Sinergia probiótica para el fortalecimiento del sistema inmunológico en enfermedades respiratorias

Resumen

Los probióticos son microorganismos vivos que, cuando se administran en una cantidad adecuada, confieren beneficios en la salud del huésped, gracias a una alteración positiva de la microbiota por colonización del intestino. Entre los microorganismos probióticos considerados para consumo humano se encuentran las bacterias ácido-lácticas (BAL) que comprenden lactobacilos y bifidobacterias. Los probióticos aumentan la producción de ácidos grasos de cadena corta, los cuales producen efectos biológicos positivos en el humano. Como reguladores de la respuesta inmunitaria del huésped, modifican las actividades enzimáticas relacionadas con la metabolización de varios carcinógenos, suprimiendo la inflamación crónica. La combinación de algunos probióticos produce efectos sinérgicos como el aumento en la adherencia al mucus intestinal y el incremento de la actividad antimicrobiana. Mediante técnicas microbiológicas independientes de cultivo se ha descubierto que el árbol broncopulmonar alberga una gran cantidad de microorganismos que incluyen bacterias, virus y hongos. Se han descrito interacciones entre el microbioma pulmonar, el microbioma oral y el microbioma intestinal. Diversos estudios con probióticos y su relación con infecciones respiratorias superiores han demostrado que estos compuestos pueden ayudar en la prevención y tratamiento de estas alteraciones en todos los grupos etarios.

Palabras clave : probióticos, lactobacilos, bifidobacterias, inmunología, IVRS

Abstract

Probiotics are live microorganisms that, when administered in an adequate amount, confer benefits on the health of the host, thanks to a positive alteration of the microbiota by colonization of the intestine. Among the probiotic microorganisms considered for human consumption are lactic acid bacteria (LAB) which include lactobacilli and bifidobacteria. Probiotics increase the production of short-chain fatty acids, which produce positive biological effects in humans. As regulators of the host’s immune response, they modify the enzymatic activities related to the metabolization of various carcinogens, suppressing chronic inflammation. The combination of some probiotics produces synergistic effects such as increased adherence to intestinal mucus and increased antimicrobial activity. Through independent culture microbiological techniques, it has been discovered that the bronchopulmonary tree harbors a large number of microorganisms composed of bacteria, viruses, and fungi. Interactions between the lung microbiome, the oral microbiome, and the gut microbiome have been described. Several studies with probiotics and their relationship with upper respiratory infections have shown that these compounds can help in the prevention and treatment of these disorders, in all age groups.

Keywords : probiotics, lactobacilli, bifidobacteria, immunology, URTI

Introducción

El consumo de los probióticos acompaña al hombre desde tiempos inmemoriales. Evidencia de esto fueron los usos de microorganismos atribuidos a la civilización egipcia, que utilizó hongos para la producción de pan, vino y cerveza por medio de procesos de fermentación alcohólica, producto de la intervención de levaduras; para el pueblo egipcio esto era considerado un regalo de Osiris a la humanidad. ¹

En el continente asiático el consumo de probióticos no sólo se debió a la fermentación alcohólica, sino también a la fermentación ácido-láctica de la leche, ya que hace aproximadamente 6,000 años, la acidificación de la leche fue base para el desarrollo de este grupo de alimentos llamados probióticos, junto con la acción del hombre de domesticar el ganado bovino como estrategia para conservar los alimentos y que, según los libros sagrados del hinduismo, se originó de forma accidental. Estos usos de la leche se evidencian en un monolito en forma de relieve esculpido, encontrado en Tel Ubaid en la antigua Babilonia, que representa la producción de productos lácteos de hace 5,000 años. ¹

En una versión persa del antiguo testamento, en el Génesis, ya se apuntaba que la longevidad de Abraham se debía al consumo de “leche agria”. En el año 76 d.C., el historiador romano Plinio recomendaba la administración de lácteos fermentados para tratar la gastroenteritis. Sin embargo, hasta principios del siglo XX (en 1908), el premio nobel Elie Metchnikoff atribuyó la longevidad de ciertas poblaciones balcánicas al consumo habitual de lácteos fermentados que contenían lactobacilos que “reducirían las toxinas producidas por las bacterias intestinales, promoviendo la salud y prolongando de esta forma la vida”. Por esos años se describió también que la bacteria Lactobacillus acidophilus podía sobrevivir en el intestino humano. ^2,3

