Queratosis actínica

Resumen
La queratosis actínica resulta de la proliferación de queratinocitos atípicos que eventualmente progresarán hacia carcinoma espinocelular, razón por la que además de ejercer medidas efectivas de prevención, debe tratarse oportuna y eficazmente.

La queratosis actínica resulta de la exposición reiterada a radiación solar (ultravioleta [UV]), en particular en pieles claras, y se manifiesta alrededor de la quinta y sexta décadas de la vida.
Produce lesiones en la piel, a menudo eritematoescamosas o de color marrón, pero también lesiones subclínicas que solo se notan con equipo específico. El número de lesiones y su coalescencia se asocia con una mayor probabilidad de malignización. Existen diferentes recursos para su tratamiento, habitualmente tópicos, con buen perfil de eficacia y seguridad, si bien las tasas de recurrencia son aún altas.

Palabras clave: queratosis actínica, carcinoma espinocelular, clasificación de Olsen, 5-fluorouracilo

Abstract
Actinic keratosis results from the proliferation of atypical keratinocytes that will eventually progress to squamous cell carcinoma, which is why, in addition to taking effective preventive measures, it must be treated promptly and effectively.
Actinic keratosis results from repeated exposure to UV solar radiation, particularly in fair skin, and
manifests around the fifth and sixth decades of life. It produces skin lesions, frequently erythematous-scaly or brown in color, but also subclinical lesions that are only noticeable with specific equipment. The number of lesions and their coalescence associate with a higher probability of malignancy. There are several resources for its treatment, usually topical, with a good efficacy and safety profile, though recurrence rates are still high.

Keywords: actinic keratosis, squamous cell carcinoma, Olsen classification, 5-fluorouracil

Introducción
La exposición excesiva a radiación ultravioleta es causa de la queratosis actínica (QA), que puede
progresar a carcinoma epidermoide o espinocelular (CEC). Si bien esta situación depende de diferentes factores, como ubicación geográfica, latitud, altitud, hábitos de protección solar, entre otros, es un hecho que la exposición al sol las favorece.^1,2

Las QA son una proliferación intraepidérmica anormal de queratinocitos atípicos, que potencialmente pueden evolucionar a CEC en proporción variable (0.025 a 16%/año),3 el cual se origina a partir de los queratinocitos epidérmicos o bien del epitelio de las mucosas oral o genital; puede infiltrar, destruir localmente y diseminarse a distancia.

Se presenta entre los 50 y 70 años de edad en la piel expuesta al sol y en México es poco más frecuente en las mujeres; la localización habitual es en las mejillas y clínicamente en su forma ulcerosa.² En particular, es la principal razón de consulta al dermatólogo3,4 y muestra una prevalencia en Europa y en Estados Unidos que varía de 6 a 26%.1 En población blanca mayor de 50 años alcanza 37.5%.³

Su incidencia va en aumento, hecho en el que intervienen el envejecimiento de la población y el progresivo cambio en los hábitos de exposición a la radiación, como las rutinas de bronceado y los
días de asueto en los que la población no mantiene medidas básicas de protección y prevención del cáncer de la piel; esto genera un fuerte impacto en los gastos a los sistemas de salud y al bolsillo de la población.

Clasificación
La forma más utilizada para la clasificación de la QA fue propuesta por Olsen et al. (1991); la cual
resulta muy práctica porque su fundamento es clínico:^2,5

• QA G-1. Lesión eritematoescamosa que es “más palpable” que a la vista (al tacto del explorador como “lija de agua”) • QA G.2. La lesión es visible y palpable, con apariencia eritematosa o de color marrón, escamosa.
• QA G 3. Lesión hiperqueratósica en placa indurada o lesión nodular.

Con fundamento histológico, Roewert-Huber et al. propusieron clasificar la QA en grados I a
III con base en la extensión y la presencia de queratinocitos atípicos epidérmicos hacia la superficie, en tanto que la puntuación histológica PRO I-III la clasifica de acuerdo con los patrones de crecimiento basal descendente de los queratinocitos atípicos (hacinamiento, germinación y germinación papilar).¹
De forma similar al cáncer cervicouterino (NIC), la QA también se clasifica por su histología en:²

• G1. Afecta el tercio distal basal del epitelio.
• G2. Afecta dos tercios del epitelio.
• G3. CEC in situ, que afecta todo el epitelio.

