Resumen
La hipertensión pulmonar (HP) es un conjunto de enfermedades dividida en cinco grupos. Se define como el aumento en la presión media de la arteria pulmonar (PMaP) ≥25 mmHg en reposo.
Los grupos más frecuentes se deben a cardiopatía izquierda (grupo 2) y ocasionada por neumopatía crónica (grupo 3), los cuales son candidatos al tratamiento de su enfermedad de base. Siempre se debe descartar HP trombo-embólica crónica (grupo 4) mediante gammagrafía pulmonar ventilación perfusión (V/Q), ya que es el único grupo de HP que es curable mediante endarterectomía pulmonar.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) describe al grupo 1. No obstante que es la menos frecuente requiere especial atención ya que sin una terapia eficaz la enfermedad progresa a disfunción ventricular derecha y hacia un desenlace fatal, por lo que es muy importante la sospecha clínica y la realización de un ecocardiograma de alta probabilidad. El diagnóstico de esta entidad se basa en un estricto protocolo de estudio que culmina en la confirmación mediante cateterismo cardiaco derecho (CCD), obteniendo valores de PMaP ≥25 mmHg, presión capilar pulmonar <15 mmHg y resistencias vasculares pulmonares >3 unidades Wood. Una vez confirmado es indispensable evaluar la gravedad del cuadro para implementar el tratamiento vasodilatador pulmonar apropiado acorde con la situación clínica del paciente.
Palabras clave:hipertensión pulmonar, gammagrafía, cateterismo cardiaco derecho
Por: José Luis Hernández-Oropeza, Jesús Rodríguez Andoney, Manfredy Moncada Navas, Miguel Angel Cacho Díaz.
Servicio de Cardioneumología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
Summary
Pulmonary hypertension (PH) is a group of diseases divided into 5 groups. It is defined by an increase in mean pulmonary artery pressure (mPAP) ≥ 25 mmHg at rest. The most common groups are due to left heart disease (group 2) and caused by chronic lung disease (group 3) which are candidates for treatment of the underlying disease. Always discard chronic thromboembolic pulmonary hypertension, (group 4) by pulmonary ventilation perfusion (V / Q) nuclear scan since it is the only group that is curable by pulmonar endarterectomy.
Pulmonary arterial hypertension (PAH) describes the group 1. Although it is less frequent requires special attention as an effective therapy without the disease progressing to right ventricular dysfunction and fatal outcome. So it’s very important clinical suspicion accompanied by a high probability echocardiogram. The diagnosis of this entity is based on a strict protocol of study that culminates in the confirmation by right heart catheterization (RHC) obtaining values of MPAP ≥25 mmHg, pulmonary capillary wedge pressure <15 mmHg and pulmonary vascular resistance >3 Wood units. Once confirmed is essential to assess the severity to implement the appropriate pulmonary vasodilator therapy, according to the clinical condition of the patient.
Keywords:pulmonary hypertension, nuclear scan, right cardiac catheterization
Definición y clasificación
La hipertensión pulmonar (HP) se define de manera general como una presión media de la arteria pulmonar mayor a 25 mmHg cuantificada por medio de un cateterismo cardiaco derecho, encontrándose el sujeto en estado de reposo. Los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (hipertensión arterial precapilar) se caracterizan por presentar desde un punto de vista hemodinámico un valor de resistencias vasculares pulmonares mayor a 3 UW y una presión de oclusión de la arteria pulmonar menor a 15 mmHg.
La clasificación de la HP ha sufrido diversas modificaciones a partir de su primera aparición propuesta en 1973, la cual designaba sólo dos categorías: HP primaria y secundaria, hasta la clasificación más reciente.
En 1998 se llevó a cabo el segundo simposio de HP en Evian (Francia) en donde se estableció una clasificación clínica con la finalidad de individualizar cinco categorías de HP que compartían características fisiopatologicas, hemodinámicas y terapéuticas similares; lo anterior permitió homogenizar grupos de HP y llevar a cabo estudios clínicos para la aprobación de diversos tratamientos.
El tercer simposio llevado a cabo en Venecia (Italia), en 2003, no modificó la clasificación anterior, sin embargo se introdujeron los términos de HAP familiar, idiopática(HAPI) y asociada(HAPA).
En el cuarto simposio llevado a cabo en Dana-Point (USA), en 2008, no se modificó la clasificación anterior y sólo se llevó a cabo la actualización de la evidencia publicada.
