23 feb 2024
Utilidad de moxifloxacina en neumonías
Dra. Lourdes Mercedes Medina Fernández
Medicina General
Cirugía General
Introducción
Las quinolonas son un grupo de fármacos con diversas utilidades terapéuticas, por lo que se utilizan en una gran variedad de patologías; sin embargo, en la neumonía adquirida en la comunidad han demostrado su eficacia contra la mayoría de los agentes patógenos que la causan. Moxifloxacina es un representante de ese grupo, que ha sido el foco de diversos estudios para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. Su baja incidencia de eventos adversos y su amplio espectro contra bacterias gramnegativas y grampositivas lo hacen muy versátil en infecciones bacterianas, aunque también se han observado otros usos diferentes a este efecto.
Palabras clave: neumonía adquirida en la comunidad, moxifloxacina, amplio espectro
Abstract
Quinolones are a group of drugs with diverse therapeutic uses and are therefore used in a wide variety of pathologies and have been shown to be effective against most pathogens causing community-acquired pneumonia. Moxifloxacin is a representative of this group and has been studied in several clinical trials for the treatment of community-acquired pneumonia. Its low incidence of adverse events and its broad spectrum against Gram-negative and Gram-positive bacteria make it very versatile in bacterial infections, although uses other than this effect have also been observed.
Keywords: community-acquired pneumonia, moxifloxacin, broad spectrum
Generalidades
A lo largo de los años, la modificación de las quinolonas ha dado lugar a cambios en su estructura química y ha conferido a los compuestos una mayor potencia, propiedades farmacocinéticas más prolongadas, un amplio espectro antibacteriano y menor desarrollo de resistencia bacteriana. Tras el descubrimiento del ácido nalidíxico (primera generación), se inició una era de investigación y modificación de las quinolonas. En 1987 se introdujo ciprofloxacina, una fluoroquinolona de segunda generación, que se caracteriza por un amplio espectro de acción antimicrobiana, con una mayor actividad frente a cocos grampositivos y gramnegativos. Esto fue consecuencia de modificaciones posteriores como la incorporación de flúor en el R6 y un grupo piperazina en la posición R7. El cambio de la posición N1 con un grupo ciclopropilo mejoró la actividad antimicrobiana de 4 a 32 veces. Otras modificaciones iniciaron las siguientes generaciones de fluoroquinolonas, y finalmente la Food and Drug Administration (FDA), aprobó la moxifloxacina en 1999. Con una estructura molecular básica de un átomo de flúor en R6, nitrógeno en N1, ácido carboxílico en C3 y el grupo cetona en C4, este sistema inalterado, garantiza el mantenimiento de un potente efecto antibacteriano. El aumento de la acción sobre los organismos grampositivos se obtuvo introduciendo un grupo azabicíclico en la posición R7, mientras que un grupo metoxi en la posición R8 dio lugar a un nuevo componente contra organismos anaerobios. Tanto ciprofloxacina como moxifloxacina se recomiendan en el esquema de frecuencia de tratamiento antituberculoso como coadyuvantes del tratamiento antituberculoso. Aunque ciprofloxacina muestra una actividad bactericida precoz en la tuberculosis humana y se ha prescrito como parte del tratamiento de la tuberculosis multirresistente, los últimos estudios in vivo apuntan a una mejor eficacia de moxifloxacina.1
Neumonía adquirida en la comunidad
La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es la principal causa de morbimortalidad en diversos países, lo que a su vez conlleva importantes repercusiones clínicas y económicas. Aunque varios agentes patógenos están implicados en la enfermedad, los datos sobre su distribución no son uniformes en estos países debido a factores como región geográfica, edad y periodo de incidencia de la NAC en adultos; sin embargo, se dispone de datos fiables y coherentes durante un periodo prolongado de algunos países. Los informes sugieren que se producen casi 2.4 millones de muertes en todas las edades por infecciones de vías respiratorias inferiores (IVRI). Entre ellos, el África subsahariana, el sudeste asiático y el sur de Asia han documentado una mayor letalidad. En 2016 se produjeron 197.05 millones de episodios de neumonía neumocócica notificados en todo el mundo y, por lo tanto, representaron la principal causa de morbimortalidad por IVRI. A nivel mundial, la mortalidad por IVRI se mantuvo sin cambios entre 2005 y 2015, aunque las tasas de mortalidad estandarizadas por edad disminuyeron un 19.5%.2
La neumonía ha sido la principal causa de muerte en niños menores de 5 años. Aunque se ha reducido la mortalidad infantil en general y la mortalidad específica por neumonía, la neumonía sigue siendo la principal causa de muerte infantil fuera del periodo neonatal de los 6.3 millones de muertes infantiles estimadas en 2013.
