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Trombosis y COVID-19

DR. JOSÉ LUIS MORALES SAAVEDRA
Escuela Superior de Medicina
Instituto Politécnico Nacional

TROMBOSIS

Los informes actuales han descrito la alta incidencia de hipercoagulabilidad y la tendencia trombótica en COVID-19. En la trombosis venosa profunda y en la embolia pulmonar es donde se ha centrado el papel de los antitrombóticos de rutina como profilaxis para el manejo de COVID-19, especialmente en casos críticos de pacientes enfermos y/o con concentraciones elevadas de dímero D.

Las complicaciones tromboembólicas son el sello distintivo de COVID-19 y pueden causar la muerte, incluso en COVID-19 asintomática.

El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 provoca un efecto inflamatorio agudo con hipercoagulabilidad, activación plaquetaria y disfunción endotelial. Aunque la presentación clínica tiene similitudes con la coagulopatía inducida por sepsis (CIS) debido a infecciones bacterianas y a la coagulación intravascular diseminada (CID), existen varias diferencias importantes.

En la coagulopatía asociada con COVID (CAC), los pacientes suelen presentarse en un inicio con aumento de las concentraciones de fibrinógeno y aumento de los dímeros D, pero con cambios menores en el tiempo de protrombina y el recuento de plaquetas, en comparación con la sepsis bacteriana aguda que puede producir trombocitopenia, tiempos de protrombina prolongados y concentraciones disminuidas de antitrombina.

También se puede presentar trombocitopenia y entre sus mecanismos se encuentra la posible estimulación de autoanticuerpos antiplaquetarios inducidos por SARS-Cov-2, que desencadena la destrucción de las plaquetas.

Los anticuerpos y complejos inmunitarios depositados en las superficies de las plaquetas predisponen a las plaquetas a una fácil destrucción por el sistema reticuloendotelial.

También se sabe que las concentraciones de citocinas inflamatorias en la COVID-19 están elevadas y el exceso de producción de citocinas inflamatorias puede inducir linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH)/síndrome de activación de macrófagos (SAM), que puede resultar en un desorden trombótico de la coagulación. Aunque la fisiopatología de LHH /SAM parece similar a COVID-19, la concentración de citocinas informada es mucho más baja en COVID-19.

Por el contrario, el trastorno endotelial es predominante en COVID-19. Aparte de LHH/SAM, pueden ocurrir varias enfermedades trombóticas como la microangiopatía trombótica y el síndrome antifosfolípidos, y las características de estas enfermedades tienen un aspecto similar al CAC. Aunque la patogenia de estos trastornos trombóticos se superpone parcialmente con CAC, es importante definir una estrategia terapéutica.

VALUACIÓN DE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA CON COVID-19

La monitorización del dímero D es importante en la coagulopatía por COVID-19.1 Aunque el dímero D está inicialmente elevado, otras pruebas de laboratorio de coagulación, incluida el tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el recuento de plaquetas suelen ser normales y no son indicadores útiles del riesgo trombótico. También se informa aumento del factor VIII y del factor de von Willebrand (FvW), la presencia de anticuerpos antifosfolípidos y el aumento de la actividad del sistema del complemento; sin embargo, el seguimiento de estos biomarcadores no es práctico.

La patogenia de la coagulopatía en COVID-19 es compleja, pero el CAC típico puede ser diagnosticado por aumento del dímero D, fibrinógeno y concentraciones de FvW elevados, pero TP, TTPa y recuento de plaquetas relativamente normales.

El dímero D se define como una proteína sintética del producto de degradación de la fibrina que contiene dos fragmentos D de la proteína fibrina y su elevación predice la mortalidad en la infección por COVID-19 debido al aumento del riesgo de trombosis venosa y de la aparición de la tormenta de citocinas.

Otros marcadores bioquímicos asociados con una presentación más grave son las elevaciones de lactato deshidrogenasa (LDH), ferritina, proteína C reactiva, procalcitonina, troponina T, creatinina y enzimas hepáticas.

La prueba de generación de trombina (PGT) mide in vivo la formación de trombina en plasma tras la activación de factor tisular. La PGT permite el cálculo de la generación inicial y del pico máximo de la trombina. Nougier et al. revelaron un aumento de generación de trombina en pacientes con COVID-19 a pesar de haberse sometido anticoagulación.