El último simposio se llevó a cabo en Niza (Francia) en 2013, en donde de nuevo la estructura general de la clasificación no se modificó; sin embargo, se realizaron cambios en la categoría del grupo1 dejando a la HAP persistente del recién nacido fuera del subgrupo de HAP asociada; la HP asociada a la anemia hemolítica crónica se categorizó al grupo 5 (mecanismo multifactorial/incierto) y se agregaron al grupo 2 (enfermedad cardiaca izquierda) aquellas enfermedades obstructivas del tracto de salida o entrada congénitas o adquiridas del corazón izquierdo y las cardiomiopatías congénitas (Tabla 1).
Epidemiología
La mayor parte de la información disponible con respecto a cuestiones epidemiológicas en HAP se ha obtenido de grandes registros epidemiológicos, sobre todo en EUA y Francia. Los primeros registros informaron una sobrevida deficiente, con un tiempo estimado de 2.8 años a partir del diagnóstico.
En el registro francés más reciente se encontró que todos los subtipos de HAP prevalecen en el género femenino, con una relación mujer:varón de 1.6:1 en los casos de HAPI y de hasta 14.4:1 en los casos de HAP asociada al uso de anorexigénicos. En esta cohorte de estudio, 39% de los pacientes fueron de tipo idiopático y 3.9% familiares. Dentro del grupo de la HAP asociada el 15.3% padecían enfermedades del tejido conjuntivo, 11% cardiopatías congénitas, 10% síndrome portopulmonar, 9.5% asociada al uso de anorexigénicos y 6.2% padecían infección por VIH. La prevalencia de HAPI en este grupo de estudio fue de 5.9 casos por millón de habitantes, con una incidencia anual de 2.4 casos por millón de habitantes.
Con el advenimiento de los fármacos dilatadores de la circulación pulmonar, la sobrevida de estos enfermos se ha modificado, tal y como lo demuestra el registro estadounidense más reciente (REVEAL), el cual informó una sobrevida estimada del 91% a un año en este grupo de pacientes.
La trasmisión heredada de la HAP se ha informado en alrededor de un 6 a 10% de los enfermos, siendo la mutación del gen del receptor tipo 2 de la proteína morfogenética de hueso (BMPR2) —miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß)— la más frecuente (80% de los casos).
La prevalencia de HAP en otras formas asociadas son: enfermedades del tejido conjuntivo (sobre todo esclerodermia) de 7 a 12%, asociada a infección por VIH de 0.5%, síndrome portopulmonar de 2 a 6%, en defecto congénito cardiaco de 10% y la esquistosomiasis que es la causa más prevalente de HAP a nivel mundial, considerando que existen más de 200 millones de personas con esta parasitosis. El 5% de los pacientes con enfermedad hepatoesplénica la desarrollan.
Fisiopatología
La HAP es una enfermedad que afecta las arterias pulmonares de pequeño calibre (arterias pulmonares menores a 500 µm). Se caracteriza por obstrucción vascular con incremento progresivo de las resistencias vasculares pulmonares. Lo anterior genera un incremento en la poscarga del ventrículo derecho, que a la larga genera insuficiencia cardiaca derecha.
- Datos histológicos
Los datos histopatológicos más frecuentes son: 1) hipertrofia de la media, debido a proliferación de células de músculo liso y reclutamiento dentro de la túnica media, 2) fibrosis concéntrica y excéntrica de la íntima debido a proliferación y reclutamiento de fibroblastos, miofibroblastos y otras células del tejido conjuntivo, con el consecuente depósito de colágena, 3) trombosis in situque tras la recanalización genera las llamadas “lesiones en coladera”, y 4) lesiones plexiformes.
- Endotelio vascular
La disfunción del endotelio vascular juega un papel importante en el desarrollo de la HAP, y las sustancias producidas en el mismo forman parte de las opciones terapéuticas “blanco” disponibles en la actualidad para el tratamiento de estos enfermos. Se ha demostrado que los pacientes con HAP presentan un desequilibrio entre las sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras del endotelio vascular.
La prostaciclina (prostaglandina I2) es un potente vasodilatador pulmonar que actúa por medio de la vía del adenosin monofosfato cíclico (AMPc). Inhibe la proliferación de las células de músculo liso y disminuye la agregación plaquetaria. Las células del endotelio vascular de los pacientes con HAP presentan una disminución de la síntesis de este vasodilatador.
