Alternativas clásicas para infecciones emergentes

Resumen

Desde la aparición de la combinación de trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX), se ha utilizado en diversas patologías infecciosas, convirtiéndose en el medicamento de primera elección para diversas enfermedades, incluidas las infecciones de vías urinarias, gástricas, dermatológicas y, por supuesto, respiratorias. Sin embargo, en la era actual es necesario revisar las diversas aplicaciones de estos fármacos en las enfermedades de surgimiento reciente. Su disponibilidad en casi todo el mundo, su costo accesible y su eficacia comprobada han hecho que siga vigente en la mente del médico en el tratamiento de diversas entidades nosológicas.

Palabras clave: trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX), enfermedades infecciosas, tratamiento, eficacia

Introducción

Las sulfonamidas fueron la primera clase de agentes antimicrobianos en uso clínico en 1935. Trimetoprima (TMP) se introdujo en 1962 y la combinación trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX), se empezó a utilizar clínicamente en 1968. El espectro antibacteriano de la combinación se dirige a Escherichia coli y otras especies de la familia Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus y los principales patógenos de las vías respiratorias Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis.

De lo anterior se desprende que los campos de aplicación más importantes de la combinación de TMP-SMX sean en el tratamiento de las infecciones urinarias y de las vías respiratorias superiores. Según un estudio de prevalencia puntual realizado en el sistema de atención primaria finlandés, por indicación, el 81% de todas las prescripciones de TMP-SMX fue para infecciones respiratorias y el 15% para infecciones urinarias.

Dado que se trata de un fármaco relativamente accesible, esta combinación se ha utilizado ampliamente en los países en desarrollo. También existen algunas indicaciones especiales para el uso de TMP-SMX, como la profilaxis de infecciones por Pneumocystis carinii en pacientes con VIH y el tratamiento de infecciones causadas por Stenotrophomonas maltophilia.¹

Farmacocinética y farmacodinamia

TMP-SMX actúa inhibiendo la síntesis del ADN bacteriano mediante la inhibición de la vía del dihidrofolato. TMP-SMX tiene una buena actividad antibacteriana contra un amplio espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas. En la práctica médica actual no se recomienda para el tratamiento de infecciones por Acinetobacter multirresistente (MDR).²

TMP-SMX se utiliza en infecciones causadas por hasta 60 especies diferentes de bacterias, protozoos y hongos. En consecuencia, quizá sea el antibiótico más recetado en el mundo. Por ejemplo, la Organización Mundial de la Salud lo recomienda como uno de los medicamentos básicos esenciales para cualquier sistema sanitario. Las recomendaciones de dosis actuales se establecieron basándose en estudios en niños que luego se extrapolaron a la población adulta.

Estudios farmacocinéticos (PK) con técnicas no compartimentales en pacientes inmunodeprimidos y en estado crítico han respaldado en gran medida el mismo régimen de dosificación. La dosis recomendada se ha limitado a 100 mg/kg para sulfametoxazol y 20 mg/kg de trimetoprima por peso corporal total (PCT) del paciente. Los supuestos subyacentes de la relación lineal entre el peso corporal ideal (PCI), el PCT y los parámetros de PK, como la eliminación del fármaco y el volumen de distribución, dependen del peso. Estas suposiciones nunca se probaron formalmente para ninguno de los fármacos de la combinación y se han utilizado durante más de 5 décadas. La situación actual es apremiante porque la población del planeta es ahora predominantemente obesa y con sobrepeso.

Hasta la fecha, se han examinado hasta ocho antibióticos en experimentos clínicos cuidadosamente planificados. En cada uno de los casos, la obesidad se asoció con cambios en el aclaramiento y el volumen, lo que significa que los pacientes de mayor peso alcanzaron mejoras con dosis menores que los más delgados, incluso con la misma dosis en miligramos/kilogramo.³

Usos dermatológicos

Las múltiples propiedades de TMP-SMX pueden aplicarse en diversos campos de la medicina, pero no hay muchas publicaciones sobre su uso dermatológico. La sinergia entre trimetoprima y sulfametoxazol es eficaz en la inhibición de enzimas implicadas en la síntesis bacteriana del ácido tetrahidrofólico, esencial en la síntesis de ácidos nucleicos bacterianos. Sulfametoxazol inhibe la conversión del ácido p-aminobenzoico (PABA) en ácido dihidrofólico y trimetoprima bloquea la conversión del ácido dihidrofólico en ácido tetrafólico. La síntesis del ácido nucleico bacteriano se interrumpe selectivamente porque las bacterias son incapaces de transportar folato exógeno a través de sus paredes celulares. Además de su efecto antimicrobiano, se ha informado de que TMP-SMX puede tener efectos antiinflamatorios y inmunomoduladores, potenciando su mecanismo básico de acción. Varios estudios muestran que TMP-SMX puede modular las células inmunitarias innatas y adaptativas, facilitando vías antimicrobianas. El aumento de la quimiotaxis de los neutrófilos desempeña un papel importante en enfermedades dermatológicas mediadas por neutrófilos, como el pioderma gangrenoso; aumenta la actividad fagocítica y fomenta la destrucción intracelular por macrófagos, además de que mejora la actividad bactericida en dermatosis infecciosas en las que los patógenos no son fácilmente accesibles para el sistema inmunitario. Hay algunos informes que sugieren que TMP-SMX puede reducir la proliferación de linfocitos. Cabe destacar que la inhibición de los linfocitos T es crucial para prevenir el rechazo en los receptores de aloinjerto.⁴

