Dexametasona en infiltración intraarticular. Perfil de seguridad

AUTOR : Dr. Felipe Rojo García

Resumen

La osteoartritis es la afección articular más frecuente entre la población adulta y es una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo, siendo la rodilla una de las articulaciones más afectadas. En forma tradicional, se han recomendado las inyecciones de corticoesteroides para el tratamiento de la osteoartritis. Un estudio canadiense encontró con un modelo de OA postraumática que dexametasona posee efectos condroprotectores, además de producir cambios en los marcadores sinoviales de inflamación, fibrosis y degradación. En cuanto a su seguridad, en otro trabajo con células madre mesenquimales cultivadas a partir de tejido adiposo periarticular, los autores concluyeron que dexametasona es el corticoesteroide con acciones más discretas y suaves sobre estos tejidos, lo cual demuestra su seguridad en infiltración intraarticular respecto a otros fármacos similares.

Palabras clave: osteoartritis, rodilla, infiltración, dexametasona, seguridad

Abstract

Osteoarthritis is the most common joint condition in the adult population and is one of the leading causes of disability worldwide, with the knee being one of the most affected joints. Traditionally, corticosteroid injections have been recommended for the treatment of osteoarthritis. A Canadian study using a model of posttraumatic OA found that dexamethasone has chondroprotective effects, in addition to producing changes in synovial markers of inflammation, fibrosis, and degradation. And regarding its safety, in another study with mesenchymal stem cells cultured from periarticular adipose tissue, the authors concluded that dexamethasone is the corticosteroid with more discreet and gentle actions on these tissues, which demonstrates its safety in intra-articular infiltration compared to other similar drugs.

Keywords : osteoarthritis, knee, infiltration, dexamethasone, safety

Introducción

La Sociedad Internacional de Investigación en Osteoartritis (OARSI, por sus siglas en inglés) ha definido a la osteoartritis (OA) como un trastorno que afecta a las articulaciones móviles. Se caracteriza por estrés celular y degradación de la matriz extracelular iniciada por micro y macrolesiones, las cuales activan respuestas de mala adaptación para la reparación, incluyendo a las vías proinflamatorias de la inmunidad innata.1

Esta alteración inicia como un trastorno molecular (sobre el metabolismo del tejido articular), seguido por alteraciones anatómicas, fisiológicas o ambas (degradación del cartílago, remodelación ósea, formación de osteofitos, inflamación de las articulaciones y pérdida de su función normal), que puede culminar en la enfermedad. Es un trastorno que afecta a todas las estructuras articulares, en particular al cartílago de las articulaciones sinoviales. Estos cambios producen dolor crónico y limitación funcional de las articulaciones afectadas, además de secuelas físicas y psicológicas que afectan la calidad de vida del paciente.1

Prevalencia de la OA

La osteoartritis es la afección articular más frecuente entre la población adulta y se ubica entre las primeras 10 causas de atención hospitalaria, representando una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo.1

En nuestro país se ha estimado que su prevalencia es de 10.5% (IC del 95%, 10.1 a 10.9). Es más frecuente en el género femenino (11.7 en comparación con el 8.7% de varones), aunque varía de manera importante entre las diferentes regiones del país; por ejemplo, en Chihuahua su prevalencia es de 20.5%, en Nuevo León de 16.3%, en la Ciudad de México de 12.8%, en Yucatán de 6.7% y en Sinaloa de 2.5% (p < 0.01). Cabe señalar que hoy en día la osteoartritis de rodilla representa el 80% de los casos de osteoartritis.1

La osteoartritis es una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo y afecta a millones de personas cada año. En muchas ocasiones, la OA ocurre después de haber sufrido lesiones articulares. Las lesiones del ligamento anterior cruzado (LLAC) y otras lesiones de la rodilla son la causa más común de OA secundaria. Si bien ha habido muchos avances quirúrgicos en el tratamiento de las lesiones en la rodilla, parece haber poca mejoría en la progresión natural de la OA. Esto ha estimulado un debate entre los investigadores sobre los mecanismos causales de la osteoartritis, lo que ha hecho que se postule una teoría que señala que la inflamación es un factor muy importante en la patogenia de esta alteración.2

Abordaje terapéutico Los corticoesteroides son un grupo de fármacos que se utilizan en enfermedades musculoesqueléticas y ofrecen alivio al paciente. En forma tradicional, se han recomendado las inyecciones de corticoesteroides para el tratamiento de la osteoartritis (OA). Datos actuales han demostrado el papel de los corticoesteroides en el alivio del dolor.2

Un estudio realizado en Canadá, a cargo de investigadores clínicos de un hospital universitario, postuló que las inyecciones intraarticulares repetidas de altas dosis de dexametasona (fig. 1) protegerían el cartílago del daño en un modelo de OA postraumática (OAPT).2

