Evaluación de respuesta inmunológica, comorbilidades e inmunomodulación en la pandemia de SARS COV

Resumen

El SARS-CoV-2 pudo originarse de murciélagos o huéspedes intermedios desconocidos y cruzar la barrera de las especies hacia los humanos. Las interacciones virus-huésped afectan la entrada y replicación viral. El genoma del virus codifica cuatro proteínas estructurales esenciales, la glucoproteína espiga, la proteína de envoltura pequeña, proteínas matrices y proteína de nucleocápside. La glucoproteína S del SARS-CoV-2 se une a los receptores de la célula huésped de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2), que es un paso crítico para la entrada del virus. Se expresa más en hombres que en mujeres, probablemente por el estradiol y la testosterona que pueden influenciar de manera diversa en la actividad de ACE

Se considera fase de viremia aquella en que  el virus puede pasar de las glándulas salivales y las membranas mucosas, especialmente la nasal y la laríngea, a los pulmones y a otros órganos con los mismos receptores que el corazón, hígado e incluso el sistema nervioso central. Puede llegar a los intestinos, lo que puede explicar porqué el SARS-CoV-2 es detectado en las heces hasta por 30 días desde el inicio de la infección.

Los factores de riesgo del huésped son clave para la patogénesis viral y los más reconocidos son el estado de inmunosupresión, edad avanzada, hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus o neumopatías crónicas. Cuando el sistema inmunológico es ineficiente en controlar efectivamente al virus en la fase aguda puede evolucionar a un estado grave o crítico.

El diagnóstico oportuno y preciso de la infección por SARS-CoV-2 es la piedra angular de los esfuerzos para proporcionar un tratamiento adecuado a los pacientes, limitar la propagación del virus y, en última instancia, eliminar la presencia del virus en la humanidad.

Es esencial saber que el tratamiento tiene varias vertientes, la primera es durante la fase aguda y crítica de la enfermedad, en que la vida del paciente está comprometida y la otra es la fase en que su estado clínico es leve y en la que realmente sólo se recomienda el aislamiento. Sin embargo, es esto algo  que se debe de considerar porque algunos evolucionan a la gravedad; esto se debe evitar ya que implica una afectación grave a la salud y calidad de vida conun incremento del contagio. Se ha sugerido emplear inmunoestimulantes, conocidos como modificadores de la respuesta biológica, cuya eficacia se ha demostrado en otro tipo de infecciones virales respiratorias agudas y recurrentes.

Palabras clave: SARS-CoV2, respuesta inmunológica en COVID-19, factores de riesgo para Covid 19, tratamiento, immunomodulation en Covid- 19, Pidotimod

Dr. Gerardo T. López Pérez

Alergólogo-Infectólogo-Pediatra

Jefe del Servicio de Alergia, Instituto Nacional de Pediatría

Académico Titular Academia Mexicana de Pediatría

Dra. María de Lourdes Patricia Ramírez Sandoval

Pediatra e Infectóloga, adscrita a HGZ32 IMSS

Miembro   Academia Mexicana de Pediatría

Miembro Asociación Mexicana de Infectología Pediátrica

Miembro   Asociación Mexicana de Infectología y Microbiología

Dra. Mayra S. Torres Altamirano

Odontopediatra

Directora Médica de Asistencia Pediátrica Integral, México

Introducción

La Organización Mundial de la Salud declaró a COVID-19 como una pandemia el 11 de marzo de 2020. Sin embargo, desde principios de diciembre de 2019 y hasta el 30 de abril de 2020, según la Universidad Johns Hopkins, se ha notificado a nivel mundial que 3,196,664 millones de personas se han contagiado y 227,705 han muerto. Encabezan esta lista de contagiados EUA con 1,040,488 casos, España con 236,809, Italia con 203,591 y Francia con 163,543, en México hay 17,799 casos y en muertes Italia tiene 27,682, España 24,275, Reino Unido 26,097 y Nueva York 18,076; México tiene por el momento1,732 muertes.

El sistema inmunológico en el humano es un sistema perfecto que combina toda una gama de células y mediadores para brindar inmunidad protectora contra los microbios (virus, bacterias, hongos, parásitos, etc.). Su intervención es con reacciones tempranas conocidas como inmunidad innata y respuestas subsecuentes, a las que se denomina inmunidad adaptativa; ambas son muy importantes para la defensa contra los gérmenes intracelulares como el SARS-COV2 que origina la COVID-19.

Muchas propiedades del sistema inmunológico son fundamentales para sus funciones normales. Entre ellas está: la especificidad frente a diferentes antígenos, la capacidad de expandir rápidamente los clones de linfocitos específicos frente al antígeno, las respuestas especializadas frente a diferentes microbios, el mantenimiento de homeostasis y la capacidad de discriminar entre antígenos extraños y propios.

La eliminación de los antígenos requiere a menudo la participación de varias células efectoras. Los linfocitos T CD4 cooperadores ayudan a los macrófagos a eliminar los microbios ingeridos y a los linfocitos B a producir anticuerpos. Los linfocitos T citotóxicos (CTL CD8) provocan la lisis de las células que albergan microorganismos intracelulares con lo que eliminan los reservorios de la infección. Los anticuerpos, productos de los linfocitos B, neutralizan la infecciosidad de los microbios y promueven su eliminación por los fagocitos y por la activación del sistema de complemento. Todas estas funciones se llevan a cabo en el paciente inmunológicamente normal, pero no así en el paciente con comorbilidades en contacto con el coronavirus, como sucede en personas de edad avanzada, niños menores de 5 años, en la gestación, y en pacientes con alguna inmunodeficiencia primaria o secundaria, como es el caso del VIH/SIDA y por supuesto en aquellos con diabetes mellitus, síndrome metabólico, obesidad, inmunosupresión y en el caso de infección por SARS-CoV2, también en el género masculino. ¹

Patogenia

El SARS-CoV-2 pudo originarse de murciélagos o huéspedes intermedios desconocidos y cruzar la barrera de las especies hacia los humanos. Las interacciones virus-huésped afectan la entrada y replicación viral. Dentro de los factores virales, el SARS-CoV-2 es un coronavirus positivo envuelto con ARN monocatenario (ssARN). Dos tercios del ARN viral codifican 16 proteínas no estructuradas. La parte restante del genoma del virus codifica cuatro proteínas estructurales esenciales, la glucoproteína espiga (S), la proteína de envoltura pequeña (E) y las proteínas matrices (M) y proteína de nucleocápside (N), así como varias proteínas accesorias. La glucoproteína S del SARS-CoV-2 se une a los receptores de la célula huésped de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2), que es un paso crítico para la entrada de virus. Se ha identificado que la molécula activadora que facilita la invaginación de la membrana para la endocitosis de SARS-CoV-2 es la proteasa celular transmembrana de serina tipo 2 (TMPRSS2) (Fig. 1).

Como todo en proceso infeccioso, es esencial la interacción del nuevo agente SARS-CoV2, la respuesta inmunológica del huésped sustentada por su estado de salud o comorbilidades y el ambiente (Fig. 2).

La expresión de ACE2 aumenta en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, tratados con inhibidores de la ACE y bloqueadores de los receptores de angiotensina II tipo I (BRA). En los tratados con inhibidores de la ACE y BRA, resulta en una regulación positiva de la ACE2 que también aumenta con tiazolidinedionas e ibuprofeno.  En consecuencia, el aumento de la expresión de ACE2 facilitaría la infección con SARS-CoV2.4 Cabe hacer hincapié en la importancia que tiene el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que varía su expresión de acuerdo con la edad. Incrementa su expresión a medida que el niño va creciendo, siendo mayor a los 17 años; además, se expresa más en hombres que en mujeres. Se considera entonces que el estradiol y la testosterona pueden influir de manera diversa sobre la actividad de ACE, lo que explica la afectación del SARS-CoV y SARS-CoV-2 en ciertos grupos poblacionales5. Se puede considerar que la evolución de los pacientes cursa con las siguientes fases clínicas:

Fase de viremia, en que el virus puede pasar las membranas mucosas, especialmente la nasal y la laríngea, ingresando también a los pulmones a través de las vías respiratorias. Los síntomas más comunes son fiebre y tos.6 Fase aguda o de neumonía, en que el virus ataca además del pulmón a otros órganos blanco, corazón y riñones, que expresan receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). ^7,8

En esta fase se puede perder el control de eliminación viral y caer en una catástrofe inmunológica que agrava el cuadro clínico y condiciona la muerte. El virus también puede llegar al tubo digestivo, lo que explica algunos síntomas y porquée el SARS-CoV-2 es detectado en las heces hasta por 30 días. ⁹

Ocurre una fase de recuperación, en que la función inmune es efectiva en la fase aguda (fase de neumonía) (Fig. 3).

