actuales de manejo de la enfermedad. Esto es especialmente relevante, ya que con frecuencia atiende consultas de pacientes con estas afecciones, ya sea por complicaciones respiratorias u otros problemas relacionados.1

 

La fibrosis pulmonar se origina por la acumulación descontrolada de matriz extracelular en el parénquima pulmonar, lo que compromete el intercambio de gases. A medida que esta alteración afecta de forma progresiva a un mayor número de unidades alvéolo-intersticiales, el pulmón pierde su estructura y función, lo que eventualmente conduce a insuficiencia respiratoria y, en última instancia, a la muerte.2

 

En este contexto, puede señalarse que la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad crónica, progresiva y mortal que afecta principalmente a adultos de entre 60 y 75 años. Aunque la supervivencia promedio oscila entre 2 y 5 años, la rapidez con la que progresa y el grado de daño que genera son impredecibles. Su presentación clínica es diversa y variable: se ha identificado un fenotipo de progresión lenta, en el que los pacientes presentan pocos síntomas y consultan tardíamente debido a la presencia de disnea durante el ejercicio, mientras que otro grupo experimenta una fase acelerada caracterizada por una rápida disminución de la capacidad vital forzada (CVF).3

 

Esta heterogeneidad, junto con la ausencia de herramientas que permitan prever la evolución de los pacientes, dificulta su manejo clínico. Por todo ello, la búsqueda de biomarcadores que permitan "fenotipificar" a los pacientes con FPI ha sido un foco importante de investigación, especialmente aquellos relacionados con la progresión de la enfermedad, dado su potencial valor en estudios clínicos sobre nuevos tratamientos.3

 

Datos epidemiológicos 

La incidencia de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) no se conoce con precisión, aunque diversos estudios la estiman entre 6.8 y 16.3 casos por cada 100,000 habitantes. Varias investigaciones han evidenciado un aumento sostenido en la incidencia de esta enfermedad. Por su parte, la prevalencia también resulta incierta, aunque un estudio realizado en Estados Unidos sugiere cifras que oscilan entre 14 y 42.7 casos por 100,000 habitantes, dependiendo de si se aplican criterios diagnósticos más estrictos o amplios.4

 

La FPI es una de las enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) más frecuentemente diagnosticadas en centros especializados a nivel internacional. En México, esta tendencia también se observa en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), donde la FPI se encuentra entre las tres principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con EPI.5

 

En los grupos etarios mayores de 75 años, las tasas de incidencia y prevalencia son mucho más altas, alcanzando 71 y 271 casos por 100,000 habitantes en hombres, y 67 y 266 casos por 100,000 habitantes en mujeres, respectivamente.4

 

La mortalidad por FPI ha mostrado un incremento en la última década. En Estados Unidos, aplicando criterios estrictos, en 2003 se registraron tasas de mortalidad de 61.2 muertes por 100,000 habitantes en hombres y 54.5 en mujeres. En el 60% de los casos, la causa de muerte fue la progresión de la enfermedad, mientras que otras causas incluyeron enfermedad coronaria, embolia pulmonar y cáncer de pulmón.4

 

Patogenia

La patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es compleja. Inicialmente, a partir de modelos animales, se planteó que la enfermedad tenía un origen inflamatorio que luego progresaba hacia una respuesta fibrótica. No obstante, hoy el modelo más aceptado sugiere que la activación aberrante de las células epiteliales alveolares desencadena la proliferación de fibroblastos y su diferenciación en miofibroblastos. Estas células depositan cantidades excesivas de matriz extracelular, lo que lleva a una destrucción irreversible de la arquitectura pulmonar.6

 

Aunque se considera que las microlesiones recurrentes en la pared alveolar y las vías aéreas distales son necesarias para activar el epitelio y desencadenar la transición epitelio-mesénquima, no se han identificado factores extrínsecos claramente causales. Entre los posibles desencadenantes se ha señalado al tabaquismo, infecciones virales, contaminantes ambientales, aspiración crónica y predisposición genética.6

 

La progresión es una característica distintiva de la FPI. Se postula que la lesión inicial del epitelio y la liberación de citocinas pueden generar efectos prolongados en los fibroblastos. En modelos experimentales, se ha observado que el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) liberado por las células epiteliales alveolares induce la proliferación de fibroblastos alterados, persistiendo esta respuesta mucho tiempo después de la estimulación inicial.6

 

