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TETRACICLINAS Y SUS INDICACIONES CLÍNICAS

RESUMEN Desde su aparición en las décadas de 1960 y 1970, las tetraciclinas han demostrado sus efectos antibacterianos tanto clínica como experimentalmente. Las tetraciclinas pertenecen a un grupo de antibióticos ampliamente utilizados desde que se descubrieron en 1945 a partir de una cepa de Streptomyces aureofaciens. De esta cepa se aisló clortetraciclina, iniciándose desde entonces el desarrollo de diversas tetraciclinas. Los diversos usos clínicos de las tetraciclinas, específicamente de doxiciclina y minociclina, les confieren gran utilidad en la práctica médica hoy en día. PALABRAS CLAVE: tetraciclinas, doxiciclina, minociclina.

ABSTRACTS ince the appearance of tetracyclines in the 1960s and 1970s, they have de – monstrated their antibacterial effects, both clinically and experimentally. Te- tracyclines belong to a group of anti- biotics that have been widely used since their discovery in 1945, obtained from a strain of Streptomyces aureofaciens. Chlortetracycline was isolated from this strain, which marked the beginning of the development of various tetracyclines. The different clinical uses of tetracycli- nes, specifically doxycycline and minocy- cline, make them highly useful in medical practice today. KEYWORDS: tetracyclines, doxycycline, minoclidine

GENERALIDADES Las tetraciclinas son antibióticos de amplio espectro que se sintetizan modificando la tetraciclina natural para formar varios compuestos nuevos. Entre estos compuestos, llamados tetraciclinas semisintéticas, se encuentran doxiciclina y minociclina. Minociclina (una tetraciclina de segunda genera- ción) actúa sobre bacterias gramnegativas y grampositivas y se usa para tratar varios tipos de infecciones (vías respiratorias, piel, uretritis, gonorrea, ántrax, infecciones meningocócicas e infecciones por clamidia). El tamaño de minociclina (495 Da) y su naturaleza lipofílica le permiten cruzar la barrera hematoencefálica más fácilmente que doxiciclina y otras tetraciclinas. Por lo tanto, se ha utilizado para tratar diversos trastornos neurológicos.

Doxiciclina también posee una amplia gama de efectos antimicrobianos y antiinflamatorios.1 Las tetraciclinas contienen un anillo de naf taleno que consta de cuatro átomos con un núcleo tetracíclico, que se deriva química- mente de naftaleno carboxamida policíclica en este grupo de antibióticos. El comporta- miento anfótero de la molécula le permite formar sales tanto con ácidos como bases. Las tetraciclinas son capaces de quelar diversos metales pesados o trivalentes, como calcio, manganeso y magnesio.

La modificación sintética de tetraciclina, que produce doxiciclina y minociclina, ha mejorado la funcionalidad biológica de es- tas moléculas, conservando las propiedades antimicrobianas del grupo dimetilamino y el aumento de la capacidad lipofílica.

Esto da como resultado una mejor penetración en el tejido, así como concentraciones más altas de fármacos en múltiples órganos, incluyendo la piel. El hecho de que las tetraciclinas puedan actuar como ionóforos (unidos a hierro ferroso o calcio) confiere a estos compuestos actividad intracelular, incluidos los efectos sobre la división celular. FARMACOCINÉTICA La absorción de doxiciclina en el duodeno puede alcanzar el 95%. La proporción del fármaco unido a proteínas está en el rango del 82-93%. Su vida media es de 12-25 h y se elimina principalmente por los órganos excretores, como el hígado, los riñones y el tubo digestivo. Después del paso a través de estos órganos parece no haber un metabolismo secundario. La excreción se pro- duce principalmente por orina (33-60%) y heces (40-65%).2

PROPIEDADES NO ANTIBIÓTICAS DE LAS TETRACICLINAS METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ Las metaloproteinasas (MMP) participan en múltiples procesos biológicos a través de endopeptidasas multidominio dependientes de zinc. Las MMP no se detectan en la piel en condiciones normales, pero su presencia aumenta considerablemente en procesos inflamatorios y oncológicos. Las tetraciclinas pueden inhibir MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 y MMP-13.

Los cultivos de células de cáncer de mama expresan MMP-2, también conocida como gelatinasa A, que está implicada en la di – visión celular y es inhibida de manera no competitiva por tetraciclina. Las tetraciclinas también inhiben la síntesis de MMP-3 en fibroblastos, neuronas y células endoteliales. Estas observaciones sugieren que las tetraciclinas podrían usarse para tratar algunas enfermedades que causan prurito o fibrosis dérmica. MMP-8 (colagenasa de neutrófilos) también es inhibida por tetra- ciclinas, en especial en células endoteliales y en pacientes con periodontitis.

MMP-9 participa en la degradación de los componentes de la membrana basal, promoviendo la migración de células inmunitarias a través de la membrana basal durante los procesos inflamatorios. Se ha demostrado que las tetraciclinas reducen la síntesis de MMP-9 in vitro. El receptor activado por proteasa 2 (PAR2) se expresa en queratinocitos basales dérmicos y en células inflamatorias, estimulando la síntesis de interleucina (IL-1β) 1 y de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Es activado por endógenos y proteasas de serina exógenas (p. ej., productos bacterianos o alérgenos). Se ha sido descrito en fechas recientes un papel de PAR2 en la diferenciación queratinocítica, la hidratación de la piel, la inflamación neurogénica y la sensación de prurito.