En el paciente con un estado inmunodeficiente, como la edad avanzada, o combinado con otras enfermedades, como hipertensión arterial sistémica, diabetes o neumopatías crónicas, su sistema inmunológico no puede controlar efectivamente el virus en la fase aguda (fase de neumonía) y evoluciona a un estado grave o crítico. La aparición de síntomas del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es de aproximadamente 8 días.11 Las complicaciones pueden incluir SDRA en 29%, anemia en 15%, insuficiencia cardiaca aguda en 12%, infección secundaria en 10% y muerte en 15%.

El virus comienza un segundo ataque, haciendo que la condición del paciente empeore alrededor de 7 a 14 días después del inicio. Son datos de mal pronóstico la leucopenia y linfopenia en la etapa temprana de la enfermedad. ^6,11 También se asocia con un mal pronóstico que IL-6 se incremente significativamente. ¹² Los no sobrevivientes tuvieron concentraciones más altas de neutrófilos, dímero D, nitrógeno ureico y creatinina que los sobrevivientes. ¹¹

Mucosa oral en la infección por COVID-19

Las glándulas salivales se encuentran involucradas en el proceso patógeno. En un estudio previo sobre SARS-CoV, sus células epiteliales se infectaron, ya que tienen una alta expresión de ACE2, incluso más expresión que el epitelio pulmonar, lo que sugiere que las glándulas salivales podrían ser órganos blanco potenciales para COVID-19. ¹³ Además, el ARN en SARS-CoV puede ser detectado en la saliva antes de que aparezcan lesiones pulmonares.14 Esto puede explicar la presencia de infecciones asintomáticas. La tasa positiva de COVID-19 en la saliva de los pacientes puede alcanzar el 91.7%.  Estas células infectadas podrían ser una fuente importante de virus en la saliva, particularmente en las primeras etapas de la infección. Esta observación tiene implicaciones significativas para comprender la transmisión respiratoria del SARS-CoV, lo que es fundamental para el desarrollo de estrategias efectivas para el diagnóstico, prevención y terapia (Fig. 4).

Patología pulmonar

Las lesiones pulmonares en los casos de SARS muestran una respuesta inflamatoria inespecífica, que juega un papel importante a lo largo del curso de la enfermedad. Se caracteriza por edema e infiltración celular, así como exfoliación intensa de células epiteliales alveolares, ensanchamiento septal alveolar, infiltración e hiperplasia, daño a las paredes arteriolares intersticiales pulmonares, daño a tabiques alveolares e infiltración organizada del espacio alveolar y. finalmente, necrosis (Fig. 5).15 Además del daño directo ocasionado por la unión a ACE2 de los neumocitos alveolares y la internalización del virus para su replicación, hay una lesión pulmonar aguda a través de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) que convierte la angiotensina I (AT I) en angiotensina II (AT II). AT II se une al receptor 1a de angiotensina II (AT1aR), lo que provoca daño tisular y edema pulmonar, o se une al receptor 2 de angiotensina II (AT2R), reduciendo el daño tisular. ACE2 inactiva AT II, generando angiotensina 1–7 (AT 1–7). ¹⁶

Afectación cerebral

Puede propiciar edema cerebral y causar la muerte mucho antes de que se establezca la desregulación homeostática sistémica y cursar con hiposmia; en la insuficiencia respiratoria aguda puede implicar al bulbo olfatorio (Fig. 6).

Afectación del metabolismo del grupo heme de la Hemoglobina

Finalmente se ha considerado que el ORF8 y la glicoproteína de superficie podrían unirse a la porfirina, así como las proteínas orf1ab, ORF10 y ORF3a podrían coordinar el ataque del heme en la cadena 1-beta de la hemoglobina disociando el hierro para formar porfirina. Este ataque resulta en menos hemoglobina que pueda transportar oxígeno y dióxido de carbono.  Las células pulmonares son incapaces de intercambiar dióxido de carbono y oxígeno con la consecuente inflamación que a la larga resulta en imágenes pulmonares de vidrio esmerilado. Así, cloroquina podría evitar que orf1ab, ORF3a y ORF10 ataquen el heme para formar porfirina e inhibir la unión de ORF8 y las glucoproteínas de superficie a las porfirinas, con el objetivo de aliviar los síntomas de dificultad respiratoria.

Por otro lado, favipiravir podría inhibir la unión de la proteína de envoltura y la proteína ORF7a a porfirina, evitando que el virus ingrese a las células huésped y atrape las porfirinas libres. ¹⁸

Factores de riesgo

Para comprender estos cambios es necesario delinear la respuesta inmunológica del individuo infectado; sin embargo, es fundamental considerar los factores asociados que la desequilibran. Dentro de estos se puede incluir las siguientes condiciones:

Edad

De acuerdo con lo informado en el punto de origen de esta pandemia, se puede observar que con relación a la edad, la mayoría tenía entre 30 y 79 años (87%); sólo el 1% tenía 9 años o menos, 1% tenía entre 10 y 19 años y 3% tenía 80 años o más. La tasa general de letalidad (TLG) fue del 2.3% (1023 muertes entre 44,672 casos confirmados). No se produjeron muertes en el grupo de 9 años o menos, pero los casos en los de 70 a 79 años tuvieron un TLG de 8.0% y los casos en los de 80 años y mayores fue de 14.8%. No se informaron muertes entre los casos leves y graves. LA TLG fue del 49.0% entre los casos críticos. Esta se elevó entre aquellos con afecciones comórbidas preexistentes: 10.5% para enfermedad cardiovascular, 7.3% para diabetes, 6.3% para enfermedad respiratoria crónica, 6.0% para hipertensión y 5.6% para cáncer. Por otro lado, entre los 44,672 casos, un total de 1716 correspondió a trabajadores de la salud (3.8%), 1080 de los cuales estaban en Wuhan (63%). En general, el 14.8% de los casos confirmados entre los trabajadores de la salud se clasificaron como graves o críticos y se observaron 5 muertes.

La mayoría de los casos se clasificaron como leves (81%; es decir, no neumonía y neumonía leve). Sin embargo, el 14% de los casos fueron graves (es decir, disnea, frecuencia respiratoria ≥30/min, saturación de oxígeno en sangre ≤93%, presión parcial de oxígeno arterial a fracción de oxígeno inspirado <300 y/o infiltrados pulmonares >50% en un lapso de 24 a 48 horas) y el 5% fueron críticos (es decir, insuficiencia respiratoria, choque séptico y/o disfunción o falla de múltiples órganos. ¹⁹

Diabetes y otras enfermedades crónicas no transmisibles

En un metaanálisis de ocho estudios se incluyeron 46,248 pacientes infectados. El resultado mostró que el síntoma clínico más frecuente fue fiebre (91 ± 3, IC de 95%, 86-97%), seguido de tos (67 ± 7, IC de 95%, 59-76%), fatiga (51 ± 0, IC de 95%, 34-68%) y disnea (30 ± 4, IC de 95%, 21-40%). Las comorbilidades prevalentes fueron hipertensión arterial sistémica (HAS) (17 ± 7, IC de 95%, 14-22%) y diabetes mellitus (8 ± 6, IC de 95%, 6-11%), seguido de enfermedades cardiovasculares (ECV) (5 ± 4, IC de 95%, 4-7%) y de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (2 ± 0, IC de 95%, 1-3%). En comparación con el paciente no grave, se asoció la participación de HAS, EPOC y ECV (OR 2.36, IC de 95%, 1.46-3.83), (OR 2.46, IC de 95%, 1.76-3.44) y (OR 3.42, IC de 95%, 1.88-6.22) respectivamente. Se concluyó que la prevalencia de comorbilidades en pacientes con la infección por COVID-19 puede ser un factor de riesgo para pacientes graves en comparación con pacientes que no están comprometidos. ²⁰

Los pacientes con disnea tenían 6.6 veces más probabilidades de ingresar a la UCI (IC de 95%, 4,28 a 10.0) en comparación con aquellos sin disnea. Aunque la EPOC fue relativamente poco frecuente, incluso en pacientes de la UCI, fue con mucho la comorbilidad predictiva más fuerte para el ingreso a la UCI (en 17.8, IC de 95%, 6.56-48.2). Aquellos con ECV e hipertensión fueron 4.4 (IC de 95%, 2.64-7.47) y 3.7 (IC de 95%, 2.22-5.99) veces más probabilidades de tener una admisión en la UCI, respectivamente, en comparación con pacientes sin la comorbilidad.21 Las enfermedades crónicas comparten varias características estándar con trastornos infecciosos, como el estado proinflamatorio y la atenuación de la respuesta inmune innata. Por ejemplo, la diabetes ocurre en parte porque la acumulación de células inmunes innatas activadas en los tejidos metabólicos conduce a la liberación de mediadores inflamatorios, especialmente IL-1β y TNFα, que promueve la resistencia sistémica a la insulina y daño a las células β. Además, los trastornos metabólicos pueden conducir a niveles bajos función inmune al afectar la función de macrófagos y linfocitos, que puede hacer que los individuos sean más susceptibles a las complicaciones de la enfermedad. ²¹

Contaminación

Es muy conocido que la contaminación atmosférica es una de las causas más importantes de inflamación de las vías aéreas. En modelos de ratones expuestos durante 3 meses a partículas de ≤2.5 μm de diámetro (PM 2.5) aumentaron en pulmón y en suero IL-4, TNF-α y factor de crecimiento transformante (TGF) -β1, así como leucocitos y macrófagos

En humanos: tanto PM 2.5 como PM 10 conducen a inflamación sistémica con una sobreexpresión de PDGF, VEGF, TNFα, IL-1 e IL-6 incluso en sujetos jóvenes sanos, no fumadores22 Se ha observado que los macrófagos alveolares (AM), expuestos in vitro a PM 10, aumentaron significativamente las concentraciones de IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α, lo que subraya el papel destacado de AM en la limpieza de partículas y la activación de la respuesta inmune.  Existe una alta correlación entre el dióxido de nitrógeno (NO2) y la inducción de la hiperexpresión de IL-6, siendo ambas responsables de un estado inflamatorio incluso en una población pediátrica.

