Disfunción eréctil y diabetes mellitus 2

La disfunción eréctil (DE) es un trastorno que conlleva una gran carga emocional para el varón que la presenta. Su relación con la DM2 es indudable y se considera una de sus complicaciones microvasculares más frecuentes. En la fisiopatología de la DE existen alteraciones vasculares (producción deficiente de ON), neurales, hormonales y un agregado psicológico. Este último lleva al paciente a presentar problemas depresivos, ansiedad, disfunciones sexuales y trastornos en la calidad de vida. El tratamiento integral de la DE debe individualizarse para cada paciente, pero en términos generales consiste en cambios en el estilo de vida, como abandono del tabaquismo, práctica de ejercicio, reducción de sobrepeso, apoyo psicológico y tratamiento con fármacos, dentro de los cuales los de primera línea son los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa.

En este sentido, sildenafil, primer compuesto de este grupo farmacológico, ha demostrado ser un medicamento eficaz y bien tolerado para mejorar la DE en varones con diabetes tipo 1 y 2, en el síndrome metabólico e incluso en pacientes con un control glucémico deficiente y complicaciones crónicas.

Palabras clave: disfunción eréctil, diabetes mellitus tipo 2, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa, sildenafil

Abstract

Erectile dysfunction (ED) is a disorder with a huge emotional burden for the man who presents it. Its relationship with DM2 is clear and it is considered one of its most frequent microvascular complications. There are some vascular changes in the pathophysiology of ED (deficient production of NO), neural, hormonal and a psychological aggregate. The latter predisposes the patient to depressive problems, anxiety, and sexual dysfunction, and impacts his quality of life. The treatment of ED must be individualized for each patient, but, overall, it includes making lifestyle changes, such as smoking cessation, exercising, weight reduction, psychological support and pharmacological treatment, with 5-phosphodiesterase inhibitors as the first line of treatment. Hence, sildenafil, the first compound in this pharmacological group, has proven to be an effective and well-tolerated medication that improves ED in men with type 1 and 2 diabetes, metabolic syndrome, and even poor glycemic control and chronic complications.

Keywords: erectile dysfunction, type 2 diabetes mellitus, 5-phosphodiesterase inhibitors, sildenafil

Por: Dr. José Rivas Vilchis

División de Ciencias Biológicas y de la Salud

Universidad Autónoma Metropolitana

Introducción

Se ha definido a la disfunción eréctil (DE) como la incapacidad que tiene el varón para lograr o mantener una erección adecuada, a fin de tener una actividad sexual satisfactoria. ¹ De igual forma, se conoce como la incapacidad para obtener y mantener una erección con la suficiente rigidez que permita una penetración sexual satisfactoria para alcanzar el orgasmo y la eyaculación en al menos 50% de las relaciones sexuales, durante un periodo de 3 meses. En cualquiera de los casos, es una alteración que produce insatisfacción sexual. ²

Prevalencia

Esta alteración se considera una de las complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus más frecuentes. En pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), se estima que la DE se presenta entre 40 y 50% de los varones y en algunos países como México se ha señalado que incluso podría ubicarse entre 70 y 80%, siendo este porcentaje mayor en pacientes que no tienen control de su enfermedad. ¹ En nuestro país se ha generado poca información acerca de la verdadera frecuencia de la DE. Un estudio realizado por Morley informó prevalencias de 25, 55 y 65% para varones de 65, 75 y 80 años, respectivamente. En el estado de Sonora, en pacientes de entre 30 y 60 años de edad y con DM2, se informó una prevalencia general de 55%, de los que 28.3% presentaban disfunción leve, 19.2% disfunción moderada y 7.5% una disfunción eréctil grave. ³

Sin embargo, resulta difícil determinar la verdadera prevalencia de la disfunción eréctil debido a la diversidad que tienen sus definiciones, lo que conduce a imprecisión en el diagnóstico. Además, dada la naturaleza del problema, muchos pacientes se resisten a aceptar su trastorno y por ello no solicitan atención médica; por otro lado, el clínico tratante en ocasiones considera más importante el análisis e investigación de otros aspectos de la diabetes mellitus y no toma en cuenta la DE durante su evaluación. ²

