Inmunodeficiencias secundarias
Las inmunodeficiencias adquiridas son un grupo de patologías que llevan al desarrollo de cáncer. La vigilancia inmunológica y los distintos mecanismos de defensa del organismo, se detallan en este trabajo. Se incluyen leucemias y linfomas, cáncer de ovario, gliomas y cáncer colorrectal, como representantes de estas patologías.
Palabras clave: inmunodeficiencia, vigilancia inmunológica, antígenos relacionados a tumor, neutrófilos y macrófagos, linfocitos B, T y NK
SummaryAcquired immunodeficiencies are a group of diseases that lead to cancer. Immune surveillance and various defense mechanisms of the body, are detailed in this paper. Leukemias and lymphomas, ovarian cancer, colorectal cancer and gliomas, as representatives of these conditions are included.
Keywords: immunodeficiency, immune surveillance, tumor associated antigens, neutrophils and macrophages, lymphocytes B, T and NK
Por: Vargas C. María Eugenia
Inmunología clínica y alergia Centro Médico Nacional 20 de Noviembre
Cáncer
En esta sección se explican los conceptos claves que, desde las perspectivas de inmunidad innata y adquirida, conducen al desarrollo de un cáncer, como son la vigilancia inmunológica y los mecanismos de escape de ésta.
Aquí no se mencionarán las barreras de superficie (piel, moco, pH, microbiota) dada la extensión limitada de esta revisión.
Una función esencial del sistema inmunitario es su capacidad de defensa en contra de infecciones. Las células inmunitarias pueden identificar antígenos extraños expresados en la superficie de una célula infectada, tales como proteínas virales o bacterianas, y hacer blanco en estas células para su destrucción.
La renovación celular continua durante la vida de todos los individuos genera algunas mutaciones en las células, mismas que son eliminadas y reconocidas por un sistema inmunitario íntegro. Como generalidad, el desarrollo de cualquier tipo de cáncer o neoplasia malignatiene como rasgos distintivos:
a) La capacidad de sostener la señalización y la inmortalidad proliferativas
b) Resistir la muerte celular
c) Inducir angiogénesis
d) Activar la invasión y metástasis
e) Evadir a los supresores del crecimiento.
En estas condiciones, el sistema inmunitario no tiene la capacidad para reconocer o eliminar el tipo de células que darán origen a un cáncer, no sólo en situación de falta de vigilancia inmunológica, sino también cuando existan respuestas inmunitarias no resueltas, como la inflamación crónica.
En otras palabras, el sistema inmunitario de un individuo es capaz de atenuar el crecimiento tumoral sin causar toxicidad a los tejidos normales, conservando una respuesta de memoria antitumoral o, por el contrario, promover la proliferación maligna.El cáncer y los tratamientos contra éste debilitan al sistema inmunitario.
Vigilancia inmunológica
Las primeras y escasas células con transformación maligna son detectadas por las células asesinas naturales (NK) a través de los ligandos específicos de dichas células, causando su destrucción. Los macrófagos y células dendríticas recogen y procesan los fragmentos de estas células destruidas para activar la secreción de citocinas inflamatorias y presentar estas moléculas derivadas del tumor a las células T y B.
Esto promueve una mayor producción de citocinas adicionales que activan aún más la inmunidad innata y la producción de anticuerpos y células T (TC) específicas para tumor.
La capacidad completa del sistema inmunitario adquirido con sus efectores específicos (anticuerpos, TC CD4+, TC citotóxicas CD8+) elimina las células cancerosas remanentes. Este proceso, denominado vigilancia inmunológica, tiene en la actualidad al menos tres diferentes desenlaces reconocidos: eliminación, equilibrio y escape.
Antígenos relacionados a tumor (AAT)
El cáncer representa una carga antigénica muy extensa identificada cuando el crecimiento del tumor es detectado por los métodos diagnósticos habituales. Los marcadores tumorales desarrollados hasta ahora carecen de la precisión necesaria para determinar la presencia subclínica de una neoplasia maligna, además de que se pueden identificar en otras condiciones en donde no hay cáncer.
La capacidad de destrucción tumoral por el sistema inmunológico reside en el reconocimiento de los AAT, y la evasión inmune de la neoplasia está condicionada por la falta de reconocimiento de estos antígenos.
Durante las últimas cuatro décadas, se han tipificado AAT con diversos objetivos: 1) para investigar la respuesta inmunitaria que son capaces de iniciar o evadir; 2) para ayudar a mejorar la detección temprana del tumor, utilizándolos como marcadores; 3) para evaluar la respuesta a tratamientos; 4) como criterio en el pronóstico; 5) como blancos terapéuticos (de anticuerpos monoclonales) o 6) para producir vacunas antitumorales. En la Tabla 1 se muestra una clasificación resumida de estos antígenos.
Antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (major histocompatibility complex, MHC)
Además de la pérdida de antígenos relacionados a tumor, que modifican su inmunogenicidad, las células tumorales pueden perder moléculas de los antígenos leucocitarios humanos o MHC.