Entre otros contaminantes más comunes, el ozono (O 3) y el dióxido de azufre (SO 2) también tienen un papel destacado en la inducción de la inflamación del sistema respiratorio y sistémico, particularmente a través de IL-8, IL-17 y TNF-α.

Con esto, la letalidad observada en Lombardía y Emilia Romagna, durante esta pandemia de COVID 19, fue alrededor del 12%, mientras que en el resto de Italia era de aproximadamente 4.5%. Se identificó que el norte de Italia es una de las áreas más contaminadas de Europa en términos de smog y contaminación del aire, debido a sus condiciones climáticas y geográficas, que causan el estancamiento de contaminantes. ²³

Sobre la base de esta correlación directa y evidente entre el alto nivel de letalidad y la contaminación atmosférica, la pregunta más importante abordada en este documento es: ¿las comunidades que viven en áreas contaminadas como la Ciudad de México, como sucede en algunas comunidades italianas, están más predispuestas a morir de Covid-19 debido a su estado de salud?

Tabaquismo

El antecedente de tabaquismo en los pacientes con cáncer sí es de riesgo. El consumo de tabaco aumenta significativamente la expresión génica de la enzima convertidora de angiotensina 2, el receptor de unión para el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave, que podría explicar la elevada susceptibilidad al COVID-19 en los fumadores. Además, fumar cigarrillos es la principal causa de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que se ha identificado como un factor de riesgo independiente de casos graves de COVID-19. ²⁴

Cáncer

El riesgo de los pacientes con cáncer ante esta infección es en general insuficiente para emitir una conclusión. Se ha observado que el desarrollo del cáncer generalmente se asocia con un estado inmune embotado caracterizado por la sobreexpresión de citocinas inmunosupresoras, inducción suprimida de respuesta proinflamatoria y de señales de peligro, además de maduración deteriorada de células dendríticas e inmunosupresión funcional mejorada de las poblaciones de leucocitos, lo cual es contradictorio con los eventos que resultan en pacientes graves con COVID-19. 25

VIH/SIDA

Aunque las personas que viven con VIH que están en tratamiento con un recuento normal de linfocitos T CD4 y una carga viral suprimida pueden no tener un mayor riesgo de enfermedad grave, muchas personas que viven con VIH tienen otras afecciones que aumentan su riesgo. Debe suponerse que la supresión inmune, indicada por un recuento bajo de linfocitos T CD4 (<200/µl), o que no recibe tratamiento antirretroviral, también se asociará con un mayor riesgo de una presentación más grave de la enfermedad. Para pacientes con recuentos bajos de CD4 (<200/µl), o que experimentan una disminución de CD4 durante una infección por COVID-19, es necesario tomar medidas por infecciones oportunista. ²⁶

Enfermedades reumáticas

Se sabe que los pacientes con enfermedades reumáticas tienen un mayor riesgo de infección atribuido a la actividad de la enfermedad, comorbilidades, terapia inmunosupresora, etc. La OMS promueve que la población general tome algunas medidas de protección básicas contra COVID-19 y otros virus respiratorios. Según la información clínica publicada hasta la fecha de los brotes nuevos y anteriores causados por coronavirus (SARS y MERS), no hay evidencia abrumadora de que los pacientes con enfermedades reumáticas tengan un mayor riesgo en comparación con otras comorbilidades, aunque se requiere de más información sobre este brote antes de poder llegar a una conclusión sólida. ²⁷

En un estudio reciente, cloroquina e hidroxicloroquina muy usadas en pacientes reumáticos, mostraron un potente efecto antiviral in vitro en un ensayo de COVID-19 al aumentar el pH endosómico que se requiere para la fusión virus/célula, así como al interferir con la glucosilación de los receptores celulares, añadiendo su conocida acción inmunomoduladora. Se está considerando incluir a cloroquina en las pautas de la próxima versión para la prevención, diagnóstico y tratamiento de la neumonía causada por COVID-19 emitida por la Comisión Nacional de Salud de la República Popular de China. ²⁷

Embarazo

Hay preguntas sin respuesta específicas para las mujeres embarazadas, como si ellas se ven más gravemente afectadas, y si ocurre transmisión intrauterina. Si bien las directrices para mujeres embarazadas del Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades se han desarrollado rápidamente con base en la mejor evidencia disponible, se necesita información adicional para informar decisiones clave, como por ejemplo, separar temporalmente a las madres infectadas y sus recién nacidos y si es seguro para las mujeres infectadas amamantar. ²⁹

Pacientes pediátricos

Se ha considerado que la edad pediátrica no tiene un riesgo elevado de gravedad o de complicaciones.30 Los niños infectados por SARS Cov2 han representado alrededor del 2% de los casos diagnosticados en China.,31  1.2% de los casos en Italia 32 y 5% de los casos de COVID-19-positivos en Estados Unidos.33 Estas cifras bajas coinciden con los datos de la epidemia de SARS en 2003, cuando el 6.9% de los casos positivos fueron niños, pero afortunadamente ninguno murió. ³⁰

Al observar menos afectación en la edad pediátrica se ha sugerido que, en los niños, la enzima convertidora de angiotensina (ACE) 2, receptora de la proteína S del SARS-Cov2, tiene menos expresión que en los adultos ³⁴

La revisión con el mayor número de casos positivos de COVID‐19 fue hecha en China, con 72,314 sujetos, y aproximadamente el 2% de los 44,672 casos confirmados fueron niños con edades comprendidas entre 0 a 19 años. De estos, 0.9% tenía menos de 10 años en el momento del diagnóstico.  Hubo 965 muertes totales (2.2%), pero solo un niño murió en el grupo de edad de 10 a 19 años. ³⁵

Datos italianos informaron que solo el 1.2% de 22,512 eran niños y de hecho no se registraron muertes en menores de 30 años en Italia.36 En un informe de 4226 casos detectados en Estados Unidos, el 5% eran niños.  Constituyeron menos del 1% de todas las hospitalizaciones. De 123, sólo ingresaron al hospital entre el 1.6% y el 2.5%; ninguno necesitó cuidados intensivos y no se informó ninguna muerte. ³⁷

Con relación a la comorbilidad de los pacientes pediátricos, se señaló que 3 (1.8%) de 171 pacientes requirieron cuidados intensivos y todos tenían enfermedades subyacentes.   Informaron la muerte de un niño de 10 meses con invaginación intestinal y falla multiorgánica. Cabe mencionar que de los admitidos al hospital entre el 1 de enero y el 26 de febrero, 149 (87.1%) fueron dados de alta antes del 8 de marzo de 2020. ³⁸

En otro informe hubo un caso con hidronefrosis bilateral con cálculos renales, uno que recibió quimioterapia para la leucemia y otro que tuvo intususcepción.39 En 398 casos pediátricos, la mayoría de los niños se recuperaron en 1 a 2 semanas.40 Por el momento los datos son escasos sobre las características clínicas de niños con cáncer infectados por este virus, aunque se sugiere un mayor riesgo de COVID-19 en adultos con cáncer. ⁴¹

Aunque en los 4226 pacientes de este grupo de edad reportados con COVID-19 en Estados Unidos hasta el 16 de marzo de 2020 no se observaron muertes, se sugiere tener en cuenta antecedentes de enfermedad congénita o adquirida, como podría suceder con neumopatías y asma, ya que el 10% de los niños las padecen. ⁴¹

Obesidad

El impacto desproporcionado de la gripe H1N1 y ahora de COVID-19 en pacientes con obesidad y obesidad grave no es sorprendente por el impacto de la obesidad en la función pulmonar.  La obesidad se asocia con una disminución del volumen de reserva espiratoria, de la capacidad funcional y de la distensibilidad del sistema respiratorio. En pacientes con aumento de la obesidad abdominal, la función pulmonar se ve aún más comprometida en pacientes en decúbito supino por la disminución de la excursión diafragmática, lo que dificulta la ventilación. Además, el aumento de las citocinas inflamatorias asociadas con la obesidad puede contribuir al aumento de la morbilidad asociada con la obesidad en las infecciones por COVID-19. ⁴²

El tejido adiposo expresa ACE2. La activación general del eje renina-angiotensina de la enzima convertidora de angiotensina (ACE)/angiotensina II/receptor de angiotensina 2 tipo 1 (AT1R) juega un papel importante en la fisiopatología de la obesidad y el riesgo cardiaco relacionado con la adiposidad visceral y en la interacción entre el sistema ACE2-RAS, el tejido adiposo y el riesgo de COVID 19 en pacientes obesos.

La dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) se ha identificado como receptor de MERS CoV. Esta enzima se expresa en diabetes y obesidad. El bloqueo de DPP-4 aumenta la secreción de péptido 1 parecido a glucagón, lo que a su vez permite mejorar la sensibilidad a insulina en tejidos y mejora el metabolismo de glucosa. La inhibición de la actividad enzimática de DPP-4 inhibe la actividad de los linfocitos T y su secreción de interleucinas 6 y 10. La producción de adipocinas interfiere en una quimiotaxis y actividad macrofágica adecuadas, lo que significa que la DPP4 podría ser un sitio blanco para la terapéutica. Por otro lado, la producción de adiponectina eleva la producción de citocinas proinflamatorias IL-6 (Fig. 7).

Respuesta inmunológica a la infección por SARS-CoV2

Respuesta inmunológica inespecífica

Tomando como modelo a la infección causada por el SARS-CoV, la cual tiene una similitud del 79% similitud con SARS-CoV-2, se puede obtener algunos datos interesantes para entender el cuadro clínico y diseñar estrategias de intervención.

Este virus tiene la posibilidad de infectar al ser humano a través de la unión a la glicoproteína espina (Spike, S) de SARS-CoV-2 y el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). La detección sistemática de los receptores β-CoV mostró que las células humanas que expresan ACE2 promueven la entrada de SARS-CoV-2; se reconoce que la unión de la proteína S y ACE2 es de 10 a 20 veces mayor que la observada con  SARS-CoV.8,44 El ácido ribonucleico (ARN) genómico, junto con el ARN bicatenario (ARNds) del SARS COV dentro de la célula, funcionan como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), que son reconocidos por receptores de reconocimiento de patrones (RRP) del ARN endosómico, entre los que destacan los receptores tipo Toll (TLR3 y TLR7) y RIG-I/MDA5. Este evento de reconocimiento conduce a la activación de la cascada de señalización protagonizada por el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB) y el factor regulador de interferón 3 (IRF3). En los núcleos, estos factores de transcripción inducen la expresión de IFN (interferón) tipo I y otras citocinas proinflamatorias. Estas respuestas iniciales comprenden la primera línea de defensa contra una infección viral en el sitio de entrada.45 Es muy probable que el SARS-CoV-2 utilice estrategias similares para modular la respuesta inmune innata del huésped, especialmente en la amortiguación de la respuesta IFN tipo I. En la enfermedad por SARS, aproximadamente el 25% de los casos fueron diagnosticados con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y la tasa de mortalidad  excedió el 50%.46 La edad avanzada mayor de 65 años apuntó a un pronóstico desfavorable, alcanzando una mortalidad hasta del 50%.47 El IFN no solo actúa para controlar las infecciones virales, sino también para programar la respuesta inmune adaptativa.48 En pacientes con enfermedad grave se observaron respuestas aberrantes del IFN, desde genes estimulados con interferón (ISG) hasta algunas citoquinas en comparación con individuos sanos.49 El SARS-CoV-2 indujo IFN tipo I de forma tardía, ocasionando pérdida del control viral en una fase temprana de la infección hasta 48 h después de la infección, condicionando la aparición de edema pulmonar, hipoxia grave y la acumulación de células inflamatorias en los pulmones; se ha observado progresión a fibrosis de fase tardía del SDRA, respuestas de inflamación sistémica y falla orgánica múltiple. De acuerdo con la progresión del SDRA, los blancos principales de la infección por SARS-CoV-2 son las células ciliadas del epitelio de las vías respiratorias y los neumocitos alveolares de tipo II.50 El SDRA también está asociado con la inducción de citocinas inflamatorias, incluidas IL-1, IL-6, IL-8, CXCL-10 y TNFα, muchas de las cuales se expresan en alto grado en los pulmones de pacientes con SARS. ⁵¹

Respuesta inmune de los linfocitos T

MERS-CoV y SARS-CoV son beta-coronavirus que pueden causar infecciones fatales del tracto respiratorio inferior con manifestaciones extrapulmonares. ^52-54

Los linfocitos T, los T CD4+ y los T CD8+ en particular juegan un papel antiviral significativo al equilibrar el combate contra los patógenos con riesgo de desarrollar autoinmunidad o inflamación abrumadora. ⁵⁵

Los T CD4+ promueven la producción de anticuerpos específicos de virus mediante la activación de linfocitos B, dependientes de linfocitos T. Los linfocitos T CD8+ son citotóxicos y pueden exterminar a las células infectadas por virus; estos representan aproximadamente el 80% del total de las células inflamatorias infiltrativas en el intersticio pulmonar en pacientes infectados con SARS-CoV y desempeñan un papel vital en la eliminación de coronavirus en las células infectadas, induciendo lesiones inmunológicas graves. ⁵⁶

La neumonitis intersticial mediada por el sistema inmunitario y la eliminación retardada del SARS-CoV de los pulmones son el resultado del agotamiento del reclutamiento pulmonar de linfocitos T CD4+ y la producción de anticuerpos neutralizantes. ⁵⁷

La caída de linfocitos T CD8+ no afecta ni retrasa la replicación viral en el momento de la infección con SARS-CoV.58-59 Por otro lado, los linfocitos T cooperadores producen citocinas proinflamatorias a través de vía de señalización de NF-kB; así, las citocinas IL-17 reclutan monocitos y neutrófilos al sitio de infección con inflamación y activación de cascadas de citocinas y quimiocinas posteriores, como IL-1, IL-6, IL-8, IL-21, TNF -β y MCP-1. ^60,61

En la infección por MERS-CoV se observa inducción a la apoptosis por vías intrínseca y extrínseca de linfocitos T.62 Los resultados de la investigación actual muestran que la respuesta de los linfocitos T a la proteína S y otras proteínas estructurales (incluidas las proteínas M y N) es duradera y persistente. Esto proporciona evidencia para el diseño de la vacuna contra el SARS compuesta de proteínas virales, que pueden inducir respuestas celulares dominantes, efectivas y de memoria a largo plazo contra el virus.

Respuesta inmunológica por anticuerpos

En un estudio realizado con 173 pacientes con infección por SARS-CoV-2 se observó que la tasa de seroconversión y las concentraciones niveles de anticuerpos aumentaron rápidamente durante las primeras 2 semanas. La tasa de seropositividad acumulada alcanzó el 50% en el día 11 y el 100% en el día 39. El tiempo de seroconversión de los anticuerpos totales, IgM e IgG apareció consecuentemente (p <0.05) con una media de un día de seroconversión a los 11, 12 y 14 días, respectivamente.

Debido a la falta de muestras de sangre recolectadas de pacientes en la etapa posterior de la enfermedad, se desconoce cuánto tiempo podrían durar los anticuerpos. Así, se concluyó que incluso en las primeras etapas de la enfermedad en el lapso de 1 semana, algunos pacientes con ARN indetectable podrían ser examinados a través de la prueba de anticuerpos. La combinación de pruebas PCR y anticuerpos aumentó significativamente la sensibilidad para detectar pacientes (p <0.001). Estos hallazgos indican que la prueba serológica es un complemento importante para la detección de ARN durante el curso de la enfermedad.