Utilidad en neumonía en pacientes inmunodeprimidos

La neumonía por Pneumocystis carinii (NPC), también conocida como neumonía por Pneumocystis jirovecii, sigue siendo la infección fúngica más frecuente y de mayor morbilidad en pacientes con trastornos autoinmunitarios. La incidencia de NPC fue superior al 50% en pacientes inmunocomprometidos, del 22 al 45% en pacientes con neoplasias hematológicas, del 5 al 15% en trasplantes y en torno al 2% en pacientes con enfermedades reumáticas. Los indicios clínicos de NPC, como taquicardia, hipoxia, taquipnea, disnea, etc., son las principales causas de muerte de los pacientes inmunocomprometidos. Por lo tanto, la NPC se considera un trastorno característico que indica infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En los últimos años, la aparición o recurrencia de la NPC en pacientes seropositivos se ha reducido gracias a la tecnología y las herramientas avanzadas en el campo de la inmunoterapia, que permiten un diagnóstico precoz.

Se ha observado que TMP-SMX minimiza sustancialmente la incidencia de NPC en los pacientes. Se han publicado algunos datos sobre este tema. Un estudio retrospectivo informó de que la incidencia de NPC y la mortalidad asociada con NPC era menor en pacientes con artritis reumatoide que recibieron dosis elevadas de glucocorticoides. Otro estudio informó de que la NPC se desarrollaba en hasta el 40% de los pacientes con enfermedad linfoproliferativa o leucemia linfoblástica y alrededor del 50% de los pacientes experimenta hepatotoxicidad. Además, la incidencia de eventos adversos disminuyó en los pacientes sin VIH que recibieron TMP-SMX de manera profiláctica.⁵

La tasa de prevención en pacientes seropositivos a los que se les administra TMP-SMX es del 89 al 100%. En pacientes con enfermedad reumática, el método profiláctico con TMP-SMX tiene una alta eficacia y la tasa de prevención es del 85 al 100% cuando el tratamiento se cumple y se tolera adecuadamente. A pesar de la alta eficacia de TMP-SMX, su administración a pacientes con enfermedades reumáticas a menudo induce eventos adversos como erupción cutánea, alteraciones electrolíticas, disfunción renal y elevación de las enzimas hepáticas. A menudo, los médicos tienen que interrumpir o reducir la dosis de TMP-SMX debido a los eventos adversos. A los pacientes que suspenden TMP-SMX se les administran agentes profilácticos alternativos de segunda línea, como isetionato de pentamidina inhalado y atovaquona.

Atovaquona es menos eficaz que TMP-SMX en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida y es más cara que TMP-SMX. El efecto profiláctico de pentamidina inhalada es inferior al de TMP-SMX. Por lo tanto, es importante aumentar la tasa de retención de TMP-SMX para prevenir la NPC.⁶

Como ocurre con otros antibióticos, TMP-SMX debe administrarse de forma adecuada para lograr una actividad antimicrobiana óptima y reducir al mismo tiempo la toxicidad dependiente de la concentración, lo que exige evitar una dosificación excesiva. Concretamente, en la era de la resistencia antimicrobiana, el uso óptimo de los antibióticos es crucial para garantizar la eficacia de la terapia. De acuerdo con las directrices de dosificación actuales, el tratamiento recomendado para la NPC es una dosis alta de TMP-SMX (TMP 15-20 mg/kg/día y SMX 75-100 mg/kg/día durante 2 a 3 semanas).⁵