La estimulación de PAR2 resulta en una pérdida de permeabilidad de la barrera de la piel. Las tetraciclinas inhiben la activación in vitro a través de la acción de SLIGKV-NH2. Otros estudios han demostrado que la inhibición de proteasa serina afín a tripsina en la piel mediada por tetraciclinas es a través de la inhibición de calicreína 5, la cual también está involucra- da en la inflamación de la piel. QUIMIOTAXIS LEUCOCITARIA Y CITOSINAS PROINFLAMATORIAS Las tetraciclinas pueden inhibir la MCP-1, disminuyendo así la migración de neutrófilos en el epitelio pulmonar y aórtico. Ejercen un efecto sinérgico al disminuir las concentraciones de IL-8, que a su vez participa en la quimiotaxis de neutrófilos en la epidermis. Las tetraciclinas disminuyen las concentraciones de TNF, IL-1, IL-6 y de IL-8 al suprimir la activación de la vía NF-kB y de la enzima convertidora de TNF (TACE).

Estudios in vitro han demostrado que las tetraciclinas reducen las concentraciones de inmunoglobulina E (IgE) en pacientes asmáticos. En ratones con conjuntivitis alérgica inducida disminuyó la liberación de IgE y la liberación reducida de histamina por mastocitos mediante la modulación de la vía fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). Además, en ratones con periodontitis, también pueden eliminar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo al proteger contra la inactivación de peroxinitritos dependiente de antiproteinasa alfa1.

En otros modelos in vitro, tetraciclina puede inhibir la proteína C quinasa, la cual es un participante clave en la formación de granulomas. Fosfolipasa A2, que juega un papel central en la inflamación que se pro- duce a través de procesos de la liberación de ácido araquidónico y la producción de eicosanoides, también es inhibida por las tetraciclinas.1 Las tetraciclinas también pueden actuar sobre especies reactivas de oxígeno (ROS).

El aumento de ROS induce estrés oxidativo durante condiciones patológicas que pueden conducir a la destrucción o disfunción de varios componentes celulares. Las especies reactivas de oxígeno están formadas por el anión superóxido (O2–), el radical hidroxilo (OH-), el peróxido de hidrógeno que no es un radical libre (H2O2), el hipoclorito (HOCl) y el peroxinitrito (ONOO–). Doxicilcina, minociclina y otras tetraciclinas tienen un anillo fenólico que puede unirse a estos radicales y eliminar- los, dejando un radical fenólico estable y no reactivo.

TETRACICLINAS EN ENFERMEDAD DE PARKINSON La prevalencia de la enfermedad de Parkin- son, que afecta a millones de personas en todo el mundo, está aumentando debido al envejecimiento de la población. Además de los síntomas motores clásicos causados por la muerte de las neuronas dopaminérgicas, la enfermedad de Parkinson abarca una amplia gama de síntomas no motores. Aunque se están desarrollando nuevos medicamentos modificadores de la enfermedad que retardan o detienen la progresión de la enfermedad de Parkinson, la reutilización de medicamentos existentes que han superado numerosas pruebas de toxicidad y seguridad clínica para nuevas indicaciones es una opción terapéutica que vale la pena explorar. Esta estrategia ha revelado que las tetraciclinas son candidatas prometedoras para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Las tetraciclinas, que son neuroprotectoras, inhiben la producción de moléculas proinflamatorias, la actividad de las metaloproteinasas de matriz, la disfunción mitocondrial, el mal plegamiento/agregación de proteínas y la activación microglial. Dos derivados de tetraciclina de segunda generación semisintéticos de uso común, minociclina y doxiciclina, muestran una actividad neuroprotectora eficaz en modelos experimentales de enfermedades neurodegenerativas/neuropsiquiátricas y no presentan toxicidad sustancial. Además, ahora están disponibles nuevas tetraciclinas sintéticas con diferentes propiedades biológicas debido al ajuste químico.4,

REFERENCIAS 1. Perret L, Tait C. Non-antibiotic properties of tetracyclines and their clinical application in dermatology. Australas J Dermatol. 2014;55(2):111-118. 2. Navarro F, Pérez I, Ruíz R. Doxycycline, an antibiotic or an agent anti-inflammatory. The Most Common uses in dermatology. Actas Dermosifiliogr. 2020;111(7):561-566. 3. Rusu A, Buta E. The Development of Third-Generation Tetracycline Antibiotics and New Perspectives. Pharmaceutics. 2021;13(12):2085. 4. Mosquera J, Hernández H. Tetracycline and viruses: a possible treatment for COVID-19? Arch Virol. 2021;166(1):1-7. 5. Zhanel G, Critchley I, Lin L et al. Microbiological Profile of Sarecycline, a Novel Targeted Spectrum Tetracycline for the Treatment of Acne Vulgaris. Antimicrob Agents Chemother. 2018 ;63(1):e01297-18.

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