El diagnóstico oportuno y preciso de la infección por SARS-CoV-2 es la piedra angular de los esfuerzos para proporcionar un tratamiento adecuado a los pacientes, limitar la propagación del virus y, en última instancia, eliminar la presencia del virus en la humanidad. Actualmente, la detección de ARN viral basada en reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) es casi la única forma de confirmar el diagnóstico de infección por SARS-CoV-2; sin embargo, casos vinculados epidemiológicamente a la exposición al SARS-CoV-2 y hallazgos radiológicos pulmonares típicos fueron negativos para el ARN en muestras del tracto respiratorio superior. La sensibilidad de RT-PCR depende de muchos factores, como los tipos de muestra, las diferentes etapas de la infección en los pacientes, la habilidad de la recolección de muestras y la calidad y consistencia de los ensayos de PCR que se utilizan. Esto puede llevar a un retraso notable del diagnóstico precoz y generar un serio problema para brindar un tratamiento oportuno de soporte vital y sobre todo una cuarentena preventiva. ⁶²

En otro estudio dentro de esta pandemia se evaluaron las concentraciones de IgM e IgG y se encontró que de un total de 34 pacientes hospitalizados durante la semana 3 después del inicio de los síntomas, todos los pacientes dieron positivo para IgM e IgG. En la semana 4, todos los resultados fueron positivos para IgM e IgG, aunque la IgM disminuyó mientras que IgG continuó subiendo. En la semana 5, sin embargo, todos los pacientes fueron positivos para IgG, mientras que 2 pacientes (16.7%) obtuvieron resultados negativos para IgM. La concentración de IgM siguió bajando y las concentraciones de IgG continuaron hasta el final de las 7 semanas, en que 2 pacientes (33.3%) obtuvieron resultados negativos para IgM.

La detección y el perfil de anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2 proporcionarán valiosa información para la detección rápida de sospechosos, además de ayudar al diagnóstico y la evaluación de la enfermedad curso (Fig. 8).

Hay evidencia de que algunas células no tienen en sus superficies los receptores habituales ACE2 que usan los virus para entrar. Sin embargo, puede ocurrir una infección por otro tipo de coronavirus, produciendo anticuerpos antivirales neutralizantes poco eficaces. Estos pueden facilitar la entrada del virus a las células huésped, conduciendo a una mayor infectividad, mecanismo conocido como ADE (antibody dependent enhancement) o facilitación de la infección por anticuerpos. Las cepas previamente infectantes pudieron ser coronavirus humanos causales de resfriado común (229E)64 o varias cepas de coronavirus de murciélago o por SARS-CoV, que tiene una homología de aproximadamente el 79%. ⁶⁵

La disponibilidad de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 ofrecerá beneficios para el control de la pandemia actual y es de alta prioridad. Sin embargo, existe el antecedente de un paciente que murió de SARS y que mostró fuertes respuestas de anticuerpos neutralizantes (NAb) y acumulación proinflamatoria pulmonar, sugiriendo que los NAb intervinieron en ello (Fig. 9). ⁶⁶

Tormenta de citocinas en el síndrome de activación de macrófago (SAM) secundaria a la infección por SARS CoV2

EL síndrome de activación de macrófago (SAM) o linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (sHLH) es un síndrome hiperinflamatorio poco reconocido que se caracteriza por una hipercitocinemia fulminante y mortal con insuficiencia multiorgánica. Se desencadena con mayor frecuencia por infecciones virales y ocurre en 3.7–4.3% de los casos de sepsis. Se caracteriza clínicamente por fiebre constante, citopenias e hiperferritinemia; la afectación pulmonar (incluido el SDRA) ocurre en aproximadamente el 50% de los casos y conduce a edema pulmonar y daños en hígado, corazón y riñones. Estos síntomas están asociados con una tormenta de citocinas, manifestando concentraciones séricas elevados de IL-1β, IL-2, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IFNγ, TNFα, IP10, MCP1, MIP1A y MIP1B. Los pacientes con mayor gravedad tienen concentraciones aún más altas de IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP10, MCP1, MIP1A y TNFα. ⁶⁸

La infección por COVID-19 con SAM se relacionó con una elevación sostenida de IL-6 e IL-1. Los parámetros clínicos y de laboratorio en el fenotipo SAM/sHLH son similares a los de la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (HLH), pero esta última es invariablemente autosómica recesiva, se presenta en la infancia y se debe típicamente a mutaciones que afectan la función de los linfocitos T citotóxicos NK y CD8+. Los parámetros de laboratorio, que incluyen proteína C reactiva (PCR) muy elevada e hiperferritinemia, son clave para el diagnóstico de SAM/HLH y están elevados en COVID-19 con neumonía. Otras características, como coagulopatía y función hepática anormal, pueden ser evidentes, lo que sugiere una superposición con SAM/HLH. La coagulación intravascular diseminada (CID) asociada con SAM/HLH presenta elevación de la concentración de dímero D que podría representar una extensión de esta nueva inmunopatología pulmonar hiperinflamatoria inducida por virus a la microcirculación adyacente con activación fibrinolítica secundaria extensa.  COVID-19 podría por lo tanto estar asociada con una microtrombosis pulmonar extensa en lugar de la CID que generalmente ocurre con la SAM avanzada. Un rasgo característico de la HLH primaria pero no de la SAM/sHLH es la función NK defectuosa, que también se informa en la infección por COVID-19, pero por diferentes mecanismos. Actualmente no está claro si las concentraciones elevadas de IL-6 son perjudiciales o beneficiosos en la neumonía por COVID-19. En sistemas de modelos experimentales, IL-6 puede suprimir o facilitar la replicación viral y las consideraciones sobre la terapia anti-IL-6 son clave. El uso temprano de estrategias de terapia antirretroviral para reducir la carga viral es crucial para prevenir la inmunosupresión relativa que podría estar contribuyendo al desarrollo de SAM. Los pacientes con neumonía por COVID-19 no solo tienen marcadores serológicos asociados con el desarrollo de SAM, incluyendo hiperferritinemia y pruebas de función hepática alteradas con coagulopatía, sino que también los ensayos preliminares demuestran evidencia de eficacia para el bloqueo anti-IL-6R con tocilizumab. ⁶⁹

La hipercitocinemia, que incluye a la IL6, está asociada con infección por SARS-CoV2 y puede encontrarse en SAM y sepsis. Las coinfecciones virales o bacterianas aumentan las respuestas sistémicas a las citocinas (Fig. 10).

Por otro lado, la participación de células TH17 y TH1 que expresan TNFα y producen IL-17 tiene amplios efectos proinflamatorios, ya que inducen: a) citocinas G-CSF (responsables de la granulopoyesis y el reclutamiento de neutrófilos), IL-1β, IL-6, TNFα (causan síntomas inflamatorios sistémicos, incluida fiebre); b) quimiocinas KC, MIP2A, IL-8, IP10, MIP3A (atrayendo y reclutando infiltrados inmunitarios) y c) metaloproteinasas de matriz (que participan en el daño tisular y la remodelación) ⁷⁰ (Fig. 11).

En resumen, en la fisiopatología del SAM se observa proliferación descontrolada de los linfocitos T y activación excesiva de los macrófagos e hipersecreción de citocinas proinflamatorias, IL-1β, IL-6, IFN y factor de necrosis tumoral α (TNFα). Acompañando a la respuesta macrofágica descontrolada, se encuentra en estos pacientes una activación patológica de la trombina, observándose múltiples episodios trombóticos que van desde isquemia periférica y tromboembolismo pulmonar hasta coagulación intravascular diseminada (CID) ⁷² . (Fig. 12).

Tratamiento

El mundo ha experimentado el brote de MERS-CoV, SARS-CoV y ahora el SARS-CoV 2. Todos estos emergen de forma periódica e impredecible, se propagan rápidamente e inducen enfermedades infecciosas graves, convirtiéndose en una amenaza continua para la salud humana. Esto es especialmente cierto cuando no hay vacunas o medicamentos aprobados para el tratamiento de infecciones por CoV. Aunque una vacuna universal ampliamente protectora se considera la máxima protección contra la propagación del virus, el desarrollo de la vacuna puede llevar mucho tiempo.

Se han propuesto medidas terapéuticas efectivas utilizando el conocimiento de la respuesta inmune innata. La inmunoterapia dirigida es una buena alternativa a algunos antivirales que tienen ventanas de tratamiento estrechas y se encuentran fácilmente con la resistencia a los medicamentos.

Es importante controlar la producción de citocinas y la respuesta inflamatoria, dado que son responsables de la acumulación de células y líquidos. Esta estrategia es muy desafiante, ya que aún no hay algún sitio de la respuesta inmune que pueda inhibirse específicamente sin comprometer la defensa beneficiosa del huésped. Se han conseguido logros notables en el análisis de mecanismos perjudiciales y protectores, como es el bloquear completamente un evento proximal en la respuesta inmune; otro es la activación de receptores de reconocimiento de patógenos (PRR) relacionados con la respuesta de interferón, si bien parece imprudente considerando su papel general en la regulación de la defensa del huésped. Es probablemente un objetivo más viable controlar la producción de radicales de oxígeno, la formación de NET, o de IL-1, IL-4, IL-6, IL-8 e IL-21 (Fig. 13).

