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Hipoglucemiantes orales para diabetes mellitus tipo 2

En términos generales, el empleo de los medicamentos orales para la diabetes tipo 2 (DM2) debe considerarse cuando, aun después de haber implementado una dieta y ejercicio físico razonables, no se consigue un control adecuado del trastorno. La metformina continúa siendo el medicamento de elección como tratamiento inicial de la DM2 y puede ser administrada como monoterapia o bien en tratamiento dual. La combinación más probada a través del tiempo ha sido metformina más una sulfonilurea, como clorpropamida, con la ventaja adicional de que está disponible ya en una presentación de una sola tableta, lo cual mejora la adherencia al tratamiento. En esta revisión sólo se examinan con cierto detenimiento las primeras combinaciones, aunque se incluye el diagrama propuesto por la ADA en su última guía de 2018. La elección del segundo fármaco debe realizarse con un enfoque centrado en el paciente, teniendo en cuenta la eficacia, riesgo de hipoglucemia, efectos sobre el peso y otros efectos adversos, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes, además del costo del tratamiento.

Palabras clave: diabetes mellitus tipo 2, metformina, sulfonilureas, terapia dual

Abstract

Overall, the use of oral medications for type 2 diabetes (DM2) should be considered when even after following a reasonable diet and exercise routine, the disease cannot be adequately controlled. Metformin is still the drug of choice as the initial treatment for DM2 and can be administered as monotherapy or as a dual treatment. The most effective combination over time has been metformin plus a sulfonylurea, such as chlorpropamide, with the additional advantage that it is available in a single tablet, which improves treatment adherence. In this review, only the first combinations are examined in some detail, although the diagram proposed by the ADA in its most recent guidelines (2018) is included. The second drug choice should be made with a patient-centered approach, taking into account factors such as efficacy, risk of hypoglycemia, effect on weight and other adverse effects, comorbidity, life expectancy and patient preferences, as well as the cost of treatment.

Keywords: type 2 diabetes mellitus, metformin, sulfonylureas, dual therapy

Por: Dr. Guillermo Ruiz Velasco

Facultad de Medicina

Universidad Nacional Autónoma de México

 

Introducción

Los cuantiosos avances en el campo de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), junto al aporte de la información de estudios clínicos extensos, en número de pacientes y en tiempo, han modificado en forma sustancial el abordaje y tratamiento de la hiperglucemia en el paciente con DM2. Así, los nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la DM2 han permitido puntualizar aún más los mecanismos fisiológicos de regulación del metabolismo de la glucosa. En los pacientes con DM2 siempre hay una combinación variable de resistencia a la insulina (RI) y un déficit de secreción de insulina, que es progresiva y lleva a la desaparición de la función de las células beta pancreáticas, obligando a modificar el tratamiento en función de qué situación predomine como mecanismo de la hiperglucemia, haciendo necesario pasar desde la monoterapia a la combinación de hipoglucemiantes orales o de éstos con insulina, incluso ésta en monoterapia, para lograr los objetivos glucémicos en cada paciente.1

 

Clasificación de medicamentos

El empleo de los medicamentos orales para la diabetes tipo 2 (DM2) debe considerarse cuando aun después de haber implementado una dieta y ejercicio físico adecuados no se consigue el control deseado del trastorno tras un periodo razonable (4-12 semanas) después de haber confirmado el diagnóstico y establecer estas medidas.2

El tratamiento farmacológico inicial para tratar la DM2 consiste en el uso de hipoglucemiantes orales. Hoy día se dispone de varios grupos de fármacos que se utilizan para el control de la DM2: sulfonilureas, glinidas, biguanidas, tiazolidinedionas e inhibidores de α-glucosidasa, además de agonistas de GLP-1 y antagonistas de DPP-4 (cuadro 1).3

Las guías más recientes de la ADA han publicado varios enunciados relativos al tratamiento de la DM2 con fármacos. Por ejemplo, que se debe utilizar un enfoque centrado en el paciente para guiar la elección de los fármacos. Las consideraciones incluyen eficacia, riesgo de hipoglucemia, antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, impacto sobre el peso corporal, posibles efectos adversos, efectos renales, vía de administración (oral frente a subcutánea), costo y preferencias de cada paciente. Por otra parte, la metformina, si no está contraindicada y es tolerada, es el fármaco inicial preferido para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (nivel de evidencia A).5

Cuadro 1 Hipoglucemiantes orales según su mecanismo de acción 3,4

GLP-1, Péptido parecido al glucagón-1; DPP-4, Dipeptidil peptidasa-4; ISGLT2, Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2.

