RESISTENCIA BACTERIANA UNA CRISIS ACTUAL

RESUMEN

A pesar de los grandes avances en la disección de cómo los patógenos causan enfermedades y del desarrollo de tratamientos para combatir las infecciones, las enfermedades infecciosas siguen siendo una de las principales causas de muerte en la actualidad.

Por: Dr. Francisco Javier Murillo Nájera

Inmunólogo clínico

La introducción de los antibióticos en la práctica clínica y su uso irracional propició una pronta aparición de mecanismos de resistencia en bacterias y posteriormente en virus, parásitos y hongos.

La resistencia a los antibióticos es una de las mayores preocupaciones de salud pública en todo el mundo, ya que a través de los años ha involucrado más cepas, nuevas especias y nuevos mecanismos.

Constituye una grave amenaza para la salud mundial que requiere de acciones mundiales multisectoriales para reducir su diseminación y mitigar los efectos negativos de las bacterias, virus, hongos y parásitos resistentes que afectan a los seres vivos en diferentes ecosistemas. El compromiso político de los gobiernos, con el apoyo de los diferentes actores, es esencial en el cumplimiento de las acciones.

ABSTRACT

Despite major advances in dissecting how pathogens cause disease and in the development of treatments to combat infection, infectious diseases remain a major cause of death today. Incorporating antibiotics in the clinical practice and their irrational use resulted in the quick appearance of resistance mechanisms, first in bacteria and then in viruses, parasites and fungi.

Antibiotic resistance is one of the biggest public health concerns worldwide, since through the years it has gradually involved more strains, new species and new mechanisms. It is a serious threat to global health, and requires the collaborative efforts of multiple disciplines worldwide to curtail its dissemination and mitigate the negative effects of resistant bacteria, viruses, fungi and parasites that affect living organisms from different ecosystems. It is essential that governments, along with the various key stakeholders, make a commitment to take the necessary actions to successfully combat this problem.

INTRODUCCIÓN

Las infecciones respiratorias agudas, las infecciones intestinales por otros organismos y mal definidas y las infecciones de vías urinarias son las tres primeras causas de morbilidad en México. Los agentes causales de estas enfermedades son bacterias y como todos los seres vivos, son capaces de desarrollar estrategias que les permitan sobrevivir.1

El uso de la penicilina, descubierta en 1928 por Alexander Fleming, fue uno de los acontecimientos más importantes de la práctica médica del siglo XX. En 1945, el mismo Fleming, adelantándose a su época, señaló que el uso indiscriminado de la penicilina llevaría a un rápido desarrollo de resistencia, hecho que se comprobó muy pocos años después, ya que para 1946, el 14% de las cepas de S. aureus fueron resistentes y en 1950 la resistencia aumento al 59%, siendo de 99% para 2004.2

Una bacteria es sensible a un antibiótico cuando este es efectivo para inhibir el crecimiento o reproducción de la misma y por lo tanto se puede esperar la curación de la enfermedad. Por el contrario, es resistente cuando su crecimiento sólo puede ser inhibido a concentraciones superiores a las que el fármaco puede alcanzar en el lugar de la infección.2

Es importante que el médico clínico realice un interrogatorio y exploración física completos para diagnosticar si la infección de un paciente es de origen viral o bacteriano, ya que el primer caso no responderá a un tratamiento con antibióticos y representa un importante gasto en el ámbito extrahospitalario y potencia la aparición de cepas resistentes.

Se debe considerar la importancia que tienen en la práctica clínica de los distintos tipos y mecanismos de resistencia que tienen las bacterias frente a los antibióticos disponibles y tenerlos en cuenta al momento de iniciar un tratamiento antibacteriano, ya que es sabido que las infecciones causadas por bacterias resistentes se asocian a un mayor índice de morbilidad, mortalidad y costo que las causadas por bacterias sensibles.3

Mecanismos de acción de los antibióticos

Un antibiótico es una molécula natural (producida por un organismo vivo, hongo o bacteria) semisintética o sintética, capaz de inducir la muerte o la detención del crecimiento bacteriano.

Los antibióticos son un grupo heterogéneo de sustancias químicas que ejercen una acción específica sobre alguna estructura o función de las bacterias. El objetivo de implementar una terapia con antibióticos es controlar y disminuir el número de bacterias viables, de modo que el sistema inmunológico sea capaz de eliminar la totalidad de las mismas.4

Los antibióticos pueden clasificarse en: bactericidas , cuya su acción es letal, llevando a la lisis bacteriana; y bacteriostáticos , que a las concentraciones que alcanzan en el suero o tejidos impiden el desarrollo y multiplicación bacteriana pero sin llegar a destruir las células.