Se han producido avances sustanciales en la comprensión de los factores de riesgo y la etiología de la neumonía, en el desarrollo de definiciones estandarizadas de los casos, en la prevención con la producción de vacunas mejoradas y en el tratamiento. Estos avances dan lugar a cambios en la epidemiología, la etiología y la mortalidad de la neumonía infantil. Sin embargo, en muchas zonas el acceso a estas intervenciones sigue sin ser óptimo, con grandes desigualdades entre países en incluso dentro de ellos.3
Microrganismos causantes de neumonías adquiridas en la comunidad
S. pneumoniae sigue siendo el patógeno bacteriano más común responsable de NAC, independientemente de la edad y las comorbilidades. Aunque las variantes de S. pneumoniae resistente a los antibióticos se han vuelto cada vez más frecuentes, la mortalidad en la UCI relacionada con la neumonía por neumococo ha disminuido en la última década. En un estudio realizado en España con pacientes de NAC durante tres periodos de 1999 a 2013, S. pneumoniae fue el patógeno más común con una incidencia global del 41.7% y más del 80% de las causas de bacteriemia. Otros patógenos implicados en la NAC grave son los virus (p. ej., la gripe de origen aviar A-H7N9, influenza H1N1, H3N2, virus sincitial respiratorio, síndrome respiratorio agudo severo [SRAS] del coronavirus, el síndrome respiratorio agudo y medio [MERS-CoV]), bacterias atípicas como L. pneumophila, M. pneumoniae, M. tuberculosis y H. influenzae, S. aureus (incluidas las formas resistentes a la meticilina o SARM) y, en raras ocasiones, anaerobios en una forma grave en función de los factores de riesgo.
Estudios recientes que han utilizado técnicas de PCR demuestran con mayor frecuencia un agente viral en la etiología de pacientes con NAC, pero a menudo en combinación con un patógeno bacteriano. Existe una alta incidencia de neumonía bacteriana posgripal con una mortalidad significativa de hasta el 10% tanto en la gripe aviar como en la pandémica.4
En una población estadounidense de 2,638 pacientes menores de 18 años hospitalizados por NAC era más probable que se tratara de un patógeno viral que bacteriano (66 frente a 8%, respectivamente; 7% de los pacientes presentaba patógenos virales y bacterianos a la vez; en el 19% no se identificó ningún patógeno).
El virus sincitial respiratorio es el patógeno más frecuente en general, sobre todo en niños menores de 2 años. Otros virus respiratorios comunes son el virus de la gripe, el coronavirus (incluido el SARS-CoV-2, que causa COVID-19), el rinovirus humano, el metapneumovirus humano y el adenovirus.
Gracias a la vacunación infantil sistemática, la prevalencia de Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae ha disminuido considerablemente. En Estados Unidos, la introducción de la vacuna antineumocócica conjugada dio lugar a una reducción de las hospitalizaciones por neumonía neumocócica de 53.6 a 23.3 por 100,000 ingresos entre 2006 y 2014.5
Factores de riesgo de mortalidad
Los factores de riesgo de mortalidad relacionados con NAC grave son edad avanzada (>65 años), comorbilidades, ausencia de fiebre durante el ingreso hospitalario, frecuencia respiratoria superior a 30 respiraciones/min, hipotensión diastólica o sistólica, nitrógeno ureico en sangre elevado (BUN >19.6mg/dL), pH inferior a 7.35, leucopenia o leucocitosis pronunciadas, bacteriemia, antibioticoterapia inadecuada, necesidad de ventilación mecánica e hipoalbuminemia
En un estudio prospectivo que incluyó a 3,700 pacientes con NAC grave, en el que se comparó a los que necesitaban ventilación mecánica (VM) con los que no, la VM fue la causa más predominante de mortalidad (odds ratio ajustado = 3.54, IC de 95%:1.45-8.37, p=0·006). Otros estudios han mostrado una mayor mortalidad correspondiente a la gravedad de la enfermedad al ingreso, hematocrito más bajo, trombocitopenia (recuento de plaquetas ≤ 105/mm3), trombocitosis (recuento de plaquetas ≥4 × 105/mm3), hipocapnia (PaCO2 <35 mmHg) o hipercapnia (PaCO2 >45 mmHg), presencia de infiltrados multilobulares en las imágenes de tórax y una elevada anchura de distribución de los eritrocitos, sola o en combinación con un valor elevado de BUN > 30 mg/dL.