La incidencia de la alteración aumenta con la edad avanzada, la duración de la diabetes y el deterioro del control metabólico, mientras que la gravedad de la disfunción eréctil está correlacionada con el control glucémico, la duración de la enfermedad y la presencia de complicaciones inducidas por la diabetes mellitus, siendo el tabaquismo un factor contribuyente muy importante. ²

Fisiología de la erección

La erección del pene es un fenómeno neurovascular modulado por factores psicológicos y por el estado hormonal. En la estimulación sexual, los impulsos nerviosos causan la liberación de los neurotransmisores de las terminales del nervio cavernoso y de factores relajantes de las células endoteliales en el pene, resultando en la relajación de la musculatura lisa en las arterias y arteriolas que abastecen al tejido eréctil, provocando un aumento en el flujo sanguíneo del pene. Al mismo tiempo, la relajación del músculo liso trabecular aumenta la distensibilidad de los sinusoides, para facilitar el rápido llenado y la expansión del sistema sinusoidal. Así, el plexo venoso subtunical es comprimido entre las trabéculas y la túnica albugínea, resultando en la oclusión casi total del flujo venoso. Estos acontecimientos atrapan la sangre dentro de los cuerpos cavernosos y llevan al pene de una posición de la flaccidez a una de erección, con una presión intracavernosa de aproximadamente 100 mmHg (fase de erección completa). ⁴

La inervación del pene es doble, autónoma (simpática y parasimpática) y somática (sensorial y motora). De las neuronas de la médula espinal y los ganglios periféricos, los nervios simpáticos y parasimpáticos se unen para formar los nervios cavernosos, que entran en los cuerpos cavernosos y el cuerpo esponjoso y afectan a los acontecimientos neurovasculares durante la erección y detumescencia. Los nervios somáticos son los principales responsables de la sensación y la contracción de los músculos  bulbocavernosos e isquiocavernosos. ⁴

La incidencia de la alteración aumenta con la edad avanzada, la duración de la diabetes y el deterioro del control metabólico

Fisiopatología de la disfunción eréctil

Dentro de las causas que subyacen en la patogenia de la DE en los pacientes con DM2 se ha considerado en primer lugar a la alteración vascular, ya que se presenta en forma temprana una disfunción endotelial estrechamente relacionada con microangiopatía y enfermedad macrovascular, que afecta al músculo liso. ²

Otra alteración importante en la DM2 es la neuropatía. Los grandes nervios parasimpáticos de los órganos pélvicos son los más vulnerables de los nervios autónomos, lo cual puede explicar por qué la disfunción eréctil es a menudo la manifestación clínica más temprana y común de la neuropatía autónoma diabética. La etiología subyacente puede estar enlazada a la degeneración nitrérgica selectiva en los diabéticos, ya que la microangiopatía de la diabetes puede dañar la vasa nervorum y llevar a una disfunción neural temprana. ²

Uno de los mecanismos propuestos en la DE es la producción deficiente de óxido nítrico (ON) que se genera en el endotelio de las arterias y las neuronas nitrérgicas por acción de las enzimas ON sintetasa endotelial y ON sintetasa neuronal, respectivamente. En el tejido de los pacientes con DM2 se ha demostrado una actividad disminuida de estas enzimas, lo que puede conducir a una producción disminuida de ON y por consecuencia a una relajación deficiente del músculo liso del cuerpo cavernoso. Por otro lado, en la hiperglucemia aumenta la producción de compuestos que se forman por reacciones no enzimáticas entre la glucosa y los lípidos, proteínas o ácidos nucleicos. ²

Otra sustancia involucrada en la patogenia de la disfunción eréctil es el sorbitol, que en condiciones normales se transforma en fructosa; sin embargo, cuando hay un exceso de glucosa se produce una concentración elevada de sorbitol, el cual se difunde a través de las membranas y causa daño por la producción de diacilglicerol y activación de la proteincinasa C. ²

La fisiopatología de la DE también se ha estudiado en el síndrome metabólico, estrechamente ligado con la DM2. Los mecanismos implicados en el daño endotelial observados en personas con síndrome metabólico tienen especial interés por su nexo con la disfunción eréctil. Está bien establecida la relación entre disfunción endotelial, resistencia a la insulina y cronicidad diabética. En estos pacientes están elevados los reactantes de fase aguda y algunas citocinas inflamatorias que pueden ser producidas por el tejido adiposo. La lesión endotelial puede ser multifactorial y progresiva, manifestándose inicialmente por disfunciones de poco relieve clínico, a nivel coronario o peneano, no tan expresivas como para reconocerse en la clínica o motivar disfunción eréctil relevante, asociándose más tarde a una patología vascular orgánica, ateromatosa, ya que entre los elementos mencionados algunos contribuyen a disminuir la adhesión, quizás la leptina y el TNF, facilitando la aterotrombosis. ⁵