Oportunidad de intervención terapéutica basada en la respuesta del sistema inmunitario del huésped inducida por virus y el procesamiento viral dentro de las células blanco. Modificado de Sanders JM, Monologue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) A Review. JAMA Publicado en línea el 13 de abril de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.6019.73

Recomendaciones en epidemias

Las recomendaciones de buenas prácticas clínicas indican que, en las epidemias, la mejor manera de tratar las infecciones respiratorias graves es controlar la fuente de infección, proporcionar un diagnóstico temprano, informar, aislar, generar tratamientos de apoyo y publicar oportunamente información epidémica para evitar el pánico innecesario. En cuanto a las personas, se recomienda una buena higiene personal, un cubrebocas ajustado cuando se prescribe y evitar lugares con mucha gente para prevenir la infección, en este caso por SARS–CoV2.

Además de todas las medidas adoptadas con respecto a las recomendaciones de la OMS, debería ser obligatorio, como medida de prevención de primera línea, fortalecer el sistema inmunitario tanto de las personas no afectadas por la infección viral como de las personas afectadas, para prevenir la aparición de complicaciones.

Esta estrategia debe adoptarse especialmente en sujetos frágiles, como personas de edad avanzada, debido a la “inmunosenescencia” y en aquellas con posibles comorbilidades. El uso de medicamentos inmunoestimulantes aumentó constantemente en los últimos años, obteniendo hoy en día mayor importancia y visibilidad para prevenir la aparición y reducir la duración de las infecciones de las vías respiratorias.

Fundamento teórico para valorar el empleo de un inmunoestimulante (pidotimod) en COVID-19

Pidotimod es una molécula de dipéptido sintético (ácido 3-1-piroglutamil-1-tiazolidina-4-carboxílico) dotado de actividad inmunomoduladora que afecta las respuestas inmunes innatas y adaptativas.

Los estudios en diferentes áreas han demostrado el beneficio de pidotimod, incluido su uso en hepatitis C, infección genital por VPH, púrpura de Henoch-Schönlein, síndrome nefrótico e individuos inmunodeprimidos como niños y ancianos.74 Al estimular las células inmunitarias que actúan sobre la inmunidad adaptativa e innata, mejora las condiciones clínicas de los pacientes. ⁷⁴

Se ha observado su eficacia en niños entre 2 y 14 años de edad durante cuadros agudos de infección, ya que después de su uso se redujeron la duración de la fiebre, la necesidad de tratamiento con antibióticos, hospitalización, ausencia escolar, tiempo de recuperación y tasa de recaída. ^75,76

Efecto sobre la inmunidad innata

El reconocimiento de los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) a través de receptores tipo Toll (TLR) da como resultado la activación de NF-kB, que controla la transcripción del ADN en respuesta a estímulos variables, incluidas las infecciones virales y bacterianas. La activación de NF-KB conduce a la internalización y fagocitosis de los patógenos unidos, como los virus. Regula al alza la expresión de HLA-DR y marcadores coestimuladores de superficie CD83, CD88.77-80

Al propiciar la maduración de células dendríticas (DC) epiteliales permite la liberación de mediadores proinflamatorios como TNF-α, activación de linfocitos T vírgenes con proliferación y polarización hacia el fenotipo Th1. Además, mejora la actividad citotóxica de las células asesinas naturales (NK) y la actividad fagocítica de los neutrófilos. ⁸¹

Efecto de inmunidad adaptativa

Mejora de la secreción de IFN-γ y otras citocinas Th1 como la IL12 a través de la cual Th1 media sus reacciones inflamatorias.82 El aumento de las citocinas Th1 no solo mejoraría las capacidades del sistema inmunitario para combatir infecciones de tipo viral, sino que también tienen un papel protector contra el desarrollo de la atopia; también se encontró que pidotimod regula a la baja la expresión de CD30 en las células que están unidas a las células Th2.83

Por otro lado, se ha demostrado que propicia una mayor producción de IgA secretora a nivel de nasofaringe y salival (sIgA) en niños con infecciones del tracto respiratorio por efecto directo sobre los linfocitos. 84 Esta propiedad resultaría muy útil, ya que el inicio de la infección por coronavirus es en faringe y glándulas salivales

Infecciones virales

Las causas más comunes de infecciones del tracto respiratorio tienen origen viral, especialmente los rinovirus humanos (HRV), adenovirus, virus de parainfluenza, virus sincitial respiratorio (RSV), enterovirus, metapneumovirus humano y coronavirus, además de los virus de la influenza.85,86  Los virus tienden a causar una invasión directa de la célula epitelial en el tracto respiratorio, usando diversos receptores, como la molécula de adhesión intercelular (ICAM) 1 en HRV, para obtener acceso a las células humanas;87 estimulan la producción de procitocinas inflamatorias que incluyen IL8, IL6, MCP-1 (una quimiocina que recluta monocitos), lo que conduce a la generación de una respuesta inflamatoria, necrosis de células infectadas por el huésped,88,89 disminución del aclaramiento ciliar y aumento de las secreciones mucosas, provocando aumento de la gravedad de la enfermedad, la mortalidad y la morbilidad con la progresión, como neumonía. ⁹⁰

Por otro lado, el sistema inmunitario del huésped tiende a controlar las infecciones virales a través de la inducción de apoptosis de las células infectadas utilizando diferentes mecanismos, que incluyen aumento de la secreción de TNF-α, estimulación de los linfocitos asesinos naturales (NK) para secretar perforina y estimulación de macrófagos y neutrófilos para producir especies reactivas de oxígeno que causen la oxidación de las proteínas, los lípidos y el ADN de la célula huésped infectada, lo que lleva a su muerte. ^91-92

Incrementa la expresión de una molécula que funciona como identificador de patrones moleculares asociados a patógenos TLR2, sin aumento en las concentraciones de ICAM o IL8, por lo que juega un papel protector en la disminución de la susceptibilidad a la infección por HRV y otro virus generado por el daño mediado por neutrófilos en la superficie de las vías respiratorias.93 Además, es capaz de sobrerregular NLRP12, que es una molécula protectora contra la respuesta inflamatoria anormal inducida por virus. ⁹⁴

Infecciones del tracto respiratorio inferior

En los cuadros neumónicos se observó que indujo la eficacia del sistema inmunitario estimulando algunas proteínas como la lactoferrina, la catepsina G y la mieloperoxidasa, que se sabe están dotadas de un potente antibacteriano; se asoció con una producción reducida de TNF-α, una citocina proinflamatoria cuya producción excesiva se conoce como factor pronóstico negativo en la neumonía adquirida en la comunidad (NAC). Finalmente, el hallazgo de que pidotimod aumentó la expresión de CD80 y CD86 en DC confirma su papel para desencadenar la respuesta de inmunidad adaptativa95   y aumentar la secreción de TNFα e IL12. Se descubrió que también determina una mejora a largo plazo de la actividad del sistema inmunitario, regulando al alza la expresión de genes CCL3, CXCL1, CXCL2, IL-18, IL-1b, IL-6, IL-8, NFkB1 y NLRP3 involucrados en la inflamación y quimiotaxis, además de genes involucrados en la actividad antimicrobiana (p. ej., AMPc, lactoferrina, catepsina G y mieloperoxidasa), reduciendo así el riesgo de recurrencias tempranas durante la NAC. ⁹⁶

Asimismo, disminuye significativamente la duración de la tos y la fiebre y mejora las concentraciones de inmunoglobulina sérica (IgG, IgA o IgM) y los subtipos de linfocitos T (CD3+, CD4+; Fig. 14).

Conclusiones

La llegada de este nuevo coronavirus conocido como SARS-CoV2 y que es el productor de la Pandemia de Covid 19, ha generado en la humanidad un desaforado empleo de recursos epidemiológicos para contenerlo, sin embargo, esto resultará imposible si no conocemos los factores de riesgo de la población que más se infecta y las condiciones de la respuesta inmunológica que se desencadena como respuesta ante la misma. De tal manera que las medidas poblacionales e individuales fármaco-inmunológicas, resultaran poco efectivas ante la no integración de toda esta información. El comportamiento ha ido cambiando a medida que afecta diversas poblaciones, teniendo en un inicio en China un índice de letalidad muy bajo pero que al llegar a América este se ha incrementado; esto se debe obviamente a las características poblaciones y al conjunto de comorbilidades que imperan en este lado del mundo. El aspecto nutricional, la contaminación y la adicción al tabaco propician una muy mala evolución ante este virus, por lo que esto nos debe hacer reflexionar que la humanidad en su totalidad y en especial la población perteneciente a este hemisferio debe ya cambiar su estilo de vida de manera contundente, buscando a como de llegar a abatir la comorbilidad que exponen a la población a la muerte ante cualquier nueva pandemia.

REFERENCIAS

1 Book. Abul K Abbas, Andrew H Lichtman and Shiv Pillai in Inmunologia celular y molecular. Capitulo 1 pag 9

a 20. Año 2015. 8ta edición. Elsevier.