Para ello estudiaron a 18 conejas Nueva Zelanda blancas; 12 de ellas fueron sometidas a cirugía para inducirles OA; otras seis recibieron inyecciones intraarticulares de dexametasona cada 3 días, durante 3 semanas. Las otras seis sirvieron como controles operados. Seis conejas adicionales sirvieron como controles no operados. Todos los animales fueron sacrificados 3 semanas después de la cirugía. Sus rodillas se analizaron desde el punto de vista macroscópico. Además, se evaluaron a nivel histológico el cartílago, la membrana sinovial y la grasa. La sinovial y la almohadilla grasa se analizaron mediante qPCR y Western blot. Los controles quirúrgicos presentaban daño en el cartílago que se suprimió con dexametasona.2

Los autores demostraron que dexametasona disminuyó en forma significativa la expresión sinovial de interleucina 1β y colágeno I y hubo una tendencia a disminuir la expresión de metaloproteinasa 3 de la matriz sinovial. También encontraron concentraciones significativamente más bajas de proteína interleucina-1b en quienes habían recibido tratamiento con dexametasona. Encontraron además que dexametasona había disminuido significativamente la expresión de la matriz de metaloproteinasa 13, el factor básico de crecimiento de fibroblastos y la interleucina 8 en la almohadilla grasa, y hubo una tendencia a disminuir la expresión de la metaloproteinasa 3 de la matriz, transformando la expresión del factor β de crecimiento. Dexametasona disminuyó la inflamación articular y la degradación del tejido articular y fue condroprotectora en este modelo único de osteoartritis postraumática.2

Este estudio fue el primero en demostrar un efecto condroprotector de dexametasona en un modelo quirúrgico no mecánico de OAPT. Trabajos anteriores habían demostrado in vitro que el tratamiento con dexametasona tiene un efecto condroprotector al bloquear por completo la pérdida de glucosaminoglucano (GAG) inducida por TNFa. En este estudio, los autores pudieron alterar las citocinas inflamatorias y la expresión génica en la membrana sinovial y prevenir el daño del cartílago macroscópico e histológico posterior a la cirugía mediante inyecciones intraarticulares repetidas de dexametasona a dosis altas, después de la lesión. Plantearon la hipótesis de que un esquema corto de inyecciones intraarticulares repetidas de dosis altas de dexametasona podría disminuir la inflamación articular y, por lo tanto, cambiar el catabolismo y el anabolismo del tejido articular, evitando de este modo el daño postraumático del cartílago. Estos resultados respaldan tal hipótesis, ya que el tratamiento con dexametasona posterior a la cirugía redujo en forma significativa la cantidad de daño del cartílago en comparación con los resultados obtenidos en los animales de control quirúrgico. En este modelo, además de los efectos condroprotectores de dexametasona, también encontraron cambios en los marcadores sinoviales de inflamación, fibrosis y degradación.2

Los autores concluyeron que la administración de inyecciones intraarticulares repetidas de dosis altas de dexametasona inhibió la inflamación sinovial y resultó condroprotectora hasta por 3 semanas en un modelo in vivo de OAPT. Estos datos ofrecen información relevante acerca del papel de la inflamación en la OAPT y proporcionan nuevas vías para posibles tratamientos modificadores de la enfermedad. Además, concluyen que las inyecciones tempranas de dexametasona después de una lesión pueden prevenir el daño posterior del cartílago y la degeneración de las articulaciones.2

Seguridad Si bien los corticoesteroides han probado que son fármacos antinflamatorios y analgésicos locales eficaces a corto plazo para el tratamiento de pacientes con trastornos musculoesqueléticos, algunos estudios han señalado sus posibles efectos nocivos sobre los condrocitos, lo que puede sugerir una potenciación de la enfermedad articular degenerativa.3

Las células madre mesenquimales (CMM) son los progenitores directos de los condrocitos y otros tejidos musculoesqueléticos. Además, cumplen una función antiinflamatoria importante, que puede combatir el estado inflamatorio crónico que media la enfermedad articular degenerativa. Poco se sabe acerca de cómo interactúan los corticoesteroides con esta población celular regenerativa y reparadora. En este contexto, Wyles et al. realizaron un estudio para determinar si los corticoesteroides resultan citotóxicos para las CMM en una forma de respuesta a la dosis y si hay un efecto diferencial en el grado de citotoxicidad para las CMM entre las preparaciones de corticoesteroides disponibles en el comercio.3

Con este propósito aislaron y cultivaron CMM humanas a partir de tejido adiposo periarticular obtenido de 20 pacientes sometidos a artroplastia total de cadera (ATC) primaria. Las CMM se expusieron durante 60 minutos a una de cuatro preparaciones de corticoesteroides: betametasona fosfato sódico-acetato de betametasona (6 mg/mL), fosfato sódico de dexametasona (4 mg/mL), metilprednisolona (40 mg/mL) o acetónido de triamcinolona (40 mg/mL). Entre las cuatro preparaciones (grupos de tratamiento), las células se expusieron a concentraciones crecientes de fármacos de acuerdo con las siguientes titulaciones de cada preparación: 0.0 (solución de control de solución salina tamponada con fosfato 1×), 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 75 y 100% (producto comercial sin diluir).3

Permitieron que las células se recuperaran en medios de cultivo estándar durante 24 horas. Después del periodo de recuperación, la viabilidad celular se midió usando -(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3 carboximetoxifenil)-2- (4-sulfofenil)-2H-tetrazolio (MTS), colorante celular basado en tetrazolio. Para el ensayo con MTS, las medidas se cuantificaron en unidades de densidad óptica (DO). Se realizó ANOVA en cada concentración de esteroide experimental. Cuando esta prueba global fue estadísticamente significativa, todas las comparaciones por pares se realizaron a esa concentración con valores de p ajustados por el método de Tukey para evitar el error Tipo I. ³

Los resultados mostraron que la exposición a los corticoesteroides disminuyó la viabilidad de las CMM en un patrón curvilíneo de dosis-respuesta (cuadro 1).

