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Inflamación, hiperreactividad de vía aérea y moco durante los procesos infecciosos de vías respiratorias. Un enfoque terapéutico.

AUTOR: Dr. Gerardo T. López Pérez

Resumen

Se analizan los fenómenos involucrados en la hiperreactividad de vía aérea, haciendo hincapié en uno de sus integrantes: el moco. Asimismo, se establece el enfoque terapéutico hacia los agentes bacterianos desencadenantes y su susceptibilidad a amoxicilina. Se hace énfasis en el tratamiento que permite restablecer la funcionalidad de ese moco con el uso de bromhexina.

Palabras clave: hiperreactividad de vía aérea, moco, infecciones, amoxicilina, bromhexina

Abstract

The phenomena involved in airway hyperreactivity are analyzed, emphasizing one of its members: mucus. Likewise, the therapeutic approach towards the triggering bacterial agents and their susceptibility to amoxicillin is established. Emphasis is placed on the treatment that allows restoring the functionality of this mucus with the use of bromhexine.

Keywords: airway hyperresponsiveness, mucus, infections, amoxicillin, bromhexine

Introducción

La hiperreactividad bronquial (HRB) o hHiperreactividad de vía aérea puede observarse en distintas enfermedades de la vía respiratoria e incluso en el 5.9 al 8% de la población sana. Las principales causas de ella son el resfriado común y la bronquitis aguda. El resfriado común se define como una infección respiratoria aguda (IRA) de origen viral, manifestada por odinofagia, estornudos, escalofríos, secreción, obstrucción nasal, tos y malestar general. El término clínico bronquitis aguda implica inflamación de las grandes vías respiratorias, caracterizada por tos sin neumonía La tos aguda en el adulto suele durar alrededor de 14 días. En los niños, sin embargo, la tos aguda puede durar un promedio de 25 días, pero si lo hace por más de 3 semanas se le denomina crónica. Las enfermedades inflamatorias pulmonares caracterizadas por obstrucción de las vías respiratorias durante las exacerbaciones agudas con frecuencia son precipitadas por agentes infecciosos como los rinovirus (RV). Las exacerbaciones son la principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma. La superficie de la mucosa respiratoria está continuamente expuesta a patógenos inhalados y una capa protectora de moco secretado que es rica en glicoproteínas de mucina actúa como una primera línea de defensa contra la infección. Las anomalías en la secreción de moco, incluido el aumento de la expresión de las principales mucinas de las vías respiratorias MUC5AC y MUC5B son una característica cardinal de las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias.

Los roles críticos para MUC5AC y MUC5B en la defensa antiviral y antibacteriana del huésped ejercen un papel protector durante las exacerbaciones. Por el contrario, MUC5AC de las vías respiratorias se correlaciona con la disminución de la función pulmonar en la EPOC y media la hiperreactividad de las vías respiratorias con sobreexpresión en casos de asma.1

<T1> Hipersecreción de moco en la obstrucción del flujo aéreo e hiperreactividad de las vías respiratorias

Desde 1880 se identificó que la causa central de muerte por asma ocurre porque más del 98% de las vías respiratorias está ocluido por moco. Sin embargo, existen otros contribuyentes al cierre de las vías respiratorias, como el plasma extravasado, el estrechamiento de las vías respiratorias por la contracción del músculo liso, así como el engrosamiento de la pared bronquial. El aumento en la resistencia basal de las vías respiratorias y del tejido pulmonar en ratones knockout FOXA2 con sobreproducción espontánea de Muc5ac apoya un papel sustancial para el moco. Al parecer, la oclusión del lumen por las mucinas secretadas se compensa con una reducción igual en el volumen de células epiteliales de las vías respiratorias sin cambios netos en el área transversal de la luz aireada.2-4