Se cree que la fermentación ácido-láctica de alimentos de origen vegetal fue adoptada por los homínidos hace unos 1.5 millones de años. Esta práctica fue muy utilizada en Europa hasta la revolución industrial y aún hoy día es común en diversas comunidades africanas, ya que es una forma segura y sencilla de conservar los alimentos. La incorporación de productos lácteos fermentados a la dieta humana probablemente ocurrió en fechas más recientes, hace unos 10,000 años. ⁴

A lo largo de la evolución, los homínidos fueron adaptando su tracto gastrointestinal para tolerar el consumo diario de bacterias ácido-lácticas vivas. En los países industrializados del siglo XX, el consumo de este tipo de alimentos disminuyó, lo que posiblemente haya contribuido a diferentes problemas gastrointestinales e inmunológicos. ⁴

Fue hasta la década de los ochenta cuando surgió la idea de que ciertos componentes no digeribles de la dieta podrían favorecer el crecimiento de cepas bacterianas beneficiosas en el intestino, relacionadas con efectos positivos para la salud. ⁴

Conceptos

Entre los tipos de alimentos consumidos en el mundo, se encuentran los llamados alimentos funcionales, que son aquellos a los que se ha añadido o eliminado algún componente de su estructura química, cambiando la biodisponibilidad de nutrientes, lo que los convierte en sustancias con distintas funciones biológicas llamadas componentes bioactivos, capaces de modular la fisiología de los organismos. Debido a las continuas investigaciones científicas, se ha demostrado que estos aseguran en el ser humano el mantenimiento de la salud. Se clasifican en prebióticos y probióticos. ¹

Los probióticos son microorganismos vivos que, cuando se administran en una cantidad adecuada, confieren beneficios en la salud del huésped. La cantidad adecuada recomendada por la Organización Mundial de la Salud es de 1 x 10 ⁸ UFC/dosis. Es importante no confundir los probióticos con los prebióticos, que son ingredientes no digeribles que benefician al organismo al promover el crecimiento y/o actividad de una o varias bacterias en el colon, mejorando la salud. Los prebióticos habitualmente son carbohidratos como la inulina, fructooligosacáridos, lactooligosacáridos o lactulosa. Además, existe el concepto de simbióticos, que son productos que contienen una combinación de prebióticos y probióticos y deben cumplir como requisito que el prebiótico favorezca el crecimiento del probiótico asociado. La combinación más común es la de bifidobacterias con oligofructosa. ⁵

Los probióticos son productos que contienen un número suficiente de microorganismos vivos con un efecto beneficioso sobre la salud gracias a una alteración positiva de la microbiota por colonización del intestino. Para que un organismo sea definido como probiótico debe reunir algunas características, como ser habitante normal del intestino humano, no ser patógeno ni toxígeno, sobrevivir al medio ácido del estómago y al efecto de la bilis en el duodeno, tener capacidad de adhesión a las células epiteliales, adaptarse a la microbiota intestinal sin desplazar la microbiota nativa ya existente, producir sustancias antimicrobianas y poseer una capacidad para aumentar de modo positivo las funciones inmunitarias y las actividades metabólicas. ²

Entre los microorganismos probióticos considerados para consumo humano se encuentran las bacterias ácido-lácticas (BAL) que comprenden lactobacilos y bifidobacterias, aunque también se utilizan otras cepas bacterianas no patógenas, como Streptococcus , Enterococcus y microorganismos no bacterianos, como Saccharomyces boulardii , que es una levadura no patógena. ²

Un microorganismo probiótico debe estar identificado a nivel de cepa, estar suficientemente caracterizado en términos de su inocuidad y estabilidad genética, y poseer un beneficio para la salud respaldado por estudios clínicos en el huésped en que se pretende usar. Además, los microorganismos probióticos deben permanecer viables en el producto en el que se incorporan y mantener una dosis eficaz durante toda la vida útil del producto. ⁶

Los principales orígenes de aislamiento de los microorganismos probióticos son el tracto digestivo humano o animal, alimentos de origen animal o vegetal, fermentados o no fermentados, y leche materna humana o animal. Diversas cepas aisladas de leche animal han mostrado características probióticas prometedoras, como la capacidad de sobrevivir al tránsito gastrointestinal, la adherencia a la mucosa intestinal, inmunomodulación y actividad inhibitoria de patógenos. ⁶

Mecanismos de acción

En adultos sanos, el uso de probióticos aumenta la producción de AGCC (ácidos grasos de cadena corta), los cuales producen efectos biológicos positivos en el ser humano. ⁷

El consenso de la Asociación Científica Internacional sobre Probióticos y Prebióticos ha enlistado una serie de posibles mecanismos de acción, desde algunos muy comunes a la mayoría de los probióticos estudiados, hasta otros muy raros específicos de algunas cepas. El cuadro 1 recoge estos elementos. ⁴

