Inhibidores de la bomba de protones

Cuando la célula parietal se activa por estímulos como la histamina y la acetilcolina, sufre cambios morfológicos importantes desde el estado de reposo al estado estimulado. La H,K-ATPasa gástrica, que bombea ácido gástrico, al parecer se ubica en las membranas tubulares citoplasmáticas en estado de reposo y luego en las microvellosidades del canalículo secretor expandido en el estado estimulado de la célula parietal. Se ha propuesto que este cambio morfológico es resultado de la fusión de las vesículas citoplasmáticas con las microvellosidades rudimentarias para formar las microvellosidades alargadas del canalículo secretor expandido. La H,K-ATPasa gástrica se mueve desde las tubulovesículas hasta la membrana apical en el canalículo del estado estimulado y secreta ácido gástrico mediante un intercambio electroneutral de hidrógeno-potasio dependiente de ATP. La enzima utiliza K+ extracelular para secretar ácido mediante el intercambio de hidronio citoplasmático con este K+. El catión llega a la superficie luminal de la ATPasa mediante la inserción de canales de K+ Cl− (KCNQ1, Clic6) en la membrana de las microvellosidades.1

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) bloquean la H,K-ATPasa gástrica, inhibiendo la secreción de ácido gástrico. Este efecto permite la curación de diversas alteraciones, que se describen más adelante, así como la erradicación de Helicobacter pylori como parte de esquemas combinados.

 

Dr. Marco Tovar

Universidad AUTÓNOMA DE MÉXICO

 

Antecedentes históricos

A inicios del siglo XX, el tratamiento de la enfermedad ulcerosa y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) consistía en la recomendación de alimentos alcalinos como la leche, huevos y puré. Más adelante surgieron preparados como el bicarbonato de sodio, que mejoraban la sintomatología, pero no prevenían las complicaciones. También se disponía de opciones quirúrgicas, como la funduplicatura de Nissen.2

Casi 50 años después se desarrollaron los antagonistas muscarínicos, con atropina como principio activo principal. Mediante el bloqueo del receptor muscarínico de la célula parietal, inhibían parcialmente la secreción ácida. Sin embargo, estos medicamentos tenían poca eficacia clínica y muchos efectos adversos como consecuencia de la cantidad de receptores muscarínicos distribuidos por todo el organismo. Más tarde se descubrieron las prostaglandinas de tipo E, con los inconvenientes de su vida media breve e importantes efectos adversos. Un cambio importante en el tratamiento antisecretor gástrico fue la aparición de los antagonistas de los receptores H2 (anti-H2), convirtiendo a ranitidina y a famotidina en fármacos de primera elección. Estos medicamentos representaron un cambio sustancial, ya que actuaban bloqueando los receptores de histamina de las células parietales gástricas, logrando un control eficaz en la producción del ácido clorhídrico. Sin embargo, a pesar de su mayor eficacia clínica, no permitían obtener una completa cicatrización de las lesiones esofágicas y gástricas, al no contar con una inhibición potente de la secreción ácida gástrica.2

En el decenio de 1970 se analizaba la piridin-2-tioacetamida, por sus posibles efectos antivirales, pero al modificar esta sustancia se creó timoprazol, el primer IBP descubierto, y se vio que tenía un efecto antisecretor gástrico. En 1979 se sintetizó omeprazol (fig. 1), en el cual se encontró una mayor afinidad sobre la bomba de protones de la célula parietal y menores efectos adversos que su antecesor. En los años siguientes se demostró la mayor eficacia clínica de los IBP respecto a los anti-H2 y se abrieron campos de investigación que llevaron a la síntesis de nuevos IBP, como pantoprazol (fig. 2) o esomeprazol (fig. 3), con características diferenciales a omeprazol.2