Como ya se mencionó, los antibióticos actúan a través de una serie de mecanismos muy diferentes entre ellos y sobre diferentes sitios de la célula bacteriana. Las regiones que normalmente son atacadas son:

• Pared bacteriana
• Membrana bacteriana
• Síntesis de proteínas
• Síntesis de ácidos nucleicos

En la figura 1 se observan los lugares de acción de los antibióticos más comunes dentro de la estructura de la célula bacteriana. Los antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana interfieren con las síntesis de peptidoglicanos, elementos esenciales de la constitución de la pared. Los defectos en la pared desencadenan lisis bacteriana, por lo tanto, estos agentes son bactericidas de acción lenta; sólo actúan en bacterias que están en crecimiento activo. Dentro de este grupo están los beta-lactámicos, cefalosporinas, glucopéptidos (vancomicina, teicoplanina y avoparcina), bacitracina y estreptograminas (virginiamicina, quinupristina-dalfopristina). Con el paso del tiempo, el espectro antibacteriano de este grupo ha aumentado gracias a la incorporación de nuevas moléculas, pero la aparición progresiva de la resistencia bacteriana ha limitado su uso empírico.

Los aminoglucósios se unen de manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, interfiriendo con la lectura del código genético y por lo tanto bloqueando la síntesis de proteínas bacterianas. A pesar de los avances en el conocimiento del mecanismo de acción de estos antibióticos, aún se desconoce cómo es que logran su efecto bactericida, ya que este no puede explicarse únicamente por la inhibición de la síntesis proteínica. Puede deberse al prolongado efecto posantibiótico que presentan, ya que al igual que los beta-lactámicos, detienen el crecimiento bacteriano después de que disminuyen sus concentraciones séricas por debajo de la concentración inhibitoria mínima.

Los antibióticos que actúan a nivel de la membrana de la célula bacteriana son las polimixinas (polimixina B y co listina); son péptidos catiónicos con actividad de tipo detergente que alteran la porción fosfolipídica de la membrana celular de las bacterias gramnegativas. El efecto sobre la membrana es facilitado por la interacción entre el lípido del polisacárido y el ácido graso de la polimixina.

Los macrólidos se unen a la subunidad 50S del ARN ribosómico en forma reversible, lo que produce una bloqueo de las reacciónes de transpeptidación y traslocación.

Las quinolonas son un grupo de antibióticos bactericidas que interactúan con dos sitios diferentes pero relacionados dentro de la célula bacteriana: la ADN girasa y la topoisomerasa IV; la primera es más sensible a la acción de las quinolonas en caso de microorganismos gramnegativos, mientras que en los grampositivos la más sensible es la topoisomerasa IV. Las quinolonas inhiben la síntesis de ADN y a concentraciones altas también la de ARN.4,5

En la tabla 1 se observa una clasificación de los agentes antibióticos propuesta por la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO, por sus siglas en inglés), incluyendo su mecanismo de acción y un resumen de su espectro antibiótico.5,6

Resistencia bacteriana a los antibióticos

La resistencia a los antibióticos (farmacorresistencia) se produce cuando las bacterias desarrollan cambios que hacen que los medicamentos que se utilizan para curar las infecciones causadas por ellas dejen de ser eficaces.7

El rápido surgimiento y diseminación de la resistencia a los antibióticos está directamente relacionado con el abuso y mal uso de estos agentes terapéuticos. Se piensa que aproximadamente el 50% de todos los antibióticos que se prescriben son innecesarios o se usan de manera inadecuada. Las causas de esto son, entre otras, la indicación de antibióticos en infecciones que no lo requieren, la presión ejercida por el paciente o sus familiares para la prescripción, la venta inapropiada de antibióticos, la falta de pruebas apropiadas de diagnóstico y el aumento en el uso de los antibióticos con fines no terapéuticos en la producción en masa de animales destinados al consumo humano. Otro factor no menos importante es el abandono del tratamiento por los pacientes sin concluir el tiempo completo de prescripción.7,8