Hipersecreción de moco

Las mucinas son proteínas mayores a 1000 kDa, glicosiladas, con más de 70% de carbohidratos; contienen al menos una región rica en serinas y treoninas, que son los sitios de O-glicosilación. Existen 20 genes de mucina que se designan con las letras MUC (todas mayúsculas en humanos, la primera letra solo en mayúscula en ratones) seguidas de un número. Las mucinas se dividen en las ancladas a la membrana plasmática y las que se secretan. Estas últimas se dividen en aquellas que contienen grupos sulfhidrilo cerca de sus terminales, se reticulan y forman la capa de gel y moco, las cuales son denominadas mucinas poliméricas o formadoras de gel, y otras que no hacen esto. El concepto de “moco” se refiere a la mezcla extracelular de mucinas, proteoglicanos, proteínas antimicrobianas, agua, iones y desechos celulares. “Mucoso” es un adjetivo que se refiere a una asociación con mucina o moco, como en metaplasia mucosa o célula mucosa. La capa de gel de moco es de aproximadamente 5 a 50 μm de espesor y cubre una capa líquida de aproximadamente 7 μm de profundidad. Los cilios dentro de la capa líquida impulsan la capa de gel a la faringe. En condiciones patológicas, las mucinas de las vías respiratorias pueden producirse y secretarse en cantidades mucho mayores (hipersecreción de moco). Esto se puede observar patológicamente como un aumento de las mucinas intracelulares (metaplasia mucosa) o un aumento de la mucosidad en la luz de las vías respiratorias. El exceso de moco en el lumen puede provocar el cierre de las vías respiratorias. En esta circunstancia, el aclaramiento de la tos complementa el aclaramiento ciliar; sin embargo, el volumen de moco expectorado (esputo) se correlaciona solo débilmente con la hipersecreción de moco distal de las vías respiratorias por diversas razones. El moco producido en las glándulas submucosas en las vías respiratorias grandes puede conducir a grandes cantidades de esputo con poca obstrucción distal de las vías respiratorias en enfermedades como la bronquitis crónica o la bronquiectasia. Por el contrario, las vías respiratorias distales pueden verse afectadas con moco producido por el epitelio superficial con esputo mínimo en enfermedades como el asma, la bronquiolitis o EPOC con predominio de enfisema.5-7

Metaplasia mucosa

Denota un cambio en el fenotipo celular y los ejemplos incluyen diferenciación del epitelio proximal de las vías respiratorias de un fenotipo mucociliar en un fenotipo escamoso como resultado de la exposición al humo del cigarrillo o diferenciación de las células esofágicas distales de un fenotipo escamoso a uno mucoso como resultado del reflujo gástrico. La acumulación de mucina intracelular en el asma refleja principalmente un aumento considerable de la producción de MUC5AC junto con un modesto aumento de MUC5B. la inducción de MUC5AC en alérgicos depende de dos vías de señalización importantes: el complejo receptor de IL-13/IL-4-α y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El dominio funcional de estas vías de señalización, sin embargo, no se traduce en una vía intracelular simple para la activación del gen MUC5AC. La principal molécula de señalización activada por IL-13 es el transductor de señal y activador de la transcripción 6 (STAT6). La señalización de STAT6 en células claras de las vías respiratorias es necesaria y suficiente para la inducción de MUC5AC (metaplasia mucosa) y la hiperreactividad de las vías respiratorias en respuesta a IL-13. La secreción de mucina se controla por separado de la producción de mucina, con nucleótidos trifosfato como ATP y UTP que desempeñan un papel central en la regulación de la secreción. Los nucleótidos extracelulares también juegan un papel importante en la regulación de la profundidad del líquido de la superficie de las vías respiratorias y la frecuencia de latido ciliar, lo que sugiere que múltiples aspectos del aclaramiento mucociliar están regulados coordinadamente por nucleótidos liberados en la capa líquida de la superficie de las vías respiratorias.8-10

En la figura 1 se puede observar la presencia de inflamación bajo un estímulo infeccioso que genera producción de citocinas y quimiocinas que promueven la hiperproducción de moco.

Figura 1. Inflamación e hipeproducción de moco en las vías aéreas. Etiología de la infección respiratoria aguda y exacerbaciones de patologías pulmonares crónicas.