Utilidad en pacientes con leucemia

La 5ª Conferencia Europea sobre Infecciones en la Leucemia (ECIL-5) sugiere que TMP-SMX administrado dos o tres veces por semana es el fármaco de elección para la profilaxis primaria de la neumonía por pneumocystis jirovecii o NCP en receptores de trasplante de células madre. Como los programas de trasplante renal pueden elegir sus propios regímenes profilácticos de la NPC con TMP-SMX dentro de estos amplios límites, la elección del régimen profiláctico no es trivial. Prescribir el régimen mejor tolerado y eficaz con TMP-SMX mediante una recomendación beneficiará a los receptores y a los programas de trasplantes, reduciendo los esfuerzos de intervención relacionados con la toxicidad del fármaco y al mismo tiempo previniendo la NPC. No existen ensayos controlados aleatorizados (ECA) relacionados con la optimización del uso de TMP-SMX en receptores de trasplante de riñón. Como un paso hacia el diseño de un ensayo clínico para determinar la dosis y duración ideal de TMP-SMX para la profilaxis de la NPC, se examinó retrospectivamente la eficacia y la seguridad del TMP-SMX de dosis única prescrito como profilaxis durante 12 meses tras el trasplante renal. La hipótesis era que TMP-SMX tres veces por semana es al menos tan eficaz como administrar TMP-SMX diario para la profilaxis de la NPC en el receptor de trasplante de riñón, lo que justifica esta recomendación.⁷

Uso en toxoplasmosis

La toxoplasmosis cerebral sigue siendo la causa más frecuente de lesiones cerebrales focales en pacientes con VIH. A pesar de la introducción de la terapia antirretroviral (TAR), la toxoplasmosis cerebral sigue causando una elevada morbimortalidad en los países en desarrollo. En Estados Unidos y Europa, el tratamiento estándar de la toxoplasmosis cerebral ha sido la combinación de pirimetamina y sulfadiazina (PS), cuya eficacia oscila entre el 75 y el 90%. Sin embargo, PS tiene varias limitaciones: toxicidad potencial (es decir, erupción cutánea, disfunción renal, hematológica y hepática) hasta en un 60% de los casos y con frecuencia se requiere la interrupción del tratamiento (40%).

Además, la carga de pastillas, su costo y la baja disponibilidad y capacidad (sobre todo de pirimetamina y ácido folínico), así como la falta de una formulación parenteral, son motivos de preocupación con PS. Se han evaluado regímenes alternativos con clindamicina o claritromicina y parecían ser eficaces, pero no tienen ventajas en comparación con el PS. Por lo tanto, la evaluación de estrategias terapéuticas sin pirimetamina es necesaria.

TMP-SMX utilizado rutinariamente para la profilaxis primaria de toxoplasmosis cerebral mostró una eficacia y seguridad similar a PS y ofrece ventajas potenciales cuando se tienen en cuenta algunas cuestiones de la práctica clínica. Curiosamente, sólo dos ensayos clínicos aleatorizados han evaluado TMP-SMX en el tratamiento de la toxoplasmosis cerebral.⁸

Conclusión

La versatilidad de la combinación farmacológica de TMP-SMX se ha detallado en la literatura médica, lo que ha dado lugar, tomando las medidas pertinentes para evitar los eventos adversos, a su utilidad en patologías infecciosas ya conocidas y en enfermedades emergentes en la actualidad, lo que ha dado un repunte en su uso en la práctica clínica de primer nivel y en entidades intrahospitalarias.

Referencias

1.     Kärpänoja P, Nyberg S, Bergman M et al. Connection between trimethoprim-sulfamethoxazole use and resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother 2018;52(7):2480-2485.

2.     Falagas M, Vardakas K, Roussos N. Trimethoprim/sulfamethoxazole for Acinetobacter spp.: A review of current microbiological and clinical evidence. Int J Antimicrob Agents 2015:246(3):231-241.

3.     Hall R, Pasipanodya J, Meek C et al. Fractal Geometry-Based Decrease in Trimethoprim-Sulfamethoxazole Concentrations in Overweight and Obese People. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2016:5(12):674-681.

4.     Michałek K, Lechowicz M, Pastuszczak M et al. The use of trimethoprim and sulfamethoxazole (TMP-SMX) in dermatology. Folia Med Cracov 2015;55(1):35-41.

5.     Haseeb A, Abourehab M. Almalki W et al. Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Bactrim) Dose Optimization in Pneumocystis jirovecii Pneumonia (PCP) Management: A Systematic Review. Int. J. Environ. Res. Public Health 2022;19(5):2833.

6.     Harada T, Kato R, Sueda Y et al. The efficacy and safety of reduced dose sulfamethoxazole-trimethoprim for chemoprophylaxis of Pneumocystis pneumonia in patients with rheumatic diseases. Mod Rheumatol 202131(3):629-635.

7.     Prasad G, Beckley J, Mathur M et al. Safety and efficacy of prophylaxis for Pneumocystis jirovecii pneumonia involving trimethoprim-sulfamethoxazole dose reduction in kidney transplantation. BMC infect Dis 2019;19(1):311.

8.     Pellegrino D, Gryschek R, de Oliveira A et al. Efficacy and safety of trimethoprim-sulfamethoxazole in HIV-infected patients with cerebral toxoplasmosis in Brazil: a single-arm open-label clinical trial. Int J STD AIDS. 2019;30(12):1156-1162.