El papel de la endotelina I en la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática ha sido evidenciado tanto en estudios in vitro como in vivo. Además de su potente acción vasoconstrictora, la endotelina I promueve la proliferación de fibroblastos y miofibroblastos, células fundamentales en la síntesis de colágeno y matriz extracelular. Cabe señalar que las concentraciones elevadas de endotelina I se han asociado con diversas enfermedades, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, enfermedades del colágeno y la fibrosis pulmonar.7

 

Otro factor clave en la patogenia de la FPI es el desequilibrio oxidación/reducción. La alteración significativa del epitelio alveolar observada en la FPI se atribuye, en parte, a la liberación de radicales libres (oxidantes) por las células inflamatorias. De hecho, la FPI se caracteriza por un estrés oxidativo excesivo en el tracto respiratorio inferior. Este aumento de la oxidación se ve agravado por un déficit de glutatión (GSH, L-gamma-glutamil-L-cisteinil-glicina), el principal componente del sistema de defensa antioxidante del pulmón humano.7

 

Algunos investigadores han sugerido eliminar el término "idiopática" de la definición de esta enfermedad debido a los avances en el conocimiento de los mecanismos genéticos, ambientales, celulares y moleculares implicados en su desarrollo. Se han propuesto denominaciones alternativas como fibrosis pulmonar activada por epitelio, así como clasificaciones basadas en criterios clínico-etiológicos, como fibrosis pulmonar por disfunción de células epiteliales, fibrosis pulmonar por disfunción de células inflamatorias y fibrosis pulmonar ocupacional o inducida por fármacos (p. ej., asbestosis, silicosis, tabaquismo).6

 

Por otro lado, una teoría postula agrupar las enfermedades fibrosantes progresivas (como la FPI, la neumonitis por hipersensibilidad crónica y la neumonía intersticial usual secundaria a artritis reumatoide), dado que comparten patrones de evolución, pronóstico y, en algunos casos, tratamientos similares.6

 

Historia natural y fenotipos 

El análisis de diferentes fenotipos en pacientes con FPI intenta identificar características que permitan predecir su evolución clínica, el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Esta estratificación podría facilitar, en el futuro, tratamientos más personalizados y eficaces. En otras enfermedades respiratorias, como el cáncer de pulmón, el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), ya se han implementado enfoques terapéuticos diferenciados según los diferentes fenotipos.8

 

 

La heterogeneidad de la FPI, junto con sus mecanismos patogénicos complejos y diversos fenotipos de progresión, sugiere que es poco probable encontrar un tratamiento universalmente eficaz para todos los pacientes. La historia natural de la enfermedad es impredecible y se han propuesto cuatro fenotipos evolutivos principales, que se presentan en el cuadro 1.8

 

 

Cuadro 1. Principales fenotipos evolutivos de la FPI.8

 

Aunque estos fenotipos permiten reconocer patrones en forma retrospectiva, aún no se dispone de herramientas prospectivas para identificar con precisión la evolución individual de cada paciente. Avanzar en el reconocimiento de predictores clínicos y serológicos permitirá desarrollar estrategias terapéuticas más personalizadas y eficaces.8

 

Factores de riesgo

La FPI es más frecuente en personas que han sido fumadoras o que aún fuman. También se han identificado como factores de riesgo la exposición al corte o pulido de piedra, polvo de metales y madera, así como al acero, latón o plomo. Además, se ha relacionado con la inhalación de productos químicos, solventes orgánicos y la residencia en zonas agrícolas o urbanas con altos índices de contaminación.6

 

Un metaanálisis de seis estudios caso-control identificó seis exposiciones vinculadas a la FPI: tabaquismo, labores agrícolas, ganadería, polvo de madera, polvo metálico y partículas de piedra o arena. Por otro lado, la aspiración crónica debida al reflujo gastroesofágico (RGE) también podría ser un factor causal o contribuyente de la FPI. Sin embargo, no se ha establecido con claridad si la alta prevalencia de RGE en pacientes con FPI está directamente relacionada con el desarrollo, la progresión o las exacerbaciones de la enfermedad a lo largo del tiempo.6

 

Cuadro clínico 

La FPI tiene un curso insidioso, crónico y progresivo, que se caracteriza por síntomas como disnea y tos seca "irritativa". Inicialmente, estos síntomas respiratorios están asociados con el esfuerzo, pero, con el tiempo, pueden llegar a ser incapacitantes debido al deterioro progresivo de la función pulmonar, lo que impacta negativamente en la calidad de vida y, en última instancia, conduce a insuficiencia respiratoria y la muerte.5

 

Entre los signos que se observan en el examen físico y que respaldan el diagnóstico destacan los estertores crepitantes, presentes en el 90% de los casos, y el hipocratismo digital, que se observan en aproximadamente el 50% de los casos.5

 