Mecanismos muy frecuentes (comunes a la mayoría de los probióticos)	Resistencia a la colonizaciónProducción de ácidos grasos de cadena corta y de acidificación del medioRegulación del tránsito gastrointestinalNormalización de la microbiotaAumento de la regeneración de enterocitosExclusión competitiva de patógenos
Mecanismos frecuentes , comunes a determinadas especies	Síntesis de vitaminasAntagonismo directo frente a otras bacteriasReforzamiento de la barrera intestinalMetabolismo sobre las sales biliaresActividades enzimáticasNeutralización de carcinógenos
Mecanismos menos frecuentes , específicos de diferentes cepas	Efectos neurológicosEfectos inmunológicosEfectos endocrinológicosProducción de sustancias bioactivas

En su papel para contribuir con la regulación de la respuesta inmunitaria del huésped, los probióticos modifican las actividades enzimáticas relacionadas con la metabolización de varios carcinógenos, suprimiendo la inflamación crónica. La flora intestinal modula el sistema inmunológico gracias a la producción de moléculas que son capaces de estimular las células inmunitarias. Estos efectos inmunomoduladores se deben a la interacción de bacterias probióticas y células epiteliales con monocitos, macrófagos y linfocitos, induciendo así el desarrollo de células T reguladoras. ⁷

Los principales probióticos empleados en la práctica clínica y que han sido analizados en diversos estudios clínicos se presentan en el cuadro 2 .

• Lactobacillus casei (fig. 1)
• Lactobacillus paracassei
• Lactobacillus sporogens
• Lactobacillus plantarum 299
• Lactobacillus rhamnosus GG
• Lactobacillus reuteri
• Lactobacillus acidophilus LA1
• Bifidobacterium lactis BB12 (L)
• Bifidobacterium longum BB 536 (L)
• Bifidobacterium bifidum
• Saccharomyces boulardii
• Enterococcus SF68
• Escherichia coli Nissle 1917 (serotipo 06 :K5 :H1)

Combinaciones

Con frecuencia los probióticos se han ensayado como cepas individuales o productos multicepa, a fin de lograr acciones aditivas o sinérgicas. Algunos efectos sinérgicos propuestos son el aumento en la adherencia al mucus intestinal y el incremento de la actividad antimicrobiana. Existe evidencia de la eficacia de los probióticos multicepa y multiespecie, por ejemplo, en problemas digestivos, infecciones respiratorias e inmunomodulación. ⁶

Probióticos y enfermedades respiratorias

Cabe señalar que las infecciones agudas de las vías respiratorias superiores (IVRS), que incluyen el resfriado común, sinusitis aguda, faringitis aguda, laringotraqueobronquitis aguda (crup), epiglotitis aguda (supraglotitis), rinosinusitis aguda y otitis media aguda (OMA), son causas muy importantes de morbilidad , en especial en niños y ancianos. Estas alteraciones son causadas por una gran variedad de virus y bacterias. Las IVRS agudas son el motivo más común por la que las personas solicitan atención médica en casi todos los países del mundo. ⁸

A diferencia de la microbiota intestinal, hasta no hace mucho tiempo las muestras de cultivo obtenidas distalmente de la glotis, árbol bronquial y pulmón habían sido considerados estériles en una persona sana, pero hasta que se emplearon técnicas microbiológicas independientes de cultivo se evidenció que el árbol broncopulmonar alberga una gran cantidad de microorganismos compuesta por bacterias, virus y hongos. Sólo 1% de esta microbiota crece en un cultivo. Estas técnicas se suelen basar en el gen que codifica el ARN ribosómico (16S Rrna). ⁹

Una persona normal aloja una flora microbiana filogenéticamente diversa en su árbol broncopulmonar, con Firmicutes , Bacteroidetes y Proteobacteria como sus filos más frecuentes. En estudios mediante muestreo de orofaringe y lavado broncoalveolar por distintos procedimientos, dirigidos a imposibilitar la contaminación cruzada de las muestras y realizados en el mismo día, se ha confirmado la similitud entre el microbioma de la orofaringe y el árbol broncopulmonar. ⁹

Debe señalarse que se han descrito interacciones entre el microbioma pulmonar, el oral y el intestinal. Considerando todo el tracto respiratorio como un solo ecosistema que se extiende desde las cavidades nasal y oral hasta los alvéolos, en algunos estudios se ha descrito que, a lo largo de la vida, la composición de la microbiota respiratoria incluye gradientes y nichos que son modulados por la dispersión, retención y supervivencia y proliferación de las distintas colonias. ⁹