El óxido nítrico (ON) también es un potente vasodilatador que se ha demostrado se encuentra disminuido en pacientes con HAP. El ON actúa por medio de la vía del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), el cual es inhibido por la fosfodiesterasa tipo 5, enzima que ha sido utilizada como blanco terapéutico con el uso de los inhibidores sildenafil o tadalafil con la finalidad de inducir vasodilatación pulmonar.
La endotelina-1 (ET-1) es un péptido derivado del endotelio que tiene dos subtipos de receptor, designados como endotelina A y endotelina B, los cuales se encuentran localizados en las células de músculo liso de las arterias pulmonares. La estimulación del receptor ET-1 genera un incremento de las concentraciones intracelulares de calcio y activa la vía de la proteína cinasa C, lo cual genera vasoconstricción pulmonar intensa y estimula la mitosis de las células del músculo liso vascular, provocando remodelamiento de la vasculatura pulmonar. Se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas y pulmonares de ET-1 se encuentran incrementadas en los pacientes con HAP, por lo que se han desarrollado antagonistas de los receptores de endotelina.
Cuadro clínico y exploración física
Los síntomas en HAP no son específicos. La disnea es el síntoma más común, presente en un 85% de los casos. Otros síntomas incluyen fatiga (26%), dolor torácico (22%), presíncope/síncope (17%), edema de miembros inferiores (20%), y palpitaciones (12%). A pesar de los avances en este campo, el retraso en el diagnóstico, desde que los síntomas inician hasta la confirmación, es de dos años en promedio. En el examen físico se puede encontrar ingurgitación yugular, desdoblamiento y reforzamiento del segundo ruido pulmonar, y soplo de insuficiencia tricuspídea. En etapas avanzadas se encuentra edema de miembros inferiores, ascitis y hepatomegalia. Otros antecedentes orientan a la enfermedad de base, como datos de enfermedad cardiaca izquierda, enfermedad pulmonar intersticial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, datos sugestivos de enfermedad hepática (ictericia, eritema palmar, etc.), enfermedades del tejido conjuntivo (esclerodactilia, telangiectasias, etc.).
Diagnóstico
El proceso de valoración de un paciente con sospecha de HP requiere una serie de estudios dirigidos a confirmar el diagnóstico, determinar a cuál grupo pertenece y, en el caso del grupo 1, determinar la etiología relacionada específica.
El electrocardiograma puede mostrar hipertrofia ventricular derecha en 87%, desviación del eje a la derecha en 79% en los pacientes con HAPI. La ausencia de estos datos no excluye la presencia de HP. En el 90% de los pacientes con HAPI la radiografía de tórax es anormal. Los datos incluyen prominencia de arterias pulmonares, pérdida de la vasculatura pulmonar periférica y cardiomegalia derecha en casos muy avanzados.
El ecocardiograma es una de las mejores pruebas para evaluar la HP, muchas veces indicada en la evaluación de la disnea y soplo cardiaco. Se estima la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) mediante la ecuación modificada de Bernoulli (PSAP >50 mmHg se considera alta probabilidad de HP, debido a que existe buena correlación en la PMaP medida por cateterismo, HP posible con PSAP entre 37 y 50 mmHg). De manera adicional, se puede evaluar la presión de la aurícula derecha, hipertrofia y dilatación de cavidades derechas, desviación del tabique interventricular y derrame pericárdico (que es un signo de mal pronóstico). Por otra parte, el estudio puede determinar la causa etiológica al detectar disfunción diastólica, disfunción sistólica, enfermedades valvulares y corto-circuitos intracardiacos (por lo que es importante que se realice con la administración de solución salina agitada y evaluar el paso de burbujas).
Se deben excluir enfermedades obstructivas y restrictivas mediante espirometría, pletismografía, gasometría arterial y prueba de difusión de monóxido de carbono. La tomografía de alta resolución permite la correcta evaluación del parénquima pulmonar. En caso de que los pacientes tengan factores de riesgo se debe realizar una polisomnografía para descartar apnea del sueño.
Siempre se debe descartar la presencia de HP tromboembólica crónica (HPTEC), mediante un gamagrama pulmonar de ventilación perfusión. Si el resultado es negativo o de baja probabilidad, excluye el diagnóstico de HPTEC. En caso de informarse de intermedia o alta probabilidad se recomienda la realización de una angiotomografía multicorte de tórax, que permite realizar una reconstrucción de la vasculatura pulmonar y angiografía pulmonar.