Características químicas y biológicas de los IBP

Debido a que la H,K-ATPasa es el paso final de la secreción ácida, un inhibidor de esta enzima es más eficaz que los antagonistas del receptor para suprimir la secreción ácida gástrica. Los IBP son bases débiles, con un pKa1 entre 3.8 y 4.9. Este pKa de base débil permite que los IBP se acumulen selectivamente en el espacio ácido del canalículo secretor de la célula parietal estimulada, donde el pH es de aproximadamente 1.0. Esta concentración del IBP dependiente del espacio ácido es la primera propiedad importante que determina su índice terapéutico, dando una concentración en la superficie luminal de la bomba que es aproximadamente 1,000 veces más alta que en la sangre. El segundo paso es la conversión dependiente del ácido del profármaco acumulado a la especie activada, que es un reactivo tiofílico altamente reactivo. Se requiere una segunda protonación de estos compuestos para su activación a los compuestos que forman disulfuros con cisteínas luminalmente accesibles de la H,K-ATPasa. La forma inhibitoria real de estos profármacos es una sulfenamida tetracíclica o ácido sulfénico.1

Dependiendo de la diferencia de los sustituyentes en la piridina o bencimidazol, los IBP se unen a diferentes cisteínas. Omeprazol se une a la cisteína 813 y a la cisteína 892. Pantoprazol se une a la cisteína 813 y a la cisteína 822. Con el transporte de ácido por la ATPasa, se agrega el segundo protón y luego el compuesto se convierte en ácido sulfénico. Si esto ocurre rápidamente, como en el caso de omeprazol, se produce una reacción con la cisteína 813 y/o la cisteína 321 y ningún fármaco puede acceder a la cisteína 822. Sin embargo, si la activación se retrasa, el fármaco puede acceder a la cisteína 822 antes de la activación a ácido sulfénico. Luego, cuando se activa, tanto la cisteína 813 como la 822 se derivatizan, como se lleva a cabo con pantoprazol.1

Las diferencias de los sitios de unión de cada IBP modifican la actividad biológica. Cuando la enzima unida al IBP es glutatión, un agente reductor endógeno con una concentración de aproximadamente 3 mM en la célula parietal, omeprazol y pantoprazol difieren en su unión. La unión de pantoprazol resiste la reducción de glutatión. Estas observaciones sugieren que la eliminación de la unión del fármaco a la cisteína 813 explica la fase rápida de recuperación de la secreción ácida; la recuperación lenta se produce debido a un retraso en la eliminación del fármaco de la cisteína 822. Ambos residuos, cisteína 813 y 822, están igualmente marcados por pantoprazol in vivo. La pequeña cantidad de cisteína 822 unida por omeprazol in vivo no se observa in vitro, presumiblemente porque la acidificación en vesículas gástricas aisladas es menor que la que ocurre in vivo. In vivo, es probable que una fracción menor de omeprazol permanezca protonada tanto en el nitrógeno piridina como en bencimidazol, y se active lentamente, permitiendo cierto acceso a la cisteína 822.1

Mecanismo de acción de los IBP

La producción de ácido gástrico por el estómago es controlada por una serie de mediadores endógenos. La somatostatina y las prostaglandinas son los principales inhibidores de esta secreción, mientras que los estimuladores más importantes son la acetilcolina, la gastrina y la histamina. Estos últimos se unen a un receptor específico mediado por la proteína G en la membrana basolateral de la célula parietal y producen, por diferentes vías, la activación de la bomba de protones dependiente de ATPasa. Esta bomba intercambia hidrógeno por potasio y se sitúa en la membrana apical de la célula parietal.2

Los diferentes fármacos utilizados para lograr un incremento en el pH intragástrico se han basado en la inhibición de dicha bomba de protones uniéndose a diferentes receptores de la célula parietal. La característica diferencial y principal de los IBP es su capacidad de unirse de forma directa e irreversible a esta bomba de protones (último eslabón metabólico en la producción del ácido clorhídrico) e inhibirla de forma eficaz. A pesar de ser una unión irreversible, para tratar de alcanzar el 100% de inhibición son necesarias altas dosis en intervalos cortos de tiempo o una perfusión intravenosa continua de estos medicamentos. Esto se debe a varios factores: la corta vida media plasmática del fármaco, la continua síntesis de nuevas bombas de protones por la célula parietal y a que sólo son bloqueadas las bombas activas que se encuentren expuestas a la luz del canalículo.2

Mediante este mecanismo, los IBP consiguen inhibir la secreción gástrica ácida basal y la inducida por estímulos como la ingesta y disminuyen el pepsinógeno secretado y la actividad proteolítica de la pepsina. No se ha demostrado en modelos in vivo que los IBP sean capaces de erradicar Helicobacter pylori; sin embargo, en estudios in vitro se ha observado que estos fármacos inhiben la enzima ureasa que protege del pH ácido a dicho microorganismo. Además, también se ha observado que los IBP son capaces de estimular la acción bactericida de algunos antibióticos como claritromicina.2