En otro estudio se midieron los factores inevitables que contribuyen a la mortalidad a corto plazo específica de la NAC grave a partir de un amplio estudio prospectivo que incluía a 832 pacientes, y solo encontró a 2 pacientes que presentaban un deterioro identificable de la calidad de la neumonía con retraso en la administración de antibióticos en presencia de choque o antibioterapia, lo cual no es coherente con las directrices de las guías idea/ATS2007CAP.4
Tratamiento de la NAC
En la actualidad, el tratamiento de la NAC es cada vez más difícil y problemático porque los patógenos de la NAC son cada vez más resistentes a las terapias antimicrobianas, como las penicilinas y los macrólidos.
La vigilancia CHINET de la resistencia bacteriana en 2017 en toda China informó que de las 1,288 cepas de S. pneumoniae aisladas de adultos, casi todas (100%), incluido el S. pneumoniae resistente a la penicilina, eran resistentes a eritromicina. En los últimos años, las nuevas fluoroquinolonas se han convertido en uno de los principales tratamientos de la NAC en adultos, ya que este grupo de fármacos tienen una buena actividad antimicrobiana frente a patógenos clave de la NAC, como S. pneumoniae (incluidas las cepas no susceptibles a la penicilina) y H. influenzae, así como M. pneumoniae y otros patógenos atípicos. En las directrices publicadas por la Sociedad Americana de Tórax y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América sobre la NAC en adultos, se recomienda la monoterapia empírica con fluoroquinolonas en pacientes con enfermedad pulmonar o cardiaca u otra enfermedad subyacente y pacientes ambulatorios con NAC complicada.6
Moxifloxacina
Las fluoroquinolonas son antimicrobianos con actividad bactericida dependiente de la concentración. En su caso, los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos que se correlacionan con la eficacia clínica y bacteriológica son: relación entre la concentración máxima del fármaco (Cmáx) con respecto a la concentración mínima inhibitoria (CIM) del fármaco (Cmáx/CIM) y la relación entre el área bajo la curva de concentración-tiempo del fármaco libre en 24 horas con respecto a la CIM (fAUC0-24/CIM) con la eficacia terapéutica de múltiples fluoroquinolonas.
Moxifloxacina tiene un amplio espectro de actividad antibacteriana y se considera eficaz contra la gran mayoría de patógenos de la NAC, incluyendo bacterias grampositivas, gramnegativas y atípicas, así como S. pneumoniae multirresistente. El fármaco se tolera bien y los estudios clínicos han demostrado que moxifloxacina ha sido ser superior o tan eficaz como ceftriaxona, amoxicilina-ácido clavulánico y levofloxacina en el tratamiento de la NAC. La dosis recomendada de moxifloxacina es de 400 mg/día. Ajustar la dosis, es necesario en pacientes ancianos, obesos y con insuficiencia renal o hepática leve.7
En concreto, moxifloxacina tiene un amplio espectro de actividad contra casi todos los microorganismos aislados de pacientes con NAC y su actividad no se opone a resistencias antimicrobianas, incluidos neumococos multirresistentes y patógenos como Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenzae. Estos pueden ser resistentes a las penicilinas, los macrólidos y tetraciclinas. Moxifloxacina también posee la mejor actividad contra otros patógenos como Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, por tanto, es el antibiótico de primera elección para estas infecciones. Los datos del metaanálisis sugieren que moxifloxacina sola tiene una tasa de erradicación de patógenos superior a la de una terapia combinada basada en β-lactámicos. En consecuencia, moxifloxacina puede ser suficiente incluso cuando se utiliza como monoterapia en la NAC grave.8
Moxifloxacina en niños
Moxifloxacina, se prescribe habitualmente en adultos, pero no en niños. La acción bactericida de moxifloxacina se debe a la inhibición de las topoisomerasas, que son fundamentales para la replicación, transcripción, reparación y recombinación del ADN bacteriano. Moxifloxacina está aprobada por la FDA para el tratamiento en adultos de la sinusitis bacteriana aguda, exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica, neumonía adquirida en la comunidad, infecciones cutáneas y de estructuras cutáneas complicadas y sin complicaciones e infecciones intraabdominales complicadas. Se une en un 50% a las proteínas y se distribuye ampliamente por el organismo; su concentración tisular suele superar la plasmática. El volumen de distribución oscila entre 1.7 y 2.7 L/kg y el aclaramiento corporal total aparente y el aclaramiento renal son de 12 L/horas y 2.6 L/horas, respectivamente, en sujetos adultos sanos. Moxifloxacina oral puede administrarse con o sin alimentos. Tiene una semivida de eliminación relativamente larga (unas 12 horas según los estudios realizados en adultos), por lo que puede administrarse una vez al día.