La inducción de una respuesta inmune por TC requiere la presentación de los antígenos por células presentadoras de antígeno (antigen presenting cells, APC). Las APC pueden ser monocitos, macrófagos, linfocitos B y células dendríticas (dendritic cells, DC). Las DC pueden capturar antígenos tumorales y presentarlos a TC asociados a moléculas MHC Clase I o II, expresando moléculas coestimuladoras. Una respuesta de TC adecuada forma parte de la vigilancia inmunológica correcta.
Neutrófilos y macrófagos
El microambiente tumoral es una compleja red en la que las células mieloides juegan un papel importante en el desarrollo de un tumor desde su inicio, como en las metástasis, mostrando su integración en las respuestas inmunitarias innatas y adquiridas participantes.
La plasticidad es un rasgo extensamente aceptado de las células mieloides, en particular el linaje monocito-macrófago.Incluye la capacidad de desplegar un amplio espectro de estados de activación en respuesta a las distintas señales, y los macrófagos clásicos M1 o los macrófagos alternos M2 (como se describen en el primer artículo de esta serie),representan el paradigma de este rasgo. Existen macrófagos asociados a tumor (tumor-associated macrophages, TAM) en el infiltrado inflamatorio de varios tumores y producen numerosos mediadores (p.ej., quimiocinas) responsables de sostener el proceso inflamatorio crónico.
A los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) —las células inmunes circulantes más abundantes— se les ha considerado en forma habitual como células efectoras terminalmente diferenciadas, la primera línea de defensa contra la infección, resistencia a los microbios y participantes fundamentales durante la fase aguda de la inflamación.
Esto es un punto de vista limitado que se ha cuestionado según la evidencia reciente. El microambiente que rodea a un tumor sólido por lo general posee muchas de las características de inflamación crónica, situación que le es favorable para su crecimiento y diseminación.
En ciertas circunstancias, en donde exista un cambio en el estado inflamatorio de crónico a agudo, los PMN se pueden convertir en células anticancerosas efectoras muy eficientes. Esto se ha relacionado con un efecto antitumoral inesperado en varios informes clínicos, con la utilización de factor estimulante de colonia de granulocitos, que induce neutrofilia intensa y sostenida, lo que sugiere que un infiltrado peritumoral de este tipo puede representar una forma eficaz de luchar contra el cáncer.
Se han reconocido neutrófilos asociados a tumor (tumor-associated neutrophils, TAN) que pueden ser polarizados en diferentes fenotipos en respuesta a estímulos derivados del tumor. TAN pueden ejercer así funciones tumorales y antitumorales.
El crecimiento tumoral condiciona la expansión de otra población de células mieloides, con función inmunosupresora, las MDSC, con sus citocinas derivadas, IL-6, TNF, IL-1β e IL-23 se reconocen por lo general como fuerzas promotoras de tumores dominantesque se han clasificado en ratones. Todas estas poblaciones tienen mecanismos epigenéticos diversos para su expresión.
Linfocitos B, T y NK
El papel fundamental de los linfocitos se resaltó desde un trascendental dato en donde la evidencia experimental mostró que el sistema inmunológico puede, y a menudo lo hace, prevenir el desarrollo de tumores, proporcionando una fuerte protección contra el cáncer.
Cada uno de los linfocitos B (B cells, BC), diferenciado en célula plasmática, está programado para producir un anticuerpo específico contra un antígeno específico que le fue presentado por una APC (que libera citocinas como interleucina-1, IL1- y factor de necrosis tumoral, TNF) con la ayuda del linfocito T cooperador CD4+ Th, a través de MHC Clase II.
La Th CD4 + libera una citocina característica: la interleucina-2 (IL-2), que tiene entre sus funciones la proliferación de linfocitos después de la activación por un antígeno específico.
Las células cancerosas pueden promover la producción de anticuerpos, que se pueden adherir a su superficie y facilitar la destrucción por las células “asesinas” NK a través de esta conexión o por fijación de complemento. Las células NK son capaces de eliminar sin otro tipo de contacto a las células tumorales. Hay una deficiencia en función de NK que se ha detectado en cáncer de pulmón, aunque su número total está aumentado.
Como se ha mencionado antes, las células T citotóxicas CD8+ (Tcit), las células Th1 CD4+, productoras de su citocina emblemática, interferón gamma (IFN-γ), funcionan como las mayores células efectoras antitumorales.
Algunos AAT son reconocidos por APC (sobre todo DC) y presentados a los Th CD4+ a través de moléculas MHC Clase II, con activación de células efectoras Tcit, por la producción de IL-2 e INF-γ. Las Tcit reconocen AAT a través de MHC Clase I para aumentar la destrucción de las células neoplásicas. En un escenario de eliminación tumoral, el individuo inmunocompetente en quien se desarrolla un tumor altamente inmunógeno, producirá células T reguladoras CD4+ CD25+ Foxp3+ (Treg) que orquestarán la cancelación de la respuesta inmune cuando las células cancerosas hayan sido eliminadas.