 

Metformina

La metformina (MET) es un antidiabético oral, del grupo de las biguanidas, primera línea de tratamiento de los pacientes con DM2 y casos puntuales de diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Mucho antes que se conocieran claramente los mecanismos de acción a nivel molecular, la metformina se postuló como primera opción de tratamiento por su beneficio al aumentar la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, y por la consecuente disminución en la resistencia a ésta, con poco riesgo de hipoglucemia y disminución discreta del peso corporal; además, por demostrar en ensayos clínicos la reducción del riesgo de complicaciones macrovasculares, que son la mayor causa de morbimortalidad en el paciente con DM2.6

La metformina actúa al disminuir la producción hepática de glucosa, atenuando la gluconeogénesis, sensibilizando los tejidos periféricos a la insulina y con un efecto antilipolítico, por lo cual disminuye la cantidad de ácidos grasos disponibles para la gluconeogénesis. Los mecanismos moleculares de estos efectos parecieran ser múltiples y, a nivel celular, la mitocondria ocupa un papel clave.6

Estudios recientes evidencian que la acción clave para la inhibición de la gluconeogénesis ocurre en la mitocondria. La metformina inhibe la isoforma mitocondrial de la enzima glicerol fosfato deshidrogenasa, sustancia que cataliza la conversión de glicerol fosfato a dihidroxiacetona fosfato; esto disminuye la concentración del nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) en el citosol y, por ende, aumenta la relación nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADH)/NAD en este compartimento y de manera secundaria disminuye esta relación en la mitocondria, lo cual a su vez restringe la conversión de lactato a piruvato, evitando así el uso de estos sustratos para la gluconeogénesis. De esta manera, la producción hepática de glucosa disminuye y los excesos de glicerol y lactato son liberados al plasma.6

 

Aumento de la sensibilidad a la insulina

Metformina actúa como un sensibilizador de la insulina por medio de varios mecanismos: presenta un efecto positivo en la expresión del receptor de insulina, mediado por la modulación de la fosforilación de la subunidad beta de tirosina cinasa (LKB1, Liver Kinase B1 o STK11, Serine/Threonine Kinase), secundario a la activación de la cinasa activada por AMP (AMPK). Además, aumenta las concentraciones séricas de la incretina, péptido similar al glucagón (GLP1), proteína producida en las células L intestinales bajo el estímulo de los alimentos, cuya función es estimular la secreción de insulina, pero a su vez, al mejorar la sensibilidad de los tejidos periféricos a ésta, también produce enlentecimiento del vaciamiento gástrico y supresión de la liberación de glucagón. Estudios en animales han mostrado que el GLP1 también estimula la regeneración y aumento de la masa de células beta. El GLP1 se une a su receptor específico en tejidos periféricos y es rápidamente degradado en plasma por la enzima dipeptidilpeptidasa-4, la cual al parecer también disminuye su concentración sérica con la administración de metformina, aumentando así la vida media del GLP1, con efecto final de menor resistencia periférica a la insulina.6

El uso de la terapia de primera línea con metformina ha sido respaldado mediante resultados de un gran metaanálisis, con selección de terapias de segunda línea basadas en consideraciones específicas del paciente. Una declaración de posición de la ADA/Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes estableció su recomendación sobre un enfoque farmacológico centrado en el paciente, incluida la evaluación de la eficacia del medicamento, el riesgo de hipoglucemia, el impacto sobre el peso corporal, sus efectos adversos, costo y preferencias particulares del paciente. Los efectos renales también se deben considerar al seleccionar medicamentos reductores de glucosa. De igual forma, enfatizan que las modificaciones en el estilo de vida mejoran la salud cuando van en conjunto con una terapia farmacológica adecuada.5