2 German primate center. Preventing Spread of SARS Coronavirus-2 in Humans.  Göttingen infection researchers identify potential drug March6th,2020 https://www.labmanager.com/news/preventing-spread-of-sars-coronavirus-2-in-humans-21942

3 Guo Y et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019(COVID-19) outbreak – an update on the Status. Military Medical Research (2020) 7:11 https://doi.org/10.1186/s40779-020-00240-0

4  Fang L, Karakiulakis G.  Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? www.thelancet.com/respiratory Vol 8 April 2020 https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30116-8 1

5 Landazuri P, Granobles C, Loango N.Diferencias entre los Sexos en la Actividad de la Enzima Conversora de la Angiotensina y en la Presión Arterial en Niños: un Estudio Observacional Arq Bras Cardiol 2008; 91(6) : 17-23

6 Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. N Engl J Med. 2020;undefined:undefined. doi:10.1056/NEJMoa2002032.

7 Dan H, Maureen G, Richard B, et al. Quantitative mRNA expression procling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting enzyme. FEBS. 2002;undefined:undefined. doi:undefined.

8 Letko M, Marzi A, Munster V. Functional assessmentof cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 andother lineage B betacoronaviruses. Nat Microbiol.2020;undefined:undefined. doi:10.1038/s41564-020-0688-y.

9 Lu R , Zhao  X, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor bindingLancet ( 20 ) ( 2020 ) , págs. 30251 – 30258 pii: S0140-6736

10 Ling Lin, Lianfeng Lu, Wei Cao & Taisheng Li (2020) Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection–a review of immune changes in patients with viral pneumonia, Emerging Microbes & Infections, 9:1, 727-732, DOI: 10.1080/22221751.2020.1746199)

11 Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of138 hospitalized patients With 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA.

12  Wan SX, Yi QJ, Fan SB, et al. Characteristics of lymphocyte subsets and cytokines in peripheral blood of

123 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus pneumonia (NCP). medRxiv. 2020;undefined: undefined, doi:10.1101/2020.02.10.20021832.]

13 Liu L, Wei Q, Alvarez X, Wang H,   et al.   Epithelial cells lining salivary gland ducts are early target cells of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection in the upper respiratory tracts of rhesus macaques. J Virol 2011; 85(8):4025–4030

14 Wang WK, Chen SY, Liu IJ,  et al.   Detection of SARS-associated coronavirus in throat wash and saliva in early diagnosis. Emerg Infect Dis 2004;10(7):1213–1219.

15 Ling Lin, Lianfeng Lu, Wei Cao & Taisheng Li (2020) Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection–a review of immune changes in patients with viral pneumonia, Emerging Microbes & Infections, 9:1, 727-732, DOI: 10.1080/22221751.2020.1746199

16 Carolyn M. Hendrickson, MD, MPH1 Michael A. Matthay, MD1 Viral Pathogens and Acute Lung Injury: Investigations Inspired by the SARS Epidemic and the 2009 H1N1 Influenza. Semin Respir Crit Care Med 2013;34:475–486.

17 Baig AM, Khaleeq A, et al. Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host−Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms . ACS Chemical Neuroscience 2020 11 (7), 995-998 DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00122

18 Liu W; Li H    COVID-19: Attacks the 1-Beta Chain of Hemoglobin and Captures the Porphyrin to Inhibit Human Heme Metabolism ChemRxiv 2020. Preimpresión https://doi.org/10.26434/chemrxiv.11938173.v7

19 Wu Z, McGoogan JM.Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020; 323:1239-1242

20  Yang J, Zheng Y, Gou X, Pu K, Chen Z, Guo Q, Ji R, Wang H, Wang Y, Zhou Y, Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis, International Journal of Infectious Diseases (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.017

21 Jain V1,2, Yuan J-M. Systematic review and meta-analysis of predictive symptoms and comorbidities for severe COVID-19 infection. https://doi.org/10.1101/2020.03.15.20035360

22 CA Pope 3rd , A. Bhatnagar , JP McCracken , W. Abplanalp , DJ Conklin , T. Exposure to Fine Particulate Air Pollution Is Associated With Endothelial Injury and Systemic Inflammation.Circ. Res. , 119 ( 11 ) ( 2016 ) , pp. 1204 – 1214

23 Conticini, E et al., Can atmospheric pollution be considered a co-factor in extremely highlevel of SARS-CoV-2 lethality in Northern Italy?, Contaminación ambiental, https: //doi.org/10.1016/j.envpol.2020.114

24  Cai G. Bulk and single-cell transcriptomics identify tobacco-use disparity in lung gene expression of ACE2, the receptor of 2019-nCov. medRxiv 2020; DOI:10.1101/2020.02.05.20020107 (preprint). 5 Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. medRxiv 2020; DOI:10.1101/2020.02.06.20020974

25 Xia Y, Jin R, Zhao J, Li W, Shen H. Riesgo de COVID-19 para pacientes con cáncer. Lancet Oncol. 2020 3 de marzo. Pii: S1470-2045 (20) 30150-9. Texto completo: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30150-9

26 What people living with HIV need to know about HIV and COVID-19https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/HIV_COVID-19_brochure_en.pdf

27 Figueroa-Parra G, Aguirre-Garcia GM, Gamboa-Alonso CM, et al. Ann Rheum Dis Epub ahead of print: [please include Day Month Year]. doi:10.1136/ annrheumdis-2020-217322.

28  Ao J ,Tian Z ,Yang X Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020 ; 14 : 72 – 3 . doi: 10.5582 / bst.2020.01047 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32074550CrossRefPubMedGoogle Académico

29 Rasmussen SA.Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Pregnancy Responding to a Rapidly Evolving Situation Obst Gynecol 2020; 00: 1

30  Ludvigsson JF. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults. Acta Paediatr. 2020;00:1–8. https:// doi.org/10.1111/apa.15270

31 Zhang Y. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) — China, 2020. Chinese Journal of Epidemiology (by The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team) 2020

32 Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. Jama 2020 doi: 10.1001/jama.2020.4344 [published Online First: 2020/03/18]

33 Severe Outcomes Among Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) — UnitedStates, February 12–March 16, 2020. (CDC COVID-19 Response Team). Morbidity and MortalityWeekly Report March 18, 2020 2020;69

34 Simon AK, Hollander GA, McMichael A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc Biol Sci. 1821;2015:20143085

35 Zhang Y. TheEpidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) — China, 2020. Chinese Journal of Epidemiology (by The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team). 2020

36  Livingston E, Bucher K. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020

37 Bialek S, Boundy E, Bowen V, et al. Severe outcomes among patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) — United States, February 12–March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69:343-346

38 Lu, Xiaoxia et al. “SARS-CoV-2 Infection in Children.” The New England journal of medicine, NEJMc2005073. 18 Mar. 2020, doi:10.1056/NEJMc2005073

39 Yang PU, Liu P, Li D, et al. Corona Virus Disease 2019, a growing threat to children? J Infect. 2020;03:03. https://doi.org/10.1016/j. jinf.2020.02.024

40 Cao Q, Chen Y-C, Chen C-L, et al. SARS-CoV-2 infection in children: Transmission dynamics and clinical characteristics. J Formos Med Assoc. 2020;119:670-673.

41 Kotecha R. Challenges posed by COVID-19 to Children with cáncer. Lancet Oncol 2020 https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30205-9

42  Dietz  W.  Obesity and its Implications for COVID‐19 Mortality.Obesity April 2020 https://doi.org/10.1002/oby.22818

43 Malavazos A, et al. .Targeting the adipose tissue in Covid 19. doi: 10.1002 / oby.22844

44 Song W, Gui M, Wang X, Xiang Y. Cryo-EM structure of the SARS coronavirus spike glycoprotein in complex with its host cell receptor ACE2. PLoS Pathog. 2018; 14 (8): e1007236.

45 R. Channappanavar R,  Zhao J, Perlman S. T cell-mediated immune response to respiratory coronaviruses, Immunol. Res. 59 (2014) 118–128

46  Lew TK , KwekTK , Tai D ,   et al. Acute Respiratory Distress Syndrome in Critically Ill Patients With Severe Acute Respiratory Syndrome.JAMA 2003; 290: 374 – 380

47 Organización Mundial de la Salud: índice de letalidad de casos de SRAS, período de incubación en la URL de la World Wide Web: http://www.who.int/csr/sarsarchive/2003_05_07a/en/ .