Aunque es más frecuente en niños pequeños, afecta a cualquier grupo de edad. El contagio tiene lugar por vía aérea o por contacto directo con secreciones infectadas. Mayoritariamente es producida por rinovirus (30-35%), coronavirus (10%), parainfluenza, VRS, influenza, adenovirus (15%) y enterovirus (5%). Las bacterias son mucho menos frecuentes y, en general, infectan la nasofaringe de forma secundaria: Streptococcus del grupo A, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae. Tras un tiempo de incubación de 24 a 48 horas aparecen los síntomas: rinorrea serosa, obstrucción nasal, molestias faríngeas, estornudos y cierto grado de hiperemia conjuntival y lagrimeo. El 50% de los pacientes presenta fiebre y un 25% refiere mialgias. La sintomatología puede durar hasta 1 semana, aunque la rinorrea puede persistir incluso 2 semanas y la tos 4 semanas.11

Modelos terapéuticos

El tratamiento es exclusivamente sintomático. Para la fiebre y el malestar se puede utilizar paracetamol (15 mg/kg cada 4 a 6 horas), ibuprofeno (10 mg/kg cada 4 a 6 horas) o ácido acetilsalicílico con precaución y nunca en niños, ya que su utilización durante la infección por virus de la influenza se ha asociado con la aparición de síndrome de Reye. Es importante considerar que el tratamiento establecido en las patologías crónicas, como son el uso de esteroides inhalados y broncodilatadores de corta y larga acción, no debe ser interrumpido.12

Amoxicilina

Entre las infecciones respiratorias de las vías altas (IRVA) se prescribe amoxicilina en el 30.8% de los casos de IRVA y en el 12.4% de las bajas (IRVB) y es útil para tratar la infección bacteriana, que puede ser primaria o secundaria a la afectación que ocasionaron los virus.

Propiedades farmacológicas

Es una penicilina semisintética con propiedades bactericidas. Como otras penicilinas, se une de forma covalente a las proteínas fijadoras de penicilina y evita la transpeptidación, paso final en la síntesis de la pared bacteriana. Por último, las bacterias se lisan debido a la exposición de la membrana bacteriana a ambientes osmóticamente menos estables y a la actividad continua de las enzimas autolíticas de la pared (autolisina e hidrolasas de mureína). Su espectro útil, similar al de ampicilina, incluye gérmenes grampositivos como Enterococcus, Staphylococcus, Streptococcus, incluido S. pneumoniae, y algunos gramnegativos (Neisseria, E. coli, H. influenzae, H. pylori, Proteus). Su eficacia ha disminuido contra H. influenzae, gramnegativos entéricos y demás gérmenes productores de betalactamasa. Se administra por vía oral, tiene excelente biodisponibilidad, no guarda relación con comidas y su concentración plasmática pico se presenta en 1 a 2 horas. Se une parcialmente a proteínas del plasma. Se distribuye en la mayor parte de los líquidos corporales y hueso; poco en células, ojos y cerebro. Alcanza concentraciones importantes en secreciones broncopulmonares, oído medio, faringe, senos maxilares, bilis y próstata. Cruza la placenta y se secreta en la leche. Se elimina por vía renal, 50 a 70% sin cambios. Su vida media de eliminación en adultos con función renal normal es de 1 a 2 horas.

Indicaciones

Es de primera línea en otitis media aguda, sinusitis, faringoamigdalitis e infecciones causadas por gérmenes susceptibles en el tracto respiratorio, piel y tracto genitourinario. Se utiliza en la profilaxis de endocarditis bacteriana (previa a procedimientos dentales, abdominales o ginecológicos) y como terapia combinada para erradicar Helicobacter pylori.

Contraindicaciones y precauciones

Está contraindicada en casos de hipersensibilidad a penicilinas o cefalosporinas. Las reacciones alérgicas leves se tratan con antihistamínicos y, de ser necesario, con dexametasona. Las reacciones graves con adrenalina (1:1 000), aminofilina, oxígeno, esteroides intravenosos y, en ocasiones, intubación. Debe tenerse precaución en casos de mononucleosis, por mayor riesgo de alergia, y en la fenilcetonuria, ya que algunas presentaciones contienen fenilalanina. Al igual que otros antibacterianos, puede producir colitis seudomembranosa. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min). Algunos antibióticos, como cloranfenicol y tetraciclinas, pueden disminuir su eficacia. Disminuye la eficacia de anticonceptivos orales y de la vacuna contra Salmonella typhi e incrementa el efecto de los anticoagulantes orales. Probenecid prolonga las concentraciones séricas de amoxicilina. Arroja resultados falsos positivos de glucosa en orina.