El intervalo entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico definitivo varía considerablemente, oscilando entre 6 y 24 meses. En México, se ha informado un promedio de 18 meses para que un paciente sea derivado a un centro de referencia especializado para confirmar el diagnóstico de FPI, lo que por lo general ocurre en etapas avanzadas de la enfermedad.5

 

Una de las principales limitaciones identificadas en el manejo de esta patología, según encuestas realizadas a neumólogos, es la falta de disponibilidad de recursos diagnósticos adecuados, como radiólogos y patólogos con experiencia en enfermedades pulmonares intersticiales.5

 

Diagnóstico 

El diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) requiere cumplir con ciertos criterios:9

• La exclusión de otras condiciones clínicas bien definidas o enfermedades pulmonares difusas de causa conocida (como exposiciones ambientales o laborales, enfermedades del tejido conjuntivo o toxicidad por medicamentos).

• La identificación de un patrón tipo neumonía intersticial no específica (NIU) en una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) o en una muestra de biopsia pulmonar.

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Existen criterios radiológicos que definen el patrón NIU desde el punto de vista visual y cuando este patrón es claramente identificado en la TCAR, no es necesario realizar una biopsia pulmonar, lo cual solo se requiere en el 20 a 30% de los casos. Es importante recordar que un patrón NIU no es exclusivo de la FPI, ya que también puede encontrarse en otras enfermedades como la artritis reumatoide, la asbestosis o la neumonitis por hipersensibilidad crónica.9

 

Una valoración multidisciplinaria, que incluya la colaboración de neumólogos, radiólogos y patólogos expertos en enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), mejora la precisión del diagnóstico y es una práctica recomendada para confirmar la enfermedad.9

 

Aunque no existen alteraciones específicas en los análisis de laboratorio para la FPI, se sugiere realizar pruebas de autoinmunidad incluso en ausencia de síntomas. Es fundamental evaluar de manera sistemática la presencia de IgG específicas en suero contra los antígenos que frecuentemente inducen neumonitis por hipersensibilidad.9

 

El lavado broncoalveolar se recomienda para descartar otras enfermedades y es especialmente útil cuando las IgG específicas están elevadas, ya que una linfocitosis superior al 30% hace poco probable el diagnóstico de FPI. La biopsia transbronquial, por lo general, no proporciona suficiente material para el diagnóstico, por lo que si es necesaria una muestra, se recomienda realizar una videotoracoscopia debido a su menor morbilidad y mortalidad. El papel de la criobiopsia en este contexto aún no está completamente definido.9

 

Radiología 

En Latinoamérica, la mayoría de los estudios radiológicos enfocados en el sistema respiratorio son interpretados por radiólogos generales, ya que como se detalló antes, hay escasez de especialistas con formación específica en esta área. En México, el único centro que ofrece un programa de capacitación formal en radiología torácica es el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias “Ismael Cosío Villegas”.8

 

Este programa, con una duración de 1 año, otorga el título de “Alta Especialidad en Medicina: Radiología Torácica”, avalado por la Universidad Nacional Autónoma de México. Sin embargo, el número de egresados es reducido, con menos de ocho especialistas al año, incluyendo algunos provenientes de países de Centroamérica y Sudamérica.8

 

Tratamiento

El tratamiento actual se enfoca en frenar la progresión de la fibrosis, aliviar los síntomas asociados a la enfermedad y abordar las posibles complicaciones. Estudios recientes insisten en el hecho de que la FPI se manifiesta en distintos fenotipos clínicos, lo que representa un reto futuro: identificar claramente estos subtipos para desarrollar esquemas terapéuticos y algoritmos específicos que se adapten a cada uno de ellos. En este contexto, actualmente se están evaluando diversas moléculas en investigación, incluyendo ensayos clínicos en fase II, dirigidos a diferentes objetivos moleculares.8

 

La mayoría de los fármacos disponibles actualmente son manejados por el médico especialista e incluyen modificadores de la enfermedad como pirfenidona o nintendanib; además, aunque con recomendación incierta, también se prescribe N-acetilcisteína (NAC) en combinación con prednisona y azatioprina, entre otros. El manejo no farmacológico incluye la supresión del tabaco, oxígeno suplementario, rehabilitación pulmonar y en algunos casos el trasplante pulmonar.8,10

 

En las exacerbaciones agudas, la terapia usualmente recomendada son dosis elevadas de corticosteroides, específicamente 1 g de metilprednisolona diaria durante 3 días consecutivos, para posteriormente seguir con dosis altas de corticosteroides orales pero con una progresiva reducción de las dosis.8

 

Referencias