Entre otras consecuencias, la resistencia bacteriana a antibióticos produce falla en la eficacia de tratamientos empíricos, aumento en la morbilidad y en los costos de atención, retraso en la implementación del tratamiento adecuado, incremento en el uso de antibióticos de amplio espectro y mayor costo y fracaso de los procedimientos médicos que dependen de la efectividad de los antibióticos (p. ej., quimioterapias, trasplantes, diálisis renal, entre otros).9

Las bacterias pueden presentar resistencia a los antibióticos como resultado de mutaciones cromosómicas e intercambio de material genético de otras bacterias o fagos (virus que utilizan bacterias para su desarrollo y reproducción) a través de mecanismos como:10

1. Transformación: es la transferencia o incorporación bacteriana de ADN libre extracelular procedente de la lisis de otras bacterias.
2. Transducción: transferencia de ADN cromosómico o plasmídico de una bacteria a otra mediante un fago.
3. Transposición: movimiento de una sección de ADN (transposón) que puede contener genes para la resistencia diferentes antibióticos y otros genes casete unidos en equipo para expresión de un promotor en particular.

Conjugación: consiste en el intercambio de material genético entre dos bacterias a través de una hebra sexual o contacto físico entre ambas.

Existe una resistencia natural o intrínseca en las bacterias que carecen de un sitio diana de acción para un antibiótico (como la falta de pared en el Mycoplasma en relación a los beta-lactámicos). La resistencia adquirida es la más importante desde el punto de vista clínico, pues se debe a la modificación de la carga genética de la bacteria por medio de alguno de los mecanismos antes mencionados. Los mecanismos de resistencia de las bacterias son principalmente tres:7,11

Inactivación del antibiótico por enzimas. La bacteria produce enzimas que inactivan al antibiótico; por ejemplo, las más importantes son las betalactamasas y existen muchas bacterias que pueden producirlas. En los grampositivos suelen ser plasmídicas, inducibles y extracelulares; en los gramnegativos de origen plasmídico o por transposones, constitutivas y periplásmicas. También existen enzimas modificantes de aminiglucósidos y aunque no es éste su principal mecanismo de resistencia; también cloranfenicol, las tetraciclinas y los macrólidos pueden ser inactivados por enzimas.

Modificaciones bacterianas que impiden la llegada del antibiótico al punto diana. Las bacterias producen mutaciones en las porinas de la pared que impiden la entrada de ciertos antibióticos (betalactámicos) o alteran los sistemas  de transporte (aminoglucósidos en los anaerobios). En otras ocasiones pueden provocar la salida del antibió tico por un mecanismo de expulsión activa, impidiendo que se acumule la cantidad suficiente para ser eficaz.

Alteración por parte de la bacteria de su punto diana. Esto impide o dificulta la acción del antibiótico. Se puede incluir alteración de la ADN girasa (resistencia a las quinolonas), del ARNr 23S (macrólidos), en las enzimas fijadoras de penicilina necesarias para la formación de la pared celular (resistencia a betalactámicos).

Bombas de eflujo o expulsión del antibiótico del interior de la célula. Transporta el antibiótico hacia el exterior de la célula sin modificaciones pero sin acción antibiótica. Para ello, la bacteria dispone de bombas de expulsión dependientes de energía, que pueden comportarse como sistemas de eliminación de uno a varios antibióticos.

Es importante recordar que una bacteria puede desarrollar varios mecanismos de resistencia frente a uno o varios antibióticos; del mismo modo, un antibiótico puede ser inactivado por distintos mecanismos de diversas especies bacterianas. Todo esto lleva a intensas complicaciones en el estudio de las resistencias de las bacterias a los distintos antibióticos.

ESTRATEGIAS DE CONTENCIÓN

Desde la década de los ochenta, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha promovido el uso racional de los medicamentos y ha recomendado que este aspecto se integre en las políticas nacionales de medicamentos.12

Siguiendo esta línea, en 2001 la OMS aprobó la Estrategia Mundial OMS para contener la resistencia a los antimicrobianos, incluidos los antibióticos. El objetivo de este plan de acción mundial es garantizar la continuidad de la prevención y el tratamiento satisfactorio de las enfermedades infecciosas con medicamentos eficaces, seguros y utilizados de forma responsable y proporciona un marco de intervenciones encaminadas a reducir la aparición y propagación de microorganismos resistentes mediante las siguientes medidas:

• Reducción de la morbilidad y propagación de las infecciones
• Mejora del acceso a los antimicrobianos apropiados
• Mejora del uso de los antimicrobianos
• Fortalecimiento de los sistemas de salud y de su capacidad de vigilancia
• Fomento del desarrollo de nuevos medicamentos y vacunas