Hubo grandes diferencias entre las preparaciones disponibles y estos contrastes se encontraron en todas las concentraciones. En términos generales, dexametasona tuvo un efecto más discreto y suave con las CMM; triamcinolona y metilprednisolona mostraron un efecto intermedio; y betametasona resultó ser la más tóxica (cuadro 2).

La prueba ANOVA mostró valores de p inferiores a 0.0001 en cada concentración probada (con la excepción de la solución de control al 0%; p = 0.204) con comparaciones posteriores por pares que respaldan las relaciones descritas anteriormente. Los resultados se mantuvieron después de estratificar por edad, género o indicación de ATC (osteoartritis frente a necrosis avascular).3

Los autores de este trabajo concluyeron que los corticoesteroides de uso común administrados intraarticularmente tuvieron un efecto diferencial, profundo y dependiente de la dosis sobre las CMM en este modelo in vitro, siendo dexametasona el fármaco con acciones más discretas y suaves; en contraste, betametasona resultó ser la más tóxica.3

Comentario Los corticoesteroides se han utilizado en el tratamiento de la OA durante más de 4 décadas. Forman parte de las guías de práctica para el tratamiento de la OA y se ha demostrado que son seguros y eficaces para el alivio del dolor y para mejorar funcionalmente a pacientes con OA, tanto a corto como a largo plazo. Los corticoesteroides también se usan ampliamente para el tratamiento de afecciones inflamatorias, como la artritis reumatoide (AR), el lupus y la enfermedad inflamatoria intestinal. Por lo tanto, se ha trabajado mucho sobre su papel en la modificación de la inflamación en la OA.2

El estudio de Huebner mostró que las inyecciones tempranas de dexametasona después de una lesión pueden prevenir el daño posterior del cartílago y la degeneración de las articulaciones.2 Sin embargo, aunque el médico utiliza con frecuencia los corticoesteroides para reducir la inflamación en pacientes con trastornos musculoesqueléticos, persiste la duda si estos agentes pueden obstaculizar la capacidad regenerativa innata de las CMM a cambio de una analgesia temporal. En este sentido, el trabajo de Wyles sugirió que dexametasona puede tener efectos menos dañinos en comparación con otros esteroides inyectables.3

Dexametasona se utiliza también en el contexto perioperatorio, incluyendo la profilaxis contra la náusea y vómito posoperatorios, la reducción de la presión en las vías respiratorias, en el edema cerebral y también puede ser útil en el tratamiento del dolor agudo y crónico. Es un glucocorticoide sintético, de mínima actividad mineralocorticoide y con acciones que se asemejan a las de las hormonas esteroides. Actúa como antiinflamatorio e inmunosupresor y su potencia como fármaco antiinflamatorio es 25 a 50 veces la de hidrocortisona y hasta 16 veces la de prednisolona.4

Sus aplicaciones clínicas son amplias y su eficacia y seguridad continúan mostrándose al paso del tiempo. Un ejemplo reciente es su exitosa aplicación en el manejo de pacientes graves con Covid-19, en quienes aun con la presencia de neumonía logra reducir la mortalidad global a los 28 días, con una disminución significativa global de la progresión del cuadro respiratorio.5

Referencias

1. Díaz-Borjón A, d’Hyver-de las Deses C, Espinosa-Morales R, Galleli L, García-Cué B, Gómez-Miranda E, et al. Consenso multidisciplinario de diagnóstico, manejo farmacológico y no farmacológico de la osteoartritis y el papel del sulfato de glucosamina cristalino de prescripción como una nueva opción terapéutica. Med Int Méx. 2020;36(3):365-389.
2. Huebner K, Shrive N, Frank C. Dexamethasone Inhibits Inflammation and Cartilage Damage in a New Model of Post-Traumatic Osteoarthritis. J Orthop Research. 2014:566-572.
3. Wyles C, Houdek M, Wyles S, Wagner E, Behfar A, Sierra R. Differential Cytotoxicity of Corticosteroids on Human Mesenchymal Stem Cells. Clin Orthop Relat Res. 2015;473:1155-1164.
4. Torrent A. ¿Es útil la dexametasona en Anestesia? Actualización 2017. Rev Elect Anestesiar. 2017;10(3).5.RedARETS. Uso de dexametasona en pacientes internados con COVID-19. Red Argentina Pública de Evaluación de Tecnologías Sanitarias; 2021.