Reacciones adversas

Frecuentes: molestias gastrointestinales como diarrea y dolor abdominal.

Poco frecuentes: reacciones alérgicas leves (salpullido, prurito, otras).

Raras: reacciones alérgicas graves (anafilaxis, angioedema, broncoespasmo), colitis seudomembranosa.13

Bromhexina

Propiedades farmacológicas

Bromhexina es un fármaco sintético que, igual que su metabolito, ambroxol, ejerce un efecto mucolítico y expectorante. Reduce la viscosidad de las secreciones bronquiales y aumenta el volumen del esputo al inducir despolimerización hidrolítica de las mucoproteínas fibrilares. También estimula la actividad ciliar del epitelio. Algunos estudios sugieren que la combinación de bromhexina con antibióticos en la misma formulación es más eficaz que la sola administración del antibiótico para el tratamiento de infecciones respiratorias.

El mecanismo de acción de bromhexina se basa en la activación de la sialiltransferasa, enzima que interviene en la síntesis de sialomucinas. El incremento en la síntesis de sialomucinas facilita el restablecimiento del equilibrio entre la formación de fucomucinas y sialomucinas y el retorno a la producción normal de moco. Las sialomucinas ácidas son las principales responsables del mantenimiento de la viscosidad y elasticidad normal del moco.

Propiedades farmacocinéticas

Se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal, después de su administración oral. Los datos disponibles indican que la farmacocinética de bromhexina responde a un modelo bicompartimental abierto. La concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente 1 hora después de su administración oral. Debido a que bromhexina experimenta un efecto de primer paso hepático importante con metabolización de alrededor del 75 a 80% de la dosis, su biodisponibilidad es aproximadamente del 20 al 25%. La ingesta concomitante de alimentos conduce a un aumento de las concentraciones plasmáticas de bromhexina. Después de su administración intravenosa, bromhexina se distribuye rápida y ampliamente por los tejidos corporales, con una media de volumen de distribución (Vss) de 1209 ± 206 L (19 L/kg). La distribución en el tejido pulmonar (bronquial y parenquimal) se ha investigado después de la administración oral de 32 mg y 64 mg de bromhexina. Las concentraciones en tejido pulmonar 2 horas después de la dosis fueron 1.5 a 3.2 veces más altas en los tejidos bronquiolo-bronquiales, y entre 2.4 y 5.9 veces más altas en el parénquima pulmonar, en comparación con las concentraciones plasmáticas. Bromhexina atraviesa la barrera hematoencefálica. La unión a proteínas plasmáticas de bromhexina inalterada es de un 95% (unión no restrictiva). Se metaboliza casi por completo a diversos metabolitos hidroxilados y al ácido dibromantranílico. Se han detectado en el plasma al menos 10 metabolitos diferentes de bromhexina, incluido ambroxol, que es farmacológicamente activo. No hay evidencias sustanciales de que haya cambios en el patrón metabólico, por acción de sulfonamida, oxitetraciclina o eritromicina. Por lo tanto, las interacciones relevantes con los sustratos CYP 450 2C9 o 3A4 son poco probables. La semivida de eliminación está comprendida entre 12 y 15 horas. La mayor parte de la bromhexina (85 a 90%) se elimina metabolizada por vía renal, de forma que sólo el 0.1% del compuesto se excreta de forma inalterada por la orina. Existe un pequeño porcentaje de eliminación a través de las heces (4%). Tras la administración oral, bromhexina muestra una respuesta lineal en el intervalo de dosis comprendido entre 8 y 32 mg. El aclaramiento de bromhexina o de sus metabolitos puede estar reducido en pacientes con enfermedad hepática o renal grave.14

Conclusiones

Es evidente que el proceso de hiperreactividad de vía aérea es muy frecuentemente observado en la práctica clínica cotidiana. El empleo de medidas farmacológicas que intervengan en los factores desencadenantes, como son las infecciones bacterianas junto con la aplicación de un producto que permita restablecer las funciones de un elemento fundamental que forma parte de este fenómeno, como lo es el moco, resulta prioritario. Su utilidad debe ser siempre considerada y sobre todo puede ser una parte importante del tratamiento inicial de estas patologías.

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