La monoterapia con metformina debe iniciarse ante un diagnóstico de diabetes tipo 2, a menos que existan contraindicaciones. La metformina es eficaz y segura, económica y puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte. En comparación con las sulfonilureas, metformina como terapia de primera línea tiene efectos beneficiosos sobre la A1C, el peso y la mortalidad cardiovascular. Metformina se puede usar de manera segura en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) tan baja como 30 ml/min/1.73 m2, y la FDA revisó recientemente la etiqueta de metformina para reflejar su seguridad en pacientes con TFGe ≥ 30 mL/min/1.73 m2. Sin embargo, advierten que los pacientes deben suspender el medicamento en caso de presentar náusea, vómito o deshidratación.5

En ausencia de contraindicaciones, metformina es considerada el tratamiento de primera línea para la DM2, dado su costo-eficacia, efecto antihiperglucemiante con bajo riesgo de hipoglucemia, efecto favorable sobre el peso corporal, con tolerancia por lo general adecuada y efectos adversos poco frecuentes; dependiendo del estado del paciente puede usarse como monoterapia, asociada a otro antidiabético oral o combinada con insulina o análogos de GLP-1.6

Sulfonilureas

Las sulfonilureas (SU) son secretagogos de insulina, inhiben los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) y promueven la liberación de insulina a largo plazo. Por lo general, las sulfonilureas se administran en combinación con metformina o biguanidas, con lo cual se incrementa su eficacia terapéutica. En las células beta pancreáticas, la glucosa es transportada al citosol por el transportador de glucosa 2 (GLUT-2), donde se desata la producción de ATP y disminuye el ADP. Los KATP son bloqueados por ATP de forma fisiológica. El aumento en la glucosa citosólica disminuye entonces la actividad de los KATP, lo que ocasiona que la membrana se despolarice, desencadena un potencial de acción que activa canales de calcio de tipo L dependientes de voltaje (L-Ca2+) y provoca un influjo de Ca2+ que origina la exocitosis de gránulos transportadores de insulina.1

Las sulfonilureas son ampliamente utilizadas como hipoglucemiantes orales por su mecanismo de acción secretagogo. En los últimos metaanálisis y revisión Cochrane se ha cuestionado su utilización como monoterapia, aunque son necesarios estudios de gran tamaño y más prolongados que también tengan en cuenta resultados centrados en la opinión del paciente. Los argumentos que respaldan su utilización son su eficacia, amplio uso y bajo costo.1

 

Metformina combinada

Las recomendaciones actuales sobre la individualización del tratamiento y la toma de decisiones centradas en el paciente son fundamentales para decidir la combinación de fármacos en un segundo nivel. Se recomienda que la combinación farmacológica tenga mecanismos de acción complementarios y considerar que sus efectos sobre la hiperglucemia sean sumatorios. En diversas publicaciones y para algunos autores, la mejor recomendación es la de MET + SU.1

En pacientes con concentraciones de HbA1c superiores a 9% en el momento del diagnóstico, puede considerarse el inicio de tratamiento con doble terapia, reevaluando la necesidad de mantenerla según los valores de HbA1c de los siguientes controles. Las distintas combinaciones de fármacos hipoglucemiantes con metformina producen reducciones de la HbA1c mayores que el tratamiento con metformina como monoterapia.4

La American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) aconsejan intensificar el tratamiento mediante la combinación de dos fármacos cuando en un periodo aproximado de 3 meses no se alcanzan los objetivos de HbA1c con monoterapia. Los fármacos a añadir a metformina pueden ser sulfonilureas, glitazonas, inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (IDPP4), inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2), análogos del péptido 1 similar a glucagón (ARGLP1) o insulina.4

 

En pacientes con concentraciones de HbA1c superiores a 9% en el momento del diagnóstico, puede considerarse el inicio de tratamiento con doble terapia