Los principales inconvenientes de la PGT son la falta de estandarización y la técnica.

MECANISMOS DE TROMBOSIS Y TORMENTA DE CITOCINAS

Existen varios mecanismos que pueden explicar la hipercoagulabilidad en COVID-19. Se sabe que las células endoteliales desempeñan un papel importante en la regulación de la hemostasia, la fibrinólisis y la integridad de la pared de los vasos.

La lesión de las células endoteliales activa una multitud de citocinas proinflamatorias como interleucina 1 y 6 (IL-1 e IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Este aumento de la actividad inflamatoria contribuye a la trombosis microvascular, incluido el taponamiento de la microvasculatura pulmonar e incremento de la incidencia de embolia pulmonar.

La regulación al alza del factor tisular (FT) que se acopla con la activación del factor VII (complejo FT-factor VIIa) de la coagulación extrínseca está asociada con la generación de trombina y el depósito de fibrina en varios órganos, incluido el sistema broncoalveolar.

Por otro lado, la fibrinólisis hiperactiva conduce a un aumento de las concentraciones en el plasma de plasminógeno y plasmina.

La actividad aumentada de plasmina podría explicar la elevación extrema de los dímeros D que se correlaciona linealmente con la gravedad de la enfermedad. Estos mecanismos podrían explicar los hallazgos patológicos del tejido pulmonar observados en la necropsia que frecuentemente revelan coagulopatía intravascular pulmonar y embolia pulmonar.

La tormenta de citocinas se caracteriza por hipercitocinemia fatal y a menudo conduce a un síndrome disfuncional multiorgánico. La linfopenia severa ocurre en pacientes críticamente enfermos, pudiendo explicarse por la destrucción de los ganglios linfáticos, la supresión de linfocitos durante la acidosis láctica y la unión del SARS-CoV-2 a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 de los linfocitos. Se encontró que las concentraciones de ferritina sérica están significativamente asociadas con la gravedad y el resultado de la enfermedad.

Estos pacientes presentan activación de la función T-helper-1 (Th1) debido al aumento concentración de mediadores inflamatorios como IL-1B, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, CXCL10, CCL2 y TNF-alfa.

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es el criterio de valoración final de una tormenta de citocinas. Una combinación de numerosas moléculas inmunoactivas, incluidas las citocinas proinflamatorias, quimiocinas, interleucinas, los factores estimulantes de colonias y los interferones contribuyen activamente a la tormenta de citocinas y SDRA.

ENDOTELIOPATÍA Y COVID-19

El receptor para la adhesión viral es un receptor ACE2 en el endotelio de las células, donde se lleva acabo la replicación viral que causa infiltración de células inflamatorias, apoptosis de células endoteliales y efectos protrombóticos microvasculares. Como resultado, la disfunción de la microcirculación contribuye a las secuelas clínicas en los pacientes con COVID-19.

Desde una perspectiva clínica, además de la hipercoagulabilidad sistémica y el potencial de complicaciones por tromboembolia, hay presencia de lesiones del endotelio microvascular con formación de coágulos microcirculatorios que se han observado en las necropsias.

La evaluación es consistente con una microangiopatía trombótica que puede ocurrir en los pacientes. La endoteliopatía también puede explicar los informes de complicaciones cerebrovasculares en pacientes más jóvenes, la isquemia miocárdica y los informes cada vez más frecuentes de complicaciones tromboembólicas micro y macrocirculatorias.

REFERENCIAS

  1. Iba T, Connors JM, Levy JH. The coagulopathy, endotheliopathy, and vasculitis of COVID-19. Inflammation research: Official Journal of the European Histamine Research Society, 2020;69(12):1181–1189.
    https://doi.org/10.1007/s00011-020-01401-6
  2. Kasinathan G, Sathar J. Haematological manifestations, mechanisms of thrombosis and anti-coagulation in COVID-19 disease: A review. Annals of medicine and surgery, 2020;56:173–177.
    https://doi.org/10.1016/j.amsu.2020.06.035
  3. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood, 2020;135(23):2033–2040.
    https://doi.org/10.1182/blood.2020006000

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