En otro escenario, el tumor evade esta respuesta inmune. Las Treg con sus citocinas inmunorreguladoras, tales como TGF-β y las Th17, pueden funcionar tanto como inmunosupresoras, inflamatorias o ambas, ayudando al crecimiento y diseminación del cáncer. Cada neoplasia parece expresar uno o varios mecanismos de evasión, todos ellos diferentes.
Otros factores
NF-κB. El factor de transcripción NF-κB regula importantes procesos celulares, desde el establecimiento de respuestas inmunitarias e inflamatorias hasta la regulación de la proliferación celular o apoptosis, a través de la inducción de una gran alineación de genes blanco.
Importante acción en tumorogénesis porque ejerce fuertes funciones antiapoptóticas en células cancerosas.
NF-κB se dispara por estrategias quimio y radioterapéuticas para eliminar células cancerosas a través de la inducción de apoptosis. La inhibición de NF-κB aumenta la sensibilidad de las células cancerosas a la acción apoptótica de diversos efectores, como TNFα, quimio o radioterapia.
VEGF. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es una glucoproteína homodimérica y un factor clave en la angiogénesis (formación de nuevos vasos) que se une a sus receptores específicos 1 y 2 (VEGF-1, VEGF-2) expresados en las células vasculares endoteliales humanas. VEGF promueve la angiogénesis en cáncer. La nueva vasculatura tumoral que desarrolla es desorganizada, frágil, condiciona hemorragias e hipoxia que, a su vez aumentan aún más la producción de VEGF.De manera experimental se ha demostrado que VEGF también inhibe la maduración funcional de células dendríticas, disminuye los cocientes LT/LB en órganos linfoides periféricos e induce atrofia tímica, situaciones que favorecen el crecimiento de tumores.
Leucemias y linfomas
La diseminación del cáncer en la médula ósea detiene la producción de todas las progenies celulares hematológicas que son fundamentales en la respuesta inmunitaria contra la infección y el cáncer.
Esto sucede con más frecuencia en leucemias o linfomas, pero puede ocurrir con la invasión de la médula ósea por otros tipos de cáncer.
La afectación de la médula ósea también puede condicionarse por quimioterapia, tratamientos biológicos y radioterapia, con debilitamiento temporal de la inmunidad. Las dosis muy altas de corticoides pueden tener también estos efectos.
Los pacientes con mieloma múltiple en fase plana tienen un riesgo aumentado de infecciones bacterianas que amenazan la vida y una inmunosupresión humoral policlonal.
Cáncer de ovario
Se ha encontrado en las pacientes una respuesta celular inmunitaria normal, pero existe reducción en las células positivas a inmunoglobulinas de superficie y disminución de la producción de anticuerpos, con función anormal de LB. Además, se ha documentado un aumento de Treg que influye el desarrollo del tumor.
Gliomas
Se ha detectado que los gliomas son resistentes a tratamientos porque:
- La barrera hematoencefálica funciona para excluir elementos del sistema inmunitario del tumor y del parénquima cerebral.
- No hay tejidos linfáticos secundarios en el sistema nervioso central (SNC) organizados para apoyar respuestas inmunitarias locales eficientes.
- Existen bajos niveles de expresión en proteínas del MCH en el SNC.
- Hay una aparente escasez de las APC más eficientes (células dendríticas).
- Se producen factores inmunosupresores derivados del glioma, como TGF-â que interfiere en las respuestas inmunitarias locales.
Cáncer colorrectal
Se ha demostrado que las lesiones tumorales con mayor infiltración linfocitaria, sobre todo CD8+, tienen mejor pronóstico, por lo que en la actualidad se intenta una clasificación diferente de la TNM con base en este tipo de infiltrados.
En pacientes con cáncer colorrectal, con extirpación completa del tumor o respuesta de metástasis a tratamiento, se ha observado un aumento de complejos inmunes circulantes y elevados niveles de IgA que se correlacionan con la disminución de antígeno carcinoembrionario.
Es imposible abordar, aunque sea de forma resumida, el estado actual de la inmunoterapia contra el cáncer. Sólo se hará mención de medidas generales importantes en el tratamiento de un paciente con cáncer.
- La nutrición en el paciente con cáncer debe ser óptima, evitando desnutrición u obesidad. La desnutrición relacionada con cáncer es multifactorial: sustancias producidas por el tumor y en respuesta al mismo, tratamientos, ansiedad y depresión; citocinas inflamatorias y hormonas se relacionan con desnutrición y caquexia. La desnutrición se debe tratar y se pueden incluir suplementos nutricionales como el ácido graso polinsaturado icosapentanoico.
- Si el paciente cursa con comorbilidad metabólica, debe realizarse un control estricto de ésta.
- Vigilar de cerca la salud bucal del enfermo con cáncer, porque los tratamientos pueden empeorar la caries y la enfermedad periodontal; además, en fechas recientes se ha demostrado que gérmenes como Fusobacterium nucleatum, un gramnegativo anaeróbico común en la boca, primariamente una bacteria periodontal, puede inhibir la actividad de las células NK, protegiendo el desarrollo de la neoplasia.