Clínica de la queratosis actínica
Lamentablemente, la clasificación de Olsen no señala un “progreso” típico de las lesiones; esto es, a partir de cualquier estadio, la queratosis actínica tiene el potencial de evolucionar hacia CEC. Como historia natural, la QA puede evolucionar a involución, persistencia o progresión a CEC in situ o invasor.²

Se señaló previamente que la piel expuesta a la radiación ultravioleta es la propensa a mostrar estas lesiones actínicas. Esta exposición resulta acumulativa para el fotodaño, en particular en pieles claras. Las lesiones son frecuentes en la cara, cuello, hombros, la “V” del escote, brazos y manos, de color marrón o eritematosas, induradas o escamosas. Si bien es más frecuente en personas mayores de 50 años, también puede manifestarse en menores y aun en pieles más oscuras.

Un hecho muy importante es considerar el área cutánea con el potencial de “cancerización”, así
como el número de lesiones, ya que al ser múltiples (> 5 lesiones en una sola área definida), se
incrementa por mucho el riesgo de evolución a carcinoma espinocelular. La escala AKASI (por sus siglas en inglés: Actinic Keratosis Area and Severity Index) puntúa de 0 a 18 para establecer la gravedad de la QA en la cabeza y el potencial de CEC invasivo. Intervienen el tamaño de las lesiones, su número, distribución (aisladas o confluentes), grado de inflamación, grosor y localización (cuero cabelludo, frente, lados izquierdo o derecho de la cara).¹

Diagnóstico
En general, la presencia y características de las lesiones, así como la edad, la piel clara y el antecedente de exposición a radiación UV permite un diagnóstico certero. Es fundamental establecer la distribución, tamaño y coalescencia de las lesiones. Su aspecto es importante, pero ya se comentó que no necesariamente éste guarda relación con la progresión o gravedad del cuadro.
Otros recursos para el diagnóstico, y en particular para estudiar y precisar las áreas de tratamiento, consisten en recurrir a equipo que permite delimitar las “zonas de cancerización”, es decir, las áreas en las que no es posible distinguir lesiones, pero que estas herramientas pueden destacar y delimitar para recibir tratamiento en aras de una prevención específica; es el caso de la dermatoscopia y la microscopia de reflectancia confocal, que proporcionan información valiosa para el tratamiento zonal.^2,3,6

Cabe volver a señalar que el número de lesiones de QA, el tamaño del área de cancerización y la inmunosupresión son factores que magnifican la evolución a CEC.⁷

Tratamiento
Definitivamente el mejor tratamiento para la QA es la prevención. El fotodaño por la exposición, aunque sea leve, a la radiación UV es un factor acumulativo y determinante para la aparición de las lesiones actínicas, entre las que la QA y su malignización (el CEC) son su resultado de mayor impacto. La “higiene” en cuanto a este factor se dirige sobre todo a las personas de piel clara, aunque también pueden afectarse otros tonos de piel, más aún si intervienen factores como edad avanzada, ocupación, ubicación geográfica, horario y tiempo de exposición, entre otros.
El uso de sombrero de ala ancha, mangas largas y el uso de protectores solares con factor de protección solar elevado son recomendables como prevención y también como parte del tratamiento de las lesiones establecidas. En cuanto a tratamientos específicos, la ablación de lesiones y la terapia tópica son las más utilizadas: criocirugía, imiquimod al 5%, 5-fluoracilo al 0.5%, diclofenaco sódico en gel de ácido hialurónico, 5-aminolevulinato, MAL-PDT (por sus siglas en inglés: methyl aminolevulinate photodynamic therapy), entre otros, son los más utilizados.^3,4,6,8

5 -fluorouracilo
Es un medicamento citostático, análogo del uracilo, una de las cuatro bases del ácido ribonucleico. Está aprobado para su uso solo al 0.5% o asociado con ácido salicílico al 10%; y recientemente también al 4% con aceite de cacahuate para tratamiento directo sobre lesiones no queratósicas; por ello, antes de su aplicación es conveniente hacer prueba de no alergia al cacahuate.⁴ La crema al 0.5% se aplica de una
a dos veces/día por 2 a 3 semanas (máximo 4 semanas) y en una superficie total no mayor a 500 cm cuadrados.^3,4

Imiquimod
Es un compuesto sintético perteneciente a las aminas imidazolquinolina que modifica la respuesta inmunitaria. Es un análogo de guanosina con actividad antiviral aprobado inicialmente para el tratamiento de las verrugas genitales (condiloma acuminado) causadas por virus del papiloma humano. Durante la investigación inicial del medicamento, se puso de manifiesto su eficacia para el tratamiento de lesiones inducidas por la radiación UV.⁴

Induce la síntesis y liberación de interferón alfa, gamma, factor de necrosis tumoral alfa y algunas citocinas de macrófagos, monocitos y queratinocitos epidérmicos. Así, incrementa las respuestas innatas inespecíficas y la específica adquirida.