A pesar de su uso bien establecido en adultos, moxifloxacina no está aprobada por la FDA estadounidense en niños <18 años. Las fluoroquinolonas se han asociado con artropatía en animales jóvenes; debido a la preocupación por efectos similares en humanos, se han realizado estudios limitados de estos fármacos en niños y la mayoría de los estudios no se han centrado en moxifloxacina.
A pesar de los limitados datos de farmacocinética y del potencial de toxicidad, los pediatras utilizan moxifloxacina en determinadas situaciones clínicas. Estas situaciones se dan principalmente en niños con infecciones causadas por bacterias resistentes a otros antimicrobianos o cuando no se dispone de otros tratamientos.
El amplio espectro de actividad del moxifloxacina la hace versátil para su uso en infecciones en múltiples localizaciones debidas a una variedad de microorganismos. Moxifloxacina se ha utilizado con éxito en niños con tuberculosis pulmonar multirresistente, en lactantes con meningitis debida a Mycoplasma hominis y en un niño de 7 años con neumonía por Mycoplasma resistente a macrólidos. En cada una de estas situaciones clínicas, otras opciones de tratamiento eran limitadas o inexistentes.9
Conclusiones
Moxifloxacina representa una de las opciones más eficaces, para el tratamiento de neumonías adquiridas en la comunidad, en niños, adultos y adultos mayores. Su eficacia, amplio espectro y pocas posibilidades de generar eventos adversos la hacen un fármaco de primera línea en el tratamiento de infecciones en las que existe un alto grado de resistencia bacteriana a otros grupos de antibióticos.
Referencias
1. Chrzanowska A, Struga M, Roszkowski P et al. The Effect of Conjugation of Ciprofloxacin and Moxifloxacin with Fatty Acids on Their Antibacterial and Anticancer Activity. Int J Mol Sci 2022;23(11):6261.
2. Eshwara V, Mukhopadhyay C, Rello J. Community-acquired bacterial pneumonia in adults: An update. Indian J Med Res 2020;151(4):287-302.
3. Le Roux D, Zar H. Community-acquired pneumonia in children - a changing spectrum of disease. Pediat Radiol, 2017;47(11):1392-1398.
4. Nair G, Niederman M. Updates on community acquired pneumonia management in the ICU. Pharmacol Ther 2021;217:107663.
5. Smith D, Kuckel D, & Recidoro A. Community-Acquired Pneumonia in Children: Rapid Evidence Review. Am Fam Physician 2021;104(6):618–625.
6. Li Y, Zhu D, Peng Y et al. A randomized, controlled, multicenter clinical trial to evaluate the efficacy and safety of oral sitafloxacin versus moxifloxacin in adult patients with community-acquired pneumonia. Curr Med Res Opin 2021;37(4):693-701.
7. Öbrink K, Hardlei T, Brock B et al. Moxifloxacin pharmacokinetic profile and efficacy evaluation in empiric treatment of community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemot 2015.59(4):2398-2404.
8. Rahmel T, Asmussen S, Karlik J et al. Moxifloxacin monotherapy versus combination therapy in patients with severe community-acquired pneumonia evoked ARDS. BMC Anesthesiol 2017;17(1):78.
9. Greenberg R, Landersdorfer C, Rivera N et al. Population Pharmacokinetics of Moxifloxacin in Children. Paediatr Drugs 2022;24(2):163-173.