A medida que la microbiota se desarrolla, la interacción de ésta con el huésped trae como consecuencia el establecimiento de un sistema inmunológico intestinal único y distinto. Esta capacidad de modular este sistema es motivo de investigación, al igual que la interacción directa entre estas bacterias y el epitelio respiratorio y gastrointestinal, ya que tiene un efecto a nivel celular con impacto sistémico, lo cual genera un perfil característico de citocinas. ⁹

Un grupo de médicos colombianos realizó una revisión bibliográfica para evaluar el efecto de la administración de probióticos sobre la incidencia, duración y gravedad de infecciones respiratorias agudas causadas por el virus de la influenza. Para ello llevaron a cabo búsquedas en la base de datos PubMed. Incluyeron estudios realizados en hombres y mujeres de cualquier edad, sin comorbilidades o síntomas respiratorios al momento de la intervención. Los documentos fueron evaluados de forma independiente, calificando la calidad metodológica con la herramienta de Cochrane. ¹⁰

Identificaron siete ensayos clínicos controlados, con asignación aleatoria, que incluyeron a 562 participantes de un rango amplio de edad. Encontraron que en todos los trabajos los probióticos resultaron ser mejores que placebo para reducir la incidencia de infección por influenza (p=0.041) y la enfermedad similar a la influenza (ILI, por sus siglas en inglés), en adultos (OR 0.48). En los niños, los probióticos disminuyeron la incidencia de síntomas respiratorios (OR 0.14). Los autores de esta revisión concluyeron que los probióticos pueden ser beneficiosos, ya que en la población pediátrica disminuyeron la incidencia y duración de síntomas respiratorios, y en adultos acortaron la incidencia de infección respiratoria por Influenza e ILI, además redujeron la duración y gravedad de episodios respiratorios agudos. Es de recalcar que estos resultados benéficos fueron mayores con la combinación de cepas probióticas. ¹⁰

Otra revisión bibliográfica realizada en la Universitat Oberta de Catalunya analizó el consumo de alimentos fermentados y las patologías respiratorias. Una de las incógnitas planteadas en el trabajo consistió en determinar si había estudios que demostraran que la administración de probióticos protegía a los niños de infecciones respiratorias recurrentes frente a aquellos que no los tomaban. Entre las conclusiones obtenidas por estos autores destaca que la suplementación de la dieta con probióticos tiene efectos directos e indirectos sobre el consumidor, a saber: ⁹

• Los efectos directos de los probióticos se ubican a nivel del tracto gastrointestinal, relacionados con la modulación de las colonias bacterianas residentes y la producción de vitaminas y ácidos grasos de cadena corta. Además, al estar el intestino delgado naturalmente expuesto a microbios y nutrientes, parece jugar un papel importante en la estimulación inmunológica por parte de los probióticos. ⁹
• Los efectos indirectos se describen en localizaciones externas al tracto gastrointestinal, entre las que se incluyen los pulmones. La evidencia hace sospechar que los efectos indirectos resultan de un impacto sobre la inmunidad, a través de cambios en los mediadores inflamatorios como las citocinas, tanto a nivel local como en el tracto gastrointestinal. El papel de los ácidos grasos de cadena corta producidos por la microbiota parece ser decisivo, aunque los estudios reflejan todavía lagunas en cuanto a los mecanismos concretos por los que los ácidos grasos de cadena corta influyen en estos procesos. Aunque estos mecanismos en general son específicos de la cepa, los probióticos también comparten mecanismos comunes de estimulación inmunológica, como la secreción de metabolitos, como es el caso de los ácidos grasos de cadena corta. Además, se ha demostrado que los linfocitos circulan entre los tejidos mucosos, por lo que los efectos estimulantes de la mucosa local pueden influir en las respuestas inmunitarias de las mucosas de otros tejidos y contribuir a la inmunidad antiviral. ⁹

Los metaanálisis que incluyeron en esta revisión combinaron datos de ensayos clínicos realizados con niños, adultos y ancianos y concluyeron que el uso de probióticos fue más beneficioso que placebo para disminuir el número de participantes que experimentaron procesos respiratorios agudos, lo que redujo las tasas de prescripción de antibióticos, mejoró la calidad de vida de estas personas y disminuyó el ausentismo escolar debido a este tipo de procesos patológicos. ⁹

Los resultados globales de esta revisión respaldaron la afirmación de que el consumo regular de probióticos puede reducir el riesgo de enfermedades infecciosas comunes como los procesos respiratorios, especialmente en niños. Los posibles mecanismos detrás del efecto protector de los probióticos son la estimulación y modulación del sistema inmunitario innato y adquirido del huésped. ⁹