Esta cascada deriva en la infiltración celular inmunológica y la producción de citocinas en la zona de aplicación, con el aumento de la actividad antiviral y antitumoral.4 Está aprobada su aplicación tópica en adultos a 3.75% para lesiones no queratósicas ni hipertróficas, visibles o palpables en la cara y la piel del cráneo sin cabello por 2 semanas, seguidas de 2 semanas sin tratamiento, con otras 2 semanas
de aplicación posterior.

En crema al 5% se aplica dos a tres veces por semana antes de dormir por un máximo de 4 semanas; la crema debe permanecer unas 8 horas. Luego del periodo de 4 semanas y con base en el nivel de aclaramiento de las lesiones, se puede optar por un segundo ciclo de 4 semanas de aplicación.

De acuerdo con diferentes reportes, la tasa de aclaramiento específico de las lesiones de IMQ al 3.5% oscila entre 43 y 81.8%; y de IMQ al 5% entre 45.1 y 93.6%. Las tasas de recurrencia para IMQ al 5% oscilan entre 13.6 y 90.7%.4 Cortelazzi et al. compararon los resultados al utilizar IMQ vs. MAP-PDT para el tratamiento de QA de la piel del cráneo. Imiquimod fue ligeramente superior en cuanto al aclaramiento de las lesiones (68.1 vs. 56.5%).

Ambos tratamientos fueron bien aceptados y los resultados indican que ambos son recursos eficaces para reducir el número de lesiones de QA; por su parte, los resultados estéticos fueron ponderados como excelentes. Los autores concluyen con la propuesta de utilizar estos tratamientos de manera alterna/secuencial, lo cual podría optimizar el manejo de las áreas de cancerización.⁵

Ingenol mebutato
Recientemente la EMA (European Medicines Agency) recomendó su retiro como medida de precaución derivado del análisis post-marketing que mostró alta ocurrencia de cáncer de piel no melanósico.⁷

Terapia fotodinámica
No es una “terapia tópica” como las anteriores. Consiste en iluminar (con luz natural o artificial) un área específica a tratar después de la aplicación de un agente fotosensibilizante. Suele aplicarse ácido aminolevulínico (ALA) o su éster (metil 5-aminolevulinato, MAL), que favorecen la producción de protoporfirinas en los queranocitos precancerosos. Para la iluminación suele aplicarse luz LED (light-emitting diodes) o “luz de día”, con lo que se dispara una reacción fototóxica que ocasiona oxidación irreversible de los componentes celulares y la apoptosis de las células blanco y necrosis. Su tasa de aclaramiento va de 58 a 94.3%.⁴

Conclusiones
• La QA es un grupo de alteraciones celulares en la piel resultado de la exposición a la radiación solar
(UV).
• Si bien es más frecuente en pieles claras, puede presentarse en otros tonos de piel.
• Tiene un potencial de migrar a carcinoma espinocelular.
• Existen diferentes alternativas para su diagnóstico y tratamiento, con diferentes niveles de éxito y características de seguridad; sin embargo, las tasas de recurrencia a 1 año se mantienen altas.
• Definitivamente la prevención, el cuidado de la piel y la exposición responsable a la radiación son los mejores recursos ante estas entidades.

Referencias

1. Calzavara-Pinton P, Calzavara-Pinton I, Rovati Ch, Rossi M. Topical pharmacotherapy for actinic keratosis in older adults. Drugs Aging 2022;39:143-52.
2. Roldán-Marín R, Carlos-Ortega B. Campo de cancerización, queratosis actínica y carcinoma espinocelular: un modelo de progresión documentado mediante dermatoscopia y microscopía de reflectancia confocal. Dermatología Cosmética Quirúrgica 2015;13:240-5.
3. Jansen M, Kessels J, Nelemans PJ, et al. Randomized trial of four treatment approaches for actinic keratosis. N Eng J Med 2019;380:935-46.
4. Koch EAT, Wessely A, Steeb T, et al. Safety of topical interventions for the treatment of actinic keratosis. Expert Opinion Drug Safety 2021;20:801-14.
5. Cortelazzi Ch, Odorici G, Castagnetti E, et al. Comparative study of imiquiimod 3.75% vs. photodynamic therapy for actinic keratosis of the scalp. Photodermatol Photoinnmunol Photomed 2021:37:404-9.
6. Steeb T, Wessely A, Harlab M, et al. A systematic review and meta-analysis of interventions for actinic keratosis from post-marketing surveillance trials. J Clin Med 2020;9: 2253; doi:10.3390/jcm9072253
7. Raza SA, Ali FR. Comparison of efficacy of field treatments for actinic keratoses. Clin Experiment Dermatol 2020;45:938-40.
8. Sinclair R, Baker C, Spelman L, et al. A review of actinic keratosis, skin field cancerization and the efficacy of topical therapies. Austral J Dermatol 2020;62:119-25.