48 Cervantes B ,  Kalinke U,  Kizis Z , C. Lopez-Macias , V. Thiel , B. Type I IFN-mediated protection of macrophages and dendritic cells secures control of murine coronavirus infection. J Immunol  2009;182:1099 –1106

49 Cameron MJ, Ran L ,   Xu L , ei al. Interferon-Mediated Immunopathological Events Are Associated with Atypical Innate and Adaptive Immune Responses in Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome. J Virol 2007;81: 8692 – 8706

50 Sims AC , Baric RS , Youn B , et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection of Human Ciliated Airway Epithelia: Role of Ciliated Cells in Viral Spread in the Conducting Airways of the Lungs J Virol  2005; 79:  155111-15524

51 Baas T , Taubenberger JK , Chong PY, Chui  P, MG SARS-CoV Virus-Host Interactions and Comparative Etiologies of Acute Respiratory Distress Syndrome as Determined by Transcriptional and Cytokine Profiling of Formalin-Fixed Paraffin-Embedded Tissues. J Int Cyt Res 2006; 26:309 – 317

52 Cheng VC, Lau SK, Woo PC, Yuen KY. Severe acute respiratory syndrome coronavirus as an agent of emerging and reemerging infection. Clin Microbiol Rev. 2007;20(4):660‐694.

53 Sato K, Misawa N, Takeuchi JS, et al. Experimental adaptive evolution of simian immunodeficiency virus sivcpz to pandemic human immunodeficiency virus type 1 by using a humanized mouse model. J Virol. 2018;92(4):e01905‐17.

54 Cecere TE, Todd SM, Leroith T. Regulatory T cells in arterivirus and coronavirus infections: do they protect against disease or enhance it? Viruses. 2012;4(5):833‐846.

55 Maloir Q, Ghysen K, von Frenckell C, Louis R, Guiot J. [Acute respiratory distress revealing antisynthetase syndrome]. Rev Med Liege. 2018;73(7‐8):370‐375..

56   Zhao J, Li K, Wohlford‐Lenane C, et al. Rapid generation of a mouse model for Middle East respiratory syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(13):4970‐4975

57 Manni ML, Robinson KM, Alcorn JF. A tale of two cytokines: IL‐17 and IL‐22 in asthma and infection. Expert review of respiratory medicine. 2014;8(1):25‐42

58 Ng OW, Chia A, Tan AT, et al. Memory T cell responses targeting the SARS coronavirus persist up to 11 years post‐infection. Vaccine. 2016; 34(17):2008‐2014.  .

59 Chen J, Lau YF, Lamirande EW, et al. Cellular immune responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS‐CoV) infection in senescent BALB/c mice: CD4+ T cells are important in control of SARS‐CoV infection. J Virol. 2010;84(3):1289‐1301.

60  Dutzan N, Abusleme L. T helper 17 cells as pathogenic drivers of periodontitis. Adv Exp Med Biol. 2019;1197:107‐117. 83.

61 Yang Y, Xiong Z, Zhang S, et al. Bcl‐xL inhibits T‐cell apoptosis induced by expression of SARS coronavirus E protein in the absence of growth factors. Biochem J. 2005;392(Pt 1):135‐143.

62 Zhao J , Yuan Q, Wang H, et al.  Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019, Clinical Infectious Diseases, , ciaa344, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa344

63 Xiao T,  Gao Ch and Zhang S. Profile of Specific Antibodies to SARS-CoV-2: The First Report, Journal of Infection (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.012)

64 Ho MS , Chen  W,  et al. Neutralizing Antibody Response and SARS SeverityEmerg Infect Dis , 11 ( 2005 ) , págs. 1730 – 1737

65   Lu R , Zhao  X, et al.Caracterización genómica y epidemiología del nuevo coronavirus 2019: implicaciones para los orígenes del virus y la unión al receptor Lancet ( 20 ) ( 2020 ) , págs. 30251 – 30258 pii: S0140-6736

66. Zhou  G, Zhao QPerspectives on therapeutic neutralizing antibodies against the Novel Coronavirus SARS-CoV-2. Int. J. Biol. Sci. 2020;16: 1718-1723

67 Shanmugaraj Bet al.Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19) Asian Pac J Allergy Immunol 2020;38:10-18 DOI 10.12932/AP-200220-0773)

68 Metha P, et al.COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2010; 395:1033-34

69 Dennis McGonagle, et al., Autoimmunity Reviews, y Registry CCT. A multicenter, randomized controlled trial for the efficacy and safety of tocilizumab in the treatment of new coronavirus pneumonia (COVID-19). 2020. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102537

70 Wu D , Yang XO, respuestas TH17 en la tormenta de citoquinas de COVID-19: Un objetivo emergente del inhibidor de JAK2 Fedratinib, Journal of Microbiology, Immunology and Infection, https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005

71  Eakachai Prompetchara E,  Ketloy E, Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol DOI 10.12932/AP-200220-0772)

72 (RITAC) Gauna M https://fundacionio.com/wp-content/uploads/2020/04/Si%CC%81ndrome-RITAC.pdf.pdf.pdf.pdf.pdf.pdf.pdf

73 Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) A Review. JAMA Publicado en línea el 13 de abril de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.6019

74 Ferrario BE, Garuti S, Braido F, Canonica GW. Pidotimod: the state of art. Clin Mol Allergy. 2015;13:8.

75 Burgio GR, Marseglia GL, Severi F, De Benedetti F, Masarone M, Ottolenghi A, et al. Immunoactivation by pidotimod in children with recurrent respiratory infections. Arzneimittelforschung. 1994;44(12A):1525–9.

76 Careddu P. Role of immunoactivation with pidotimod in recurrent respiratory infections in childhood. Arzneimittelforschung. 1994;44(12A):1506–11.

77 Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol. 2001;2:675–80.

78 Akira S, Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol. 2004;4:499–511.

79 Gilmore TD. Introduction to NF-kappaB: players, pathways, perspectives. Oncogene. 2006;25:6680–4.

80 Brasier AR. The NF-kappaB regulatory network. Cardiovasc Toxicol. 2006;6: 111��30.

81 Pugliese A, Uslenghi C, Torre D, D’Alonzo L, Corgnati F, Girardello R. Evaluation of the effect of pidotimod on the in vitro production of interferons. Int J Immunother. 1995;11:71–6.

82 Zhou Y, Dai Y. Comparison of effects of Pidotimod and spleen aminopeptide on clinical symptoms and Th1/Th2 cytokines in children with RRI. Chin J Bioch Pharm. 2012;33:64–9.

83 Gourgiotis D, Papadopoulos NG, Bossios A, Zamanis P, Saxoni-Papageorgiou P. Immune modulator pidotimod decreases the in vitro expression of CD30 in peripheral blood mononuclear cells of atopic asthmatic and normal children. J Asthma. 2004;41:285–7.

84 Lokshina EE, Kravchenko OV, Zaytseva OV. Pidotimod in treatment of children with acute respiratory infection with concomitant recurrent obstructive syndrome. Curr Paediatr. 2011;10:34–41.

85 Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the global burden of disease study 2010. Lancet. 2012;380:2095–128.

86 Heikkinen T, Järvinen A. The common cold. Lancet. 2003;361:51–9.

87 Othumpangat S, Regier M, Piedimonte G. Nerve growth factor modulates human rhinovirus infection in airway epithelial cells by controlling ICAM-1 expression. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;302:1057–66.

88 De Jong MD, Simmons CP, Thanh TT, Hien VM, Smith GJ, Chau TN, et al. Fatal outcome of human influenza a (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nat Med. 2006;12:1203–7.

89 Kobasa D, Jones SM, Shinya K, Kash JC, Copps J, Ebihara H, et al. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus. Nature. 2007;445:319–23.

90 Smith AM, McCullers JA. Secondary bacterial infections in influenza virus infection pathogenesis. Curr Top Microbiol Immunol. 2014;385:327–56.

91 Topham NJ, Hewitt EW. Natural killer cell cytotoxicity: how do they pull the trigger? Immunology. 2009;128:7–15.

92 Kash JC, Taubenberger JK. The role of viral, host, and secondary bacterial factors in influenza pathogenesis. Am J Pathol. 2015;185:1528–36.

93 Carta S, Silvestri M, Rossi GA. Modulation of airway epithelial cell functions by Pidotimod: NF-kB cytoplasmatic expression and its nuclear translocation are associated with an increased TLR-2 expression. Ital J Pediatr. 2013;39:29.

94 Fogli M, Caccuri F, Iaria ML, Giagulli C, Corbellini S, Campilongo F, et al. The immunomodulatory molecule pidotimod induces the expression of the NOD-like receptor NLRP12 and attenuates TLR-induced inflammation. J Biol Regul Homeost Agents. 2014;28:753–66.

95 Esposito S, Garziano M, Rainone V, Trabattoni D, Biasin M, Senatore L, et al. Immunomodulatory activity of pidotimod administered with standard antibiotic therapy in children hospitalized for community-acquired pneumonia. J Transl Med. 2015;13:288.

96 Trabattoni D, Clerici M, Centanni S, Mantero M, Garziano M, Blasi F. Immunomodulatory effects of pidotimod in adults with communityacquired pneumonia undergoing standard antibiotic therapy. Pulm Pharmacol Ther. 2017;44:24–9.

97 Puggioni F, Alves-Correia M, Mohamed M, et al Immunostimulants in respiratory diseases: focus on Pidotimod. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2019; 14:31