En la disfunción eréctil del síndrome metabólico, además de los factores mencionados, un factor importante es la andropenia, que con frecuencia se encuentra en estos pacientes. El mecanismo íntimo por el que la testosterona mejora la función endotelial implicada en la erección ha sido especialmente estudiado por el grupo de Traish, aunque es conveniente recordar que la testosterona por sí misma tiene un efecto vasodilatador que justificó algún tiempo su uso en la isquemia coronaria. ⁵

En el paciente hay un deterioro de la imagen de sí mismo y su autoestima

Aspectos psicológicos

En el paciente hay un deterioro de la imagen de sí mismo y su autoestima, debido a su percepción de incapacidad para lograr una erección, lo cual le lleva a altos niveles de sumisión, abnegación, conformismo, dependencia y timidez.

En el cuadro 1 se mencionan algunas de las manifestaciones psicológicas de la disfunción eréctil.

Tratamiento integral

Las recomendaciones generales más comúnmente propuestas para moderar o disminuir la disfunción eréctil en pacientes con DM2 o síndrome metabólico incluyen el abandono del tabaquismo, cambios en el estilo de vida (con especial recomendación del ejercicio físico), reducción del posible sobrepeso, tratamiento psicológico si el paciente lo amerita y cumplimiento estricto de las recomendaciones para el tratamiento de la diabetes. Y aquí surgen preguntas específicas por parte del clínico: ¿cuáles son los hipotensores, antidiabéticos, reguladores del colesterol, etc., que menos efecto tienen sobre la disfunción eréctil?, ¿cuál es el mejor inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE5) en los diabéticos?, ¿en qué pacientes se recomienda el uso concomitante de testosterona e inhibidores de la PDE5?, ¿tiene algún beneficio el uso continuado, no a demanda, de los inhibidores de la PDE5?, entre otras. Todas estas preguntas demuestran algo concreto: el tratamiento de estos pacientes debe hacerse de manera individualizada. ⁵

Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa

Sin duda, hoy día el tratamiento farmacológico de primera línea para la DE son los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa, que incluyen a sildenafil, vardenafil y tadalafil. Los tres fármacos incrementan el GMPc en el músculo liso cavernoso, lo que potencia las propiedades vasodilatadoras del ON, produciendo una vasodilatación prolongada. ²

Sildenafil fue el primero en ser utilizado para el tratamiento de la DE. Se recomienda una dosis de 50 mg 1 hora antes de la actividad sexual y de acuerdo a la respuesta, la dosis puede incrementarse a 100 mg o reducirse a 25 mg. Tiene un inicio de acción de 25 a 60 minutos, alcanzando un pico de concentración plasmática 1 hora después de su administración, con una vida media plasmática de alrededor de 4 horas. Se elimina principalmente a través de las isoenzimas microsómicas hepáticas del citocromo P-450. ²

El citrato de sildenafil ha tenido un impacto importante en la terapéutica desde su introducción en 1998. Actúa bloqueando la degradación de GMPc por medio de la inhibición de PDE5 y, a su vez, aumenta el efecto del ON inducido sexualmente para causar relajación y erección del músculo liso del pene. El efecto más destacado del fármaco se ejerce sobre la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), la enzima más abundante identificada en el cuerpo cavernoso. Debe señalarse que es necesaria la estimulación sexual para que el sildenafil produzca sus efectos farmacológicos beneficiosos sobre la función eréctil en varones con DE; por lo tanto, se considera un acondicionador periférico. ⁶

Hay datos que sugieren que sildenafil podría usarse para revertir la disfunción endotelial. Se ha encontrado que el fármaco presenta efectos funcionales sobre las plaquetas en presencia de un impulso de ON. Sildenafil (1.0 mM) no afectó la agregación plaquetaria humana inducida por ADP en el rango de concentración de 0.3 a 30 mM. Sin embargo, disminuyó significativamente la concentración inhibitoria media del 50% de la actividad antiagregante del nitroprusiato de sodio. ⁶

