Alternativa para las benzodiacepinas

Resumen

Las benzodiacepinas han sido aprobadas y prescritas para diversas indicaciones clínicas, que incluyen ansiedad, insomnio, convulsiones y abstinencia aguda de alcohol. Sin embargo, sus efectos adversos por uso excesivo, mal uso y adicción implican graves riesgos para la salud de quienes las consumen, pues además de crear dependencia y ser adictivas, pueden causar deterioro cognitivo, lesiones accidentales y caídas, mayores índices de ingresos hospitalarios y visitas a los servicios de urgencia e incluso la muerte. La búsqueda de sustitutos para estos medicamentos se ha enfocado hoy a la fitoterapia, ya que varios medicamentos a base de hierbas se han vuelto populares, no solo en los países desarrollados sino también en los países en desarrollo, para el cuidado de la salud debido a sus amplias actividades biológicas y seguridad terapéutica. Es el caso de Lavandula angustifolia , compuesto derivado de linalol, que ha demostrado en estudios clínicos su eficacia y seguridad en diversos trastornos clínicos, entre los que destacan el manejo de la ansiedad leve a moderada.

Palabras clave : benzodiacepinas, dependencia farmacológica, ansiedad, linalol

Abstract

Benzodiazepines have been approved and prescribed for a variety of clinical indications, including anxiety, insomnia, seizures, and acute alcohol withdrawal. However, their adverse effects due to excessive use, misuse, and addiction imply serious risks to the health of those who consume them, since, in addition to creating dependency and being addictive, they can cause cognitive deterioration, accidental injuries and falls, higher rates of hospital admissions and emergency room visits and even death. The search for substitutes for these drugs has focused today on phytotherapy, as various herbal medicines have become popular, not only in developed countries but also in developing countries, in health care due to their broad biological activities and therapeutic safety. This is the case of Lavandula angustifolia , a compound derived from linalool, which has demonstrated its efficacy and safety in clinical studies in various clinical disorders, among which the management of mild to moderate anxiety stands out.

Keywords : benzodiazepines, pharmacological dependence, anxiety, linalool

Conceptos generales

La epidemia de adicción y sobredosis a los opiáceos ha llamado la atención internacional y llevado a concertar esfuerzos para reducir la sobreprescripción de opiáceos, una de las principales causas de esta situación actual. En contraste, se han establecido pocos esfuerzos para abordar la prescripción inadecuada de otras sustancias, como las benzodiacepinas, sustancias controladas como alprazolam, clonazepam, diazepam y lorazepam. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado las benzodiacepinas para diversas indicaciones clínicas, que incluyen ansiedad, insomnio, convulsiones y abstinencia aguda de alcohol. En algunos países estos medicamentos incluso se expiden libremente para muchas otras afecciones, como el síndrome de piernas inquietas y la depresión. ¹

En Estados Unidos, entre 1996 y 2013, el número de adultos que completaron una prescripción de benzodiacepinas aumentó 67%, de 8.1 millones a 13.5 millones, y la cantidad de benzodiacepinas que obtuvieron se triplicó con creces durante ese periodo. Según los datos del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, las muertes por sobredosis de benzodiacepinas aumentaron de 1,135 en 1999 a 8,791 en 2015 (fig. 1). A pesar de esta tendencia, los efectos adversos del uso excesivo, mal uso y adicción a las benzodiacepinas continúan pasando desapercibidos. Las tres cuartas partes de las muertes que involucran a las benzodiacepinas también incluyen un opioide, lo que puede explicar por qué, en el contexto de un problema opioide ampliamente reconocido, los daños relacionados con las benzodiacepinas han sido pasados por alto. ¹

Las nuevas formas de benzodiacepinas altamente potentes penetran cada vez más en el mercado ilícito. Fabricados en laboratorios de dudosa calidad, estos medicamentos son indistinguibles de las benzodiacepinas de marca y son potencialmente tan mortales como fentanilo. Clonazolam, un análogo de clonazepam que es similar a una combinación de alprazolam y clonazepam, es tan potente que debe dosificarse al nivel de microgramos usando una escala de alta precisión para evitar una sobredosis accidental. Se puede adquirir en Internet como un “producto químico de investigación” y lo envían prácticamente a cualquier parte del mundo. ¹

La magnitud del daño causado por las benzodiacepinas ilícitas de alta potencia aún no se ha documentado. La prescripción excesiva de benzodiacepinas puede estar estimulando el uso de análogos ilícitos, al igual que la prescripción excesiva de opiáceos ha impulsado aumentos en el consumo de heroína y fentanilo. ¹

En agosto de 2016, la FDA emitió una advertencia de recuadro negro sobre los peligros de la coprescripción de benzodiacepinas y opioides e implementó cambios en toda la clase para el etiquetado de medicamentos. El siguiente año, la misma organización recomendó a los médicos que trataban trastornos por el uso de opiáceos que no mantuvieran el tratamiento asistido con buprenorfina o metadona en pacientes con prescripción simultánea de benzodiacepinas, argumentando que los beneficios de la terapia con opioides agonistas superan los riesgos de combinar estos opioides con benzodiacepinas. ¹

Las benzodiacepinas tienen una utilidad comprobada cuando se usan en forma intermitente y por lapsos inferiores a 1 mes, pero cuando se consumen a diario y durante periodos prolongados, sus beneficios disminuyen y los riesgos asociados con su uso aumentan. Muchos prescriptores no se percatan que las benzodiacepinas pueden ser adictivas y cuando se toman en forma cotidiana pueden empeorar la ansiedad, contribuir al insomnio persistente e incluso causar la muerte. Otros riesgos relacionados con las benzodiacepinas incluyen deterioro cognitivo, lesiones accidentales y caídas, y mayores índices de ingresos hospitalarios y visitas a los servicios de urgencia. Por fortuna existen alternativas de tratamiento más seguras para la ansiedad y el insomnio. ¹