Para evitar la inactivación del IBP en el medio ácido del estómago, las formulaciones de estos medicamentos requieren de una cubierta gastrorresistente. Tras la absorción en el duodeno, alcanzan su máximo de concentración plasmática entre los 30 minutos y 3 horas. La ingesta de alimento retrasa su absorción. Tras una dosis estándar de IBP, la secreción ácida se recupera completamente en 72 a 96 horas y su biodisponibilidad aumenta con la repetición de dosis. La vida media plasmática breve de los IBP condiciona una baja incidencia de toxicidad plasmática, incluso en condiciones de depuración reducida, como es el caso de los adultos de edad avanzada o pacientes con insuficiencia hepática y/o renal. Sólo en casos de marcada disminución de la función hepática resulta necesario reducir la dosis de estos medicamentos.2

Los IBP son principalmente metabolizados en el hígado por la acción del citocromo P450, esencialmente por las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4. La mayoría de los IBP presentan mayor afinidad por la CYP2C19 que por la CYP3A4, reservándose esta última cuando la principal vía se encuentra saturada. En la CYP2C19 se han demostrado polimorfismos que producen alteraciones en el metabolismo y variaciones en la vida plasmática del fármaco. En función de fenotipos de la CYP2C19, se describen personas metabolizadoras rápidas o lentas de los IBP. Los denominados “metabolizadores rápidos” corresponden a CYP2C19 homocigotos sin mutación y heterocigotos con una sola mutación; y los denominados “metabolizadores lentos” a CYP2C19, con dos copias del gen mutado. Se calcula que los metabolizadores rápidos corresponden al 1% de la población negra, el 2 a 6% de la población caucásica y el 15 a 23% de la población asiática. Este grupo de pacientes metaboliza a mayor velocidad el fármaco, observándose una disminución significativa en la concentración en sangre del IBP que influye en la respuesta terapéutica del fármaco. Se ha observado que los metabolizadores lentos presentan tasas de erradicación de H. pylori mayores en comparación con los rápidos. Por otro lado, en la ERGE no erosiva, la esofagitis por reflujo y la úlcera duodenal también se ha observado una variación en los resultados terapéuticos con estos medicamentos en función del fenotipo metabolizador.2

Eficacia de la inhibición de la secreción ácida

Todos los fármacos inhibidores de la bomba de protones actúan sobre la H,K-ATPasa gástrica por unión covalente, por lo que la duración de su efecto es más larga de lo esperado en las concentraciones sanguíneas. Sin embargo, los IBP no pueden inhibir todas las bombas de ácido gástrico con la dosificación oral porque no todas las bombas están activas durante la vida media del IBP en la sangre. Debido a que los IBP tienen una vida media breve, sólo se inhibe el 70% de las enzimas de bombeo. Se requieren 2 a 3 días para alcanzar la inhibición de la secreción de ácido en estado estable. Se ha encontrado que la proteína de la bomba tiene una vida media de aproximadamente 54 horas en la rata (y probablemente en los seres humanos).1

Por lo tanto, aproximadamente el 20% de las bombas se sintetizan durante un periodo de 24 horas y puede haber una mayor síntesis de bombas durante la noche que durante el día. Además, la administración de IBP a la hora de acostarse no contribuye a la inhibición de la penetración de ácido nocturna, porque el fármaco habrá desaparecido para cuando sea evidente la secreción de ácido durante la noche. Suponiendo que alrededor del 70% de las bombas se activan con el desayuno y que el IBP se administra 30 a 60 minutos antes, se puede calcular que la inhibición en estado estable con la dosificación una vez al día es aproximadamente el 66% de la producción máxima de ácido. El aumento de la dosis prácticamente no tiene ningún efecto una vez que se ha alcanzado la dosis óptima. El aumento de la frecuencia de la dosis tiene algún efecto; una dosis de la mañana y una dosis de la noche antes de las comidas producen una inhibición de aproximadamente un 80% de la producción máxima de ácido.1