Aunque se centra en los antibacterianos, la estrategia aborda la resistencia a los antimicrobianos en general y destaca los aspectos principales de su contención y la necesidad de nueva investigaciones para llenar los huecos faltantes en el conocimiento.13

En México en 2010, el Instituto Nacional de Salud Pública, en conjunto con otras organizaciones profesionales, integró la propuesta “Regulación y promoción para el uso adecuado de antibióticos en México: lineamientos para la acción”. En ese mismo año se reguló la venta de antibióticos sólo con receta médica, lo cual fue un importante avance para mejorar el uso de antibióticos en el país.14

Reconociendo la urgencia de impulsar acciones en el mundo, en el 2015 la OMS lanzó el “Plan de Acción Mundial sobre la Resistencia a los Antimicrobianos” con cinco objetivo estratégicos:15

1. Mejorar la concientización y comprensión de la resistencia a los antimicrobianos.
2. Reforzar el conocimiento a través de la vigilancia y la investigación.
3. Reducir la incidencia de las infecciones.
4. Utilizar de forma óptima los antimicrobianos.
5. Disponer de argumentos económicos a favor de una inversión sostenible que tenga en cuenta las necesidades de todos los países y aumentar la inversión en investigación.

Referencias

1. SUIVE/DGE/Secretaría de Salud/Estados Unidos Mexicanos 2018
2. Ponce de Leon RS, et al. La resistencia a los antibióticos: Un grave problema global. Gac Med Mex. 2015;151:681-9.
3. Martinez J et al. Antibiotics and antibiotic resistance genes in natural environments. Science 2008;321:365-67.
4. Seija V, et al. Principales grupos de antibióticos. Temas de bacteriología y virología médica. consultado el 05 de febrero de 2020 en: https://s3.amazonaws.com/academia.edu.documents/55015597/Antibioticos.pdf?response-content-disposition=inline%3B%20filename%3DTEMAS_DE_BACTERIOLOGIA_Y_VIROLOGIA_MEDIC.pdf&X-Amz-Algorithm=AWS4-HMAC-SHA256&X-Amz-Credential=AKIAIWOWYYGZ2Y53UL3A%2F20200207%2Fus-east-1%2Fs3%2Faws4_request&X-Amz-Date=20200207T073843Z&X-Amz-Expires=3600&X-Amz-SignedHeaders=host&X-Amz-Signature=3765ac768ea426bd6613c4631b3ba773d9cacc8b15f24ab0ab1e172a0cf5f3ea
5. ¿Cuáles son los mecanismos de acción de los antibióticos? Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura. Consultado el 5 de febrero de 2020 en: http://www.fao.org/3/y5468s/y5468s05.htm
6. Ares AJ et al. Quinolonas en pediatría. Rev Pediatr Aten Primaria. 2017;19:e83-e92.
7. Serra V. La resistencia microbiana en el contexto actual y la importancia del conocimiento y aplicación de la política antimicrobiana. Rev Haban Cienc Méd. 2017;16(3):402-19.
8. Lazovski J et al. Estrategia de control de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos en Argentina. Rev Panam Salud Pública 2018;41(26).
9. Nathan C et al. Antibiotic resistance-problems, progress, and prospects. NEJM . 2014;371(19):1761-3.
10. Calderón RG et al. Resistencia antimicrobiana: microorganismos más resistentes y antibiótico con menos actividad. Revista Médica de Costa Rica y Centroamérica. 2016;73(621):757-763.
11. Quiñones PD. Resistencia antimicrobiana: evolución y perspectivas actuales ante el enfoque “Una salud”. Revista Cubana de Medicina Tropical. 2017;69(3).
12. Duarte RF et al. Uso adecuado de antimicrobianos en pediatría en un hospital de tercer nivel. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2015;53(2):150-7.
13. Estrategia Mundial de la OMS para Contener la resistencia a los antimicrobianos. Organización Mundial de la Salud 2001.
14. Boletín de Prensa. Instituto Nacional de Salud Pública. 2018. Consultado el 09 de febrero de 2020 en: https://www.insp.mx/el-instituto/138-medicamentos-en-salud-publica/index.php?option=com_content&view=article&id=2038:prensa-medicamentos&catid=138
15. Plan de Acción Mundial sobre la Resistencia a los Antimicrobianos. Organización Mundial de la Salud 2015