Fitoterapia

Desde tiempos inmemoriales se han aislado fitoquímicos de las plantas que prevalecen en la dieta para tratar diversos trastornos humanos. Las personas han adoptado los elementos naturales como terapia basada en la dieta para curar algunas enfermedades. Además, los investigadores y científicos han desviado su atención hacia las hierbas y especias debido a sus atributos, que promueven la salud y se utilizan como conservantes naturales de alimentos en muchos productos. Los medicamentos a base de hierbas se han vuelto populares, no solo en los países desarrollados sino también en los países en desarrollo, para el cuidado de la salud debido a sus amplias actividades biológicas y seguridad terapéutica. ²

Linalol

El linalol, como aceite esencial, ha demostrado ser un agente eficaz en humanos y animales para atenuar trastornos relacionados con la ansiedad. El linalol es un compuesto de sabor volátil que se encuentra en numerosos tejidos vegetales, es decir, hojas, frutos y, más comúnmente, en las flores. Se aísla de flores, hojas, hierbas y madera, y está presente en los aceites de palo de rosa, petitgrain (naranjo amargo), jazmín, semilla de linaloe, rosa, cilantro, lavanda y bergamota. Tiene dos formas imperativas, conocidas como R (-)-linalol (licareol) y S (π)-linalol (coriandrol) y estas dos formas varían en diferentes plantas dependiendo de la naturaleza y las condiciones agroclimáticas. El aceite de linalol se extrae de las semillas del cilantro por medio de destilación al vapor y se cuantifica mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas. ²

Su fórmula química se ilustra en la figura 2 .

La farmacocinética del linalol como componente principal de la sustancia activa de Lavandula angustifolia Mill. (aceite de lavanda, Lasea®) se determinó en un estudio fase I en humanos. Aproximadamente una hora después de la toma de una cápsula del producto, se alcanza la concentración plasmática máxima (C _máx ), seguida de una disminución en las concentraciones plasmáticas en las 5 horas posteriores. La vida media terminal del linalol es de aproximadamente 6 a 7 horas. ³

Un estudio controlado comparó los datos farmacocinéticos del linalol tras una dosis única de una cápsula blanda del medicamento en 12 pacientes con disfunción renal grave y 12 voluntarios sanos. En promedio, los pacientes con disfunción renal grave mostraron valores de C _máx que eran 1.34 veces (IC del 90%: 0.72 a 2.48) y valores de AUC que eran 1.96 veces (IC del 90%: 1.13 a 3.39) los valores de los sujetos de control. En los pacientes con disfunción renal, la media de MRT fue 2.22 horas (IC del 95%: 1.29 a 3.15 horas) y t _½ de 2.30 horas (IC del 95%: 0.79 a 3.81 horas) más prolongada que en el grupo control. ³

Un estudio electroencefalográfico (EEG) cuantitativo con voluntarios sanos aportó evidencia suficiente de que la sustancia activa del medicamento atraviesa la barrera hematoencefálica e induce cambios funcionales en el sistema nervioso central (SNC) que son consistentes con el efecto clínico ansiolítico. Otro estudio farmacológico en voluntarios varones sanos que utilizó tomografía por emisión de positrones (PET) reveló que la ingestión de 160 mg de la sustancia activa del producto redujo en forma significativa el potencial de unión al receptor de serotonina 1A (5-HT1A) en las regiones del cerebro involucradas en la regulación de la ansiedad. Estos resultados indican una participación del receptor 5-HT1A sobre el efecto ansiolítico de la sustancia activa. ³

Finalmente, un estudio clínico fundamental y dos estudios multicéntricos, con asignación aleatoria, doble ciego y controlados con placebo demostraron la eficacia clínica de Lavandula angustifolia Mill. en pacientes con ansiedad subsindrómica. Tras 10 semanas de tratamiento, la disminución en la puntuación total en la escala de ansiedad de Hamilton (HAMA) resultó ser significativamente mayor que en el grupo placebo. ³

Seguridad de linalol

Diversos datos de estudios no clínicos han demostrado que no existen riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción. ³

Las pruebas in vitro e in vivo sobre mutagenia (test de Ames, test de micronúcleos y ensayo cometa) no han arrojado motivo alguno de preocupación sobre seguridad para el principio activo. ³

Comentario

Los trastornos de ansiedad representan una de las patologías más frecuentes en todo el orbe, afectando un número muy importante de pacientes que solicitan atención profesional o recurren a la automedicación. En este entorno, las benzodiacepinas representan una opción terapéutica eficaz que es altamente prescrita por los médicos, pero que conlleva una serie de riesgos clínicos debido a la dependencia y peligros que ocasionan.

La fitoterapia ha venido ganando terreno no sólo en este campo de la medicina, sino en muchos otros, ya que se ha confirmado que varios de sus medicamentos representativos conllevan una elevada eficacia, aunada a una buena seguridad. Es el caso de Lavandula angustifolia , que ha demostrado su eficacia clínica en el manejo de diversos trastornos, destacando como una opción muy aceptable para el manejo de la ansiedad leve a moderada, con la ventaja adicional que puede prescribirse a partir de los 12 años de edad, con lo que cubre un grupo etario importante en el que las benzodiacepinas representan un doble riesgo.

Referencias

1.	Lembke A, Papac J, Humphreys K. Our Other Prescription Drug Problem. New Eng J Med. 2018;378(8):693-695.
2.	Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Lavandula angustifolia. Madrid, España: MSPSI, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; 2020.
3.	Mughal M. Linalool: A mechanistic treatise. J Nutr Food Technol. 2019;2(1):1-5.