Se ha demostrado que sildenafil mejora el aspecto vasomotor de la disfunción endotelial en pacientes con insuficiencia cardiaca y pacientes con DM2. Se desconoce si esto podría reflejar una mejora en algunas de las otras características anormales de la disfunción endotelial, como la agregación plaquetaria, el aumento de la proliferación del músculo liso y la adhesión de leucocitos. Es razonable especular que la administración crónica de sildenafil podría tener un efecto beneficioso sobre la tolerancia al ejercicio en sujetos con insuficiencia cardiaca y DE, como se ha demostrado con la administración de una dosis aguda de sildenafil en pacientes con insuficiencia cardíaca. ⁶

Diversos estudios han comprobado la eficacia del sildenafil para mantener las erecciones en pacientes diabéticos (93%) cuando se ha comparado con placebo (14-23%). ² Stuckey et al., llevaron a cabo un estudio centrado exclusivamente sobre los efectos del sildenafil en varones con diabetes tipo 1 y DE. Incluyeron un total de 188 pacientes para un estudio doble ciego, controlado con placebo, de dosis paralela, de grupo paralelo, que fueron aleatorizados para recibir sildenafil (25-100 mg; n = 95) o placebo (n = 93) durante 12 semanas. La eficacia se evaluó utilizando preguntas del cuestionario Internacional de Función Eréctil (pregunta 3; lograr una erección, pregunta 4; mantener una erección), una pregunta de eficacia global (GEQ; “¿El tratamiento mejoró sus erecciones?”), y un registro de eventos de actividad sexual del paciente. Los autores encontraron mejoras en las puntuaciones medias desde el inicio hasta el final del tratamiento (pregunta 3 = 35.7 frente a 19.9%; pregunta 4 = 68.4 frente a 26.5%) que fueron significativas en los pacientes que recibieron sildenafil en comparación con aquellos que recibieron placebo (P = 0.0001). Además, el porcentaje de erecciones mejoradas (GEQ, 66.6 frente a 28.6%) e intentos exitosos de relación sexual (63 frente a 33%) aumentó significativamente con sildenafil en comparación con placebo. Se observaron mejoras en la función sexual, independientemente del grado de intensidad de la DE. Los autores concluyeron que el tratamiento con sildenafil para DE resultó ser eficaz, registrando un porcentaje importante de intentos exitosos de relaciones sexuales y además fue bien tolerado entre los pacientes con diabetes tipo 1. ⁷

Otro estudio doble ciego, controlado con placebo, evaluó los efectos de sildenafil en varones con DM2 y DE y comparó los resultados con las concentraciones de hemoglobina glucosilada y las complicaciones diabéticas. Los pacientes, con edad promedio de 59 años, fueron asignados para recibir sildenafil (25-100 mg; n = 110) o placebo (n = 109) durante 12 semanas. Los criterios primarios de eficacia incluyeron la pregunta 3 (lograr una erección) y la 4 (mantener la erección) del Índice Internacional de Función Eréctil (rango 0-5). Los criterios de evaluación secundaria incluyeron una pregunta sobre eficacia global (GEQ), registro de eventos del paciente, listado de satisfacción de vida y otras preguntas del cuestionario. Después del periodo de prueba, los resultados promedio para las preguntas 3 y 4 mejoraron en forma significativa en los pacientes que recibieron sildenafil (3.42 ± 0.23 y 3.35 ± 0.24) en comparación con placebo (1.86 ± 0.22 y 1.84 ± 0.23; p ˂ 0.0001). En forma similar, el resultado de GEQ fue más alto en el grupo de sildenafil (64.6%) en comparación con placebo (10.5%). Incluso cuando se correlacionó la eficacia con las concentraciones de hemoglobina glucosilada (≤ 8.3% o ˃ 8.3%, la concentración media encontrada en este estudio) o el número de complicaciones diabéticas (0 o ≥ 1), los resultados promedio para las preguntas 3 y 4 fueron más altos en el grupo sildenafil que en el de placebo (p ˂ 0.0001). Este ensayo, en concordancia con otros similares, concluyó que sildenafil es un fármaco bien tolerado y eficaz para mejorar la disfunción eréctil en varones con DM2, incluso en aquellos con un control glucémico deficiente y complicaciones crónicas. ⁸

Referencias

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