La revisión Cochrane que realizaron Hao et al. se centró en determinar si los probióticos podrían prevenir las infecciones agudas respiratorias superiores. Incluyeron estudios controlados con asignación aleatoria, excluyendo trabajos cruzados, debido a los efectos residuales del tratamiento. Se analizaron niños y adultos de todas las edades y descartaron a quienes habían sido vacunados contra influenza u otras infecciones respiratorias en los últimos 12 meses, habían tomado medicación inmunoestimulante y aquellos con defectos inmunitarios congénitos o adquiridos, o alergias. Las personas incluidas recibieron un probiótico (solo o combinado) durante más de 7 días y se les comparó con otros que recibieron placebo o ningún compuesto. ⁸

Los criterios primarios fueron el número de episodios agudos de IVRS y la duración media de un episodio (o el tiempo sin una IVRS aguda). Los casos de IVRS agudas debían ser confirmados por médicos o tener síntomas específicos, como los nasales (p. ej., secreción nasal, congestión nasal, sonarse la nariz, secreciones amarillas, secreciones sanguinolentas, estornudos), faríngeas (p. ej., picazón en la garganta, dolor de garganta, ronquera), amigdalitis o faringitis (dolor al tragar, dolor de garganta), laringitis (ronquera) y síntomas bronquiales (tos, secreciones), así como cefalea, mialgia, ojos rojos (conjuntivitis ) y fiebre (temperatura oral >37.7 °C o temperatura rectal >38 °C). ⁸

Los autores concluyeron que, según las implicaciones clínicas de los resultados, la evidencia disponible muestra que los probióticos son más efectivos que el placebo para reducir el número de personas que experimentan episodios de infección aguda de las vías respiratorias superiores, la relación de tasas de episodios de IVRS agudas y el uso de antibióticos. Sin embargo, cabe destacar que en esta revisión no se encontraron datos sobre personas mayores. A pesar de esto, las conclusiones indican que los probióticos pueden ser beneficiosos para prevenir las IVRS agudas en general. ⁸

Finalmente, dentro del marco de la pandemia de Covid-19, iniciada en diciembre de 2019 en Wuhan, China, llamó la atención de la comunidad científica la elevada y rápida propagación de este virus por todo el mundo, ya que se transmite a través de las vías respiratorias y gastrointestinales. Ante la situación de no haber identificado una terapia farmacológica eficaz de carácter preventivo o curativo, cada país se vio en la necesidad de implementar terapias alternativas que mostraran algún grado de eficacia contra esta enfermedad. ¹

Entre las alternativas que se implementaron, múltiples estudios demostraron el potencial de los probióticos para prevenir la infección por este virus y combatir la enfermedad, reflejando que existen relaciones entre los microbiomas del tracto respiratorio y gastrointestinal, y que con el consumo de probióticos se modula favorablemente el sistema inmunológico. ¹

Referencias

1.	Chalbaud E, Mogollón L. Potencialidades de los probióticos en el escenario de pandemia COVID-19. OC 2020;5(3):33-45.
2.	Castro L, Rovetto C. Probióticos: utilidad clínica. Colomb Med 2006;37:308-314.
3.	Olveira G, González-Molero I. Probióticos y prebióticos en la práctica clínica. Nutr Hosp 2007;22(Supl 2):26-34.
4.	Olveira G, González-Molero I. Actualización de probióticos, prebióticos y simbióticos en nutrición clínica. Endocrinol Nutr 2016;63(9):482-494.
5.	Fredes F, Santamaría A. Uso de probióticos en otorrinolaringología. Rev Otorrinolaringol Cir Cabeza Cuello 2017;77:219-227.
6.	Pino A, Albarracín L, Parra N, Toledo J, Villena J, Quilodrán-Vega S. Evaluación de la Sinergia de la Actividad Antimicrobiana de Cepas de Bacterias Lácticas Contra Patógenos. Ciencia V 2023;25(1):1-22.
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8.	Hao Q, Lu Z, Dong B, Huang C, Wu T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections (Review). The Cochrane Collaboration . 2011;(9).
9.	Morales Bordón D. El consumo de alimentos fermentados y patologías respiratorias. Universitat Oberta de Catalunya, 2022.
10.	Alvarado V, Ardila D, Cardozo A, Conteras M, Cuatin A. Efectos de los probióticos en la infección respiratoria causada por el virus de la influenza. Bogotá, Colombia: Universidad El Bosque, Facultad de Medicina, 2021.