El diagnóstico confirmatorio de HP requiere de un cateterismo cardiaco derecho (CCD). La incidencia de complicaciones es baja (1%) y la mortalidad es de 0.05%. No debe realizarse en forma sistemática en los pacientes con HP de los grupos 2 y 3. En el estudio hemodinámico se deben determinar la presión sistólica, diastólica y media de la arteria pulmonar, las resistencias vasculares pulmonares y el gasto cardiaco por método de Fick. La determinación de la presión capilar pulmonar discrimina entre HP precapilar <15 mmHg (grupos 1, 3, 4) y poscapilar >15 mmHg (grupo 2). La prueba de vasorreactividad aguda sólo está indicada en HAPI (positiva sólo en un 10%) y permitirá identificar a un grupo de pacientes candidatos a recibir un tratamiento con calcioantagonistas.
Posterior a la determinación de autoanticuerpos, serología de virus de la inmunodeficiencia humana, virus de hepatitis, pruebas de función hepática, así como la realización de USG hepático, no exposición a anorexigénicos y descartar una causa asociada, la HAPI será un diagnóstico de exclusión(Figura 1).
Tratamiento
Medidas generales
El tratamiento general está recomendado con base en estudios no controlados e incluye: oxígeno suplementario, diuréticos, anticoagulación y digitálicos.
Los casos que requieren anticoagulación oral incluyen HAPI, HAP heredable y HAP causada por anorexígenos. Los beneficios potenciales de la anticoagulación oral deben contraponerse a los riesgos en los pacientes con otras formas de HAP, sobre todo cuando hay mayor riesgo de hemorragia, como en los pacientes con hipertensión portopulmonar que presentan varices esofágicas graves.
Bloqueadores de los canales de calcio
Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) sólo deben ser administrados en pacientes con HAP idiopática con respuesta positiva a prueba de vasorreactividad. Entre los BCC utilizados se encuentra nifedipino, diltiazem y amlodipino, con un énfasis especial en los dos primeros.
Prostanoides
La prostaciclina es un inhibidor endógeno, además de ser inhibidor de agregación plaquetaria, con actividades citoprotectoras y antiproliferativas. El uso clínico de la prostaciclina en los pacientes con HAP se ha limitado al uso de análogos estables que poseen diferentes propiedades farmacocinéticas, pero que comparten efectos farmacodinámicos similares.
Epoprostenol.Mejora los síntomas, la capacidad para realizar ejercicio y la hemodinamia. Ha demostrado mejorar la supervivencia en la HAPI al igual que en otras enfermedades de HAPAy en la HPTEC no operable.
El tratamiento con epoprostenol es con bomba de infusión IV continua, con dosis de 2-4 ng/kg/min, la cual se va aumentando con limitación por los efectos adversos (enrojecimiento, cefalea, diarrea, mialgias). Los efectos adversos graves están relacionados con el sistema de liberación e incluyen disfunción de la bomba de infusión, infección local, obstrucción del catéter y sepsis. La interrupción repentina de la infusión de epoprostenol puede causar una HP de rebote, con deterioro sintomático e incluso la muerte.3
Iloprost.Es un análogo de la prostaciclina disponible por vía inhalatoria, en solución para nebulizar. En términos generales, iloprost es bien tolerado, con enrojecimiento y dolor mandibular como efectos secundarios más frecuentes.
Treprostinil.Es análogo del epoprostenol. Su administración puede ser por vía intravenosa ()IV y subcutánea (SC). Permite mejoría en la capacidad para realizar ejercicio, en los resultados hemodinámicos y en los síntomas.
Antagonistas del receptor de la endotelina
La activación del sistema de la endotelina en la circulación pulmonar es uno de los principales mecanismos fisiopatológicos en pacientes con HP. La endotelina 1 tiene efectos vasoconstrictores y mitogénicos, uniéndose a dos receptores, endotelina A y endotelina B.