La elección del segundo fármaco debe realizarse con un enfoque centrado en el paciente, teniendo en cuenta la eficacia, riesgo de hipoglucemia, efectos sobre el peso y otros efectos adversos, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes, además del costo del tratamiento.4

La combinación con la que más se ha experimentado y con evidencias claras de eficacia y seguridad, principalmente en pacientes con resistencia a la insulina o alteración en la secreción de insulina o con ambos defectos, es la de MET + SU. Algunos estudios señalan reducciones de 77 mg/dL de glucosa en ayunas y 2.7% de HbA1c cuando se compara con monoterapia. Tiene además la ventaja de ser una combinación fija (en una tableta), lo que favorece la adherencia al tratamiento y disminuye la posibilidad de que se registren efectos adversos.7

 

Combinación de hipoglucemiantes

Aunque hay numerosos estudios que comparan la terapia dual con metformina sola, pocos comparan directamente los fármacos como terapia combinada. Un metaanálisis de eficacia comparativa sugiere que cada nueva clase de agentes no insulínicos agregados a la terapia inicial por lo general reduce la A1C aproximadamente 0.7 a 1.0%. Si el objetivo de A1C no se alcanza después de aproximadamente 3 meses y el paciente no tiene enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), debe considerarse una combinación de metformina y cualquiera de las opciones de tratamiento preferidas; la elección de cuál fármaco agregar se basa en los efectos específicos del medicamento y los factores propios del paciente. Para aquellos casos con ASCVD, debe agregarse un segundo fármaco con evidencia de reducción del riesgo cardiovascular, después de considerar los factores específicos del medicamento. Si aún no se logra el objetivo A1 después de 3 meses de terapia dual, se procede a una combinación de tres medicamentos. Nuevamente, si no se alcanza el objetivo de A1C después de 3 meses de terapia triple, se procede entonces a la terapia inyectable combinada.5

Como se mencionó antes, la elección del fármaco se basa en las características del paciente, la enfermedad y el propio fármaco, con el objetivo de reducir las concentraciones de glucosa en sangre mientras se minimizan los efectos secundarios, en especial la hipoglucemia. Si aún no se incluye en el esquema de tratamiento, se debe considerar la adición de un medicamento con evidencia de reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con ASCVD más allá de la terapia dual, con una reevaluación continua de los factores del paciente para guiar el tratamiento.5 El manejo actual recomendado por la ADA (2018) se basa en el siguiente diagrama de flujo:5

Figura 1 Tratamiento antihiperglucémico en la diabetes tipo 2: recomendaciones generales. *Si el paciente no puede tolerar o tiene contraindicación para metformina, considere fármacos de otra clase. # Los agonistas de receptores de GLP-1 y los inhibidores de DPP-4 no deben prescribirse en combinación. Si un paciente con ASCVD aún no recibe un fármaco con evidenci8a de reducción de riesgo cardiovascular, considere agregarlo.

Referencias

Carramiñana FC. Papel de los hipoglucemiantes orales clásicos en  el tratamiento actual. Semergen 2014;40(Supl 2):9-15.

Reyes FA, Pérez ML, Figueredo EA, Ramírez M, Jiménez Y. Tratamiento actual de la diabetes mellitus tipo 2. CCM 2016;20;(1):98-121.

Rodríguez-Rivera NS, Cuautle-Rodríguez P, Molina-Guarneros JA. Hipoglucemiantes orales para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2: uso y regulación en México. Rev Hosp Jua Mex 2017; 84(4):203-211.

Ena J, Gasull V, Girbés J, Iturralde A, Izquierdo R et al. Pautas para el tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2. Generalitat Valenciana. 2018.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. ADA January 2018 Volume 41, Supplement 1.

Morantes-Caballero J, Londoño-Zapata G, Rubio-Rivera M, Pinilla-Roa A. Metformina: más allá del control glucémico. MED UIS 2017;30(1):57-71.

Villaseñor A Lozano O, Escalante A, García E, González B, Laviada H et al. Declaratoria de posición sobre el “uso de combinaciones fijas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Rev Endocrino y Nut 2002;10;(3): Supl. 1.

 

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