Aplicaciones clínicas

Los IBP están indicados sobre todo en enfermedades relacionadas con la secreción ácida gástrica, donde han demostrado ser más eficaces que otros antiulcerosos como los antihistamínicos-H2 (anti-H2). Además, se prescriben para la prevención de gastropatías secundarias a fármacos y también pueden tener indicación en patologías más específicas que requieren tratamiento a corto plazo y que no han sido del todo estudiadas (úlcera sangrante, colocación de bandas esofágicas, etcétera).3

Los IBP han demostrado su eficacia en las siguientes patologías:

Tratamiento de la úlcera gastroduodenal

Erradicación de Helicobacter pylori

ERGE, incluyendo la enfermedad de Barrett

Tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison

Dispepsia funcional. Los IBP son alternativas de tratamiento recomendadas en las guías de práctica clínica sobre la dispepsia, tras excluir la presencia de H. pylori, pese a que esta indicación no se incluye en las fichas técnicas de varios de estos medicamentos. En la dispepsia se puede ofrecer un tratamiento inicial con IBP a dosis bajas durante 4 semanas y, en el caso de que los síntomas continuasen o recurriesen, proseguir con el IBP a la menor dosis posible, cesando el tratamiento tras 3 meses sin síntomas. Se puede plantear la posibilidad de utilizarlo únicamente cuando se requiera (a demanda). Debe realizarse una revisión anual en la que se promueva la reducción de dosis o el cese del tratamiento, excepto en los casos en los que exista una patología de base o uso concomitante de fármacos gastrolesivos.3

Prevención de gastropatías secundarias a fármacos

Como gastroprotectores, están indicados para la prevención de la úlcera gastroduodenal inducida por AINE en pacientes de riesgo. En general, las recomendaciones de la mayoría de IBP respecto a gastroprotección sólo hacen referencia a AINE, AAS a dosis bajas y, en algunos casos, a antiagregantes. Sin embargo, existen otros fármacos potencialmente gastrolesivos y los IBP podrían ser beneficiosos para prevenir sus complicaciones gastrointestinales. Debido a que la incidencia de estas complicaciones varía según el riesgo inicial de los pacientes, se debe realizar una valoración individual antes de indicar la profilaxis con IBP.3

¿Cuál es el IBP de elección?

Cuando se comparan con medicamentos anteriores, como los antagonistas del receptor de histamina2 (ARH2), análogos de prostaglandina sintéticos y anticolinérgicos, los IBP han demostrado una tolerancia consistente del paciente, una excelente seguridad y, en general, una capacidad supresora de ácido superior que los fármacos mencionados. Tres de los IBP aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), los cuales están disponibles en nuestro país, se describen por sus características farmacológicas en el cuadro 1.4

Farmacocinética

Los resultados de los estudios muestran diferencias mínimas en cuanto a las variables farmacocinéticas y la vida media; en los tiempos máximos de concentración sólo aparecen diferencias en la concentración plasmática máxima con el área bajo la curva de tiempo-concentración. El área bajo la curva de omeprazol-esomeprazol se incrementa en una forma no lineal con administración no repetida, posiblemente por un mecanismo de autoinhibición de su sistema de depuración y el metabolismo de primer paso. Pantoprazol muestra una correlación tanto en la concentración máxima como el área bajo la curva de tiempo-concentración de 0 a 24 con dosis repetidas. Tanto esomeprazol como omeprazol inhiben el citocromo P450 (CYP2C19) responsable de su depuración.5

Metabolismo hepático

La oxidación hepática juega un papel central en el metabolismo de muchos fármacos. En el proceso está incluido el sistema CYP o citocromo P 450, de cual existen diversas isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 Y 3A4. Esta diversidad de diferencias interindividuales en la capacidad enzimática es resultado tanto del polimorfismo genético existente como de factores ambientales, como la administración de otros fármacos.5

Respecto al metabolismo hepático a través de las enzimas CYP2C19 Y CYP3A4, puede señalarse que todos los IBP, excepto rabeprazol, se metabolizan por la vía de la isoenzima CYP2C19. Omeprazol y esomeprazol inhiben progresivamente la actividad de CYP2C19 con su administración repetida, la acumulación resultante tanto de la sustancia como de los metabolitos sulfenamidas.5