Bosentán.Es un antagonista dual del receptor de la endotelina B y la endotelina A, activo por vía oral, que ha demostrado mejoría en la capacidad para realizar ejercicio, la clase funcional, la hemodinamia y el tiempo de empeoramiento clínico. Su uso está aprobado para el tratamiento de la HAP en pacientes en la CF II de la OMS y también en pacientes con HAP relacionada con cortocircuitos sistémicos pulmonares congénitos y al síndrome de Eisenmenger. El tratamiento con bosentán se inicia con una dosis de 62.5 mg dos veces al día, con un ajuste ascendente de la dosis de 125 mg dos veces al día. Deben realizarse pruebas de función hepática cada mes a los pacientes que reciben bosentán.
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5
La inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5, enzima que degrada el GMPc, resulta en vasodilatación a través de la vía del NO/GMPc, en sitios que expresan esta enzima. Además, los inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 tienen efectos antiproliferativos. Los tres inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 aprobados para el tratamiento de la disfunción eréctil: sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo, producen vasodilatación pulmonar importante.
Sildenafilo.Es un potente inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5, activo por vía oral. Sildenafilo tiene efectos favorables sobre la HAPI, la HAPA a ETC, CCy HPTEC. La dosis aprobada es de 20 mg tres veces al día. La mayoría de los efectos secundarios de sildenafilo son de leves a moderados, sobre todo en relación con su efecto de vasodilatación (cefalea, enrojecimiento, epistaxis).
Tadalafilo.Es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 que se administra una vez al día. Su utilización da resultados favorables en la capacidad para realizar ejercicio, los síntomas, la hemodinamia y el tiempo de deterioro clínico. El perfil de efectos secundarios es similar al de sildenafilo.
Estimuladores de la guanilato ciclasa
Riociguat. Ensayos clínicos multicéntricos recientes han demostrado resultados positivos en la prueba de caminata de seis minutos, en pacientes del grupo 1 y grupo 4, denominada hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC). Es el único medicamento aprobado para HPTEC no operable.
Terapia de combinación
La terapia de combinación describe el uso simultáneo de más de una clase de fármacos específicos para la HP, por ejemplo, ARE, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 y prostanoides. La terapia de combinación se ha convertido en un estándar de cuidado en muchos centros de HP. La terapia de combinación debe estar indicada por personal médico con experiencia y en centros con alta capacidad en el manejo de pacientes con HP.
Evaluación pronóstica completa
La evaluación regular de pacientes con HP debe centrarse en variables con importancia pronóstica. Las decisiones acerca del tratamiento deben tomarse con base en parámetros que reflejen la sintomatología y la capacidad funcional. La magnitud de la PAP tiene mala correlación con los síntomas y la gravedad, ya que se determinan no sólo por el aumento en la RVP, sino también por el rendimiento del VD. Para obtener un cuadro preciso es importante correlacionar la evaluación clínica, las pruebas de ejercicio, los marcadores bioquímicos, ecocardiografía y valores de hemodinamia. Se deben tener presentes los factores adicionales, como la edad, la etiología y las comorbilidades(Tabla 2).
Bibliografía
- Hoeper M, Bogaard H, Condliffe R, et al. Definitions and Diagnosis of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol2013; 62, D42-50
- McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al.ACCF/AHA 2009 Expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society. Inc; and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol2009; 53:1573-619
- Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL,et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J2009; 30: 2493–2537
- Brown, et al. Delay in recognition of pulmonary arterial hypertension: factors identified from the REVEAL Registry. Chest2011;140:19-26
- Halpern SD, et al. Misclassification of pulmonary hypertension due to reliance on pulmonary capilary wedge pressure rather than left ventricular end-diastolic pressure. Chest2009;136:37-43
- Gerald Simonneau , Michel Gatzoulis, Ian Adatia , et al. Update in Treatment of Pulmonary Hypertension Vol. 62, No. 25, Suppl D, 2013
- Sitbon O, Humbert M, Jais X, Loos V, Hamid AM, Provencher S, et al. Long term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation2005;111:3105-11
- Bedard E, Dimopoulos K, Gatzoulis MA. Has there been any progress made on pregnancy outcomes among women with pulmonary arterial hypertension? Eur Heart J2009;30:256
- Cabrol S, Souza R, Jais X, Fadel E, Ali RHS, Humbert M, et al. Intravenous epoprostenol in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant2007;26:357-62
- Galiè N, Rubin LJ, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H, Meyer GMB, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomized controlled trial. Lancet2008;371:2093-100
- Hoeper MM, Markevych I, Spiekerkoetter E, Welte T, Niedermeyer J. Goal-oriented treatment and combination therapy for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J2005;26:858-63