Se conoce la existencia de un polimorfismo genético en relación con CYP2C19 que puede afectar el metabolismo de un amplio número de sustancias, como anticonvulsivantes, ansiolíticos, antidepresivos y los mismos IBP. De esta forma, entre un 3 y 5% de los individuos caucásicos son metabolizadores lentos, un porcentaje similar en los afroamericanos y entre un 12 y un 25% de diferentes poblaciones asiáticas. Clínicamente, este polimorfismo puede significar que un metabolizador rápido no es un buen respondedor de los IBP, por tanto, la dosis de IBP debe ser incrementada o debe cambiarse de IBP por uno que sea menos influenciable para su biotransformación.5

Los metabolizadores rápidos CYP2C19 presentan una depuración más rápida de omeprazol y pantoprazol que los metabolizadores lentos con esta enzima. El metabolismo de esomeprazol también es primariamente dependiente de CYP2C19, pero tiene una eliminación más lenta que omeprazol.5

Indicaciones terapéuticas

Omeprazol

Úlcera gástrica y duodenal; esofagitis por reflujo gastroesofágico (en adultos y niños); como coadyuvante en el tratamiento para erradicación de Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica asociada con otros medicamentos;  gastropatía causada por AINE; síndrome de Zollinger-Ellison; profilaxis de la neumonía por aspiración (síndrome de Mendelson) en pacientes considerados con riesgo de aspiración de contenido gástrico durante la anestesia general.6

Pantoprazol

Úlcera duodenal y úlcera gástrica; úlcera péptica asociada a Helicobacter pylori; hernia hiatal; esofagitis severa por reflujo (grado II, III y IV Savary/Miller); tratamiento de manifestaciones extraesofágicas del reflujo gastroesofágico; padecimientos y lesiones refractarias a los antagonistas H2; síndrome de Zollinger-Ellison; gastropatías por AINE (aunque los casos relacionados con Helicobacter pylori requieren tratamiento adicional con antibióticos).7

Esomeprazol

Control de los síntomas y curación de las lesiones relacionadas con el ácido gástrico, incluida la gastritis aguda y crónica; enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE); cicatrización de esofagitis por reflujo; prevenir recaídas en el tratamiento a largo plazo de esofagitis cicatrizada; cicatrización de úlceras pépticas no asociadas con H. pylori; curación de úlceras gástricas asociadas a la terapia con AINE, incluidos los selectivos para COX-2; prevención en pacientes con riesgo elevado de úlceras gástricas y duodenales asociadas a la terapia con AINE, incluidos los selectivos para COX-2; estados patológicos de hipersecreción, considerando síndrome de Zollinger-Ellison e hipersecreción idiopática; prevención de úlceras gástricas y duodenales asociadas a la terapia con bajas dosis (75 a 325 mg) de ácido acetilsalicílico en pacientes con riesgo; después del tratamiento con esomeprazol IV, para el mantenimiento de la hemostasis y prevención de resangrado de úlceras gástricas o duodenales.8

REFERENCIAS

1. Shin JM, Sachs G. Pharmacology of Proton Pump Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep 2008;10(6):528-534.

2. Aguilera L, de Argila CM, Albillos A. Consideraciones prácticas en el manejo de los inhibidores de la bomba de protones. Rev Esp Enferm Dig 2016;108(3):145-153.

3. Infac. Inhibidores de la bomba de protones (IBP): recomendaciones de uso. Información farmacoterapéutica de la Comarca. Osakidetza 2016;24(8):44-51.

4. Urquizo G, Arteaga R. Uso de inhibidores de la bomba de protones en la práctica clínica: ¿terapia adecuada para todos? Rev Med La Paz 2018;24(1):70-77.

5. García-García JA. ¿Qué debemos conocer de los inhibidores de bomba protones, para su uso en las unidades de dolor? Rev Soc Esp Dolor 2007;7:501-510.

6. Inhibitron® Información para prescribir amplia. Laboratorios Liomont, México. https://www.actuamed.com.mx/dochtm/30155.htm

7. Prazolan® Información para prescribir amplia. Laboratorios Liomont, México. https://www.actuamed.com.mx/dochtm/30120.htm

8. Tronium® Información para prescribir amplia. Laboratorios Liomont, México. https://liomont.com.mx/ipps/Tronium40.pdf

 

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