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FARMACOLOGÍA DE MACRÓLIDOS

RESUMEN Desde el descubrimiento de la eritromicina en 1952 por McGuire a partir de Streptomyces erythreus, obtenido originalmente de una muestra de tierra recolectada en el archipiélago de las Filipinas, se obtuvo una alternativa más a la terapia antibacteriana, especialmente para aquellos pacientes que han desarrollado alergias a las penicilinas. Sin embargo, es importante hacer un recordatorio de las actividades farmacológicas de los macrólidos, para evitar las tan recurrentes resistencias bacterianas y lograr mejores resultados en la terapia antimicrobiana. Ahora se reconoce que estos fármacos, en particular azitromicina, también ejercen acciones inmunomoduladoras dependientes del tiempo que contribuyen a su beneficio terapéutico tanto en enfermedades infecciosas como en otras enfermedades inflamatorias crónicas. PALABRAS CLAVE: macrólidos, farmacocinética y farmacodinamia

ABSTRACT Since the discovery of erythromycin in 1952 by McGuire from Streptomyces erythreus, originally obtained from a soil sample collected in the Philippine archi- pelago, an alternative to antibacterial therapy has been obtained, especially for those patients who have developed peni- cillin allergies. However, it is important to remind us of the pharmacological activities of macrolides, in order to avoid recurrent bacterial resistan- ce and achieve better results in antimicro- bial therapy. It is now recognized that these drugs, particularly azithromycin, also exert time-dependent immunomodulatory ac- tions that contribute to their therapeutic benefit in both infectious and other chronic inflammatory diseases. KEYWORDS: macrolides, pharmacoki- netics, pharmacodynamics

MACRÓLIDOS Los macrólidos son un grupo de antimicrobianos con características similares en cuanto a propiedades biológicas, mecanismo de acción, actividad antimicrobiana/ resistencia y farmacología clínica. Eritromicina posee varias indicaciones terapéuticas y es una alternativa útil en pacientes alérgicos a la penicilina G; además, es uno de los antibióticos con mejor perfil en efectos adversos, aunque puede asociarse con interacciones relevantes.

Debido a que eritromicina base es muy poco soluble y se inactiva con los jugos gástricos, para su administración oral se combina con un recubrimiento entérico y diferentes sales que mejoran su absorción.

Claritromicina y azitromicina se han desarrollado para mejorar las propiedades de eritromicina, tienen mejor absorción por vía oral, semivida más prolongada, menos fectos adversos digestivos y un espectro de actividad antimicrobiana más amplio. Eritromicina, claritromicina y telitromicina pueden generar toxicidad cardiaca (arritmias, prolongación de QT, taquicardia ventricular).

En la mayoría de los casos se produce en pacientes con factores de riesgo como síndrome de QT prolongado, hipocalemia, hipomagnesemia y bradicardia extrema o en pacientes que reciben tratamiento con ciertos antiarrítmicos (p. ej., amiodarona, quinidina, procainamida) u otro tipo de drogas que prolongan el QT (p. ej., cisapride, pimozide). Eritromicina, claritromicina y telitromicina inhiben el citocromo P450 (CYP3A4) y están asociados con interacciones clínicamente significativas. Eritromicina potencia el efecto de carbamazepina, corticoides, ciclosporina, digoxina, ergotamina, teofilina, valproato y warfarina, interfiriendo probablemente en el metabolismo de estos fármacos. Claritromicina tiene un perfil de interacciones similar. Las diferencias estructurales de azitromicina hacen esperable que dichas interacciones no ocurran; igualmente, se aconseja tener precaución cuando se utilizan medicamentos que interaccionan con eritromicina.1,2 Algunos de los macrólidos mejor caracterizados son toxinas producidas por bacterias marinas, esponjas marinas y otras especies.

Las toxinas macrólidas actúan como moléculas biomiméticas a las proteínas naturales de unión a la actina, afectando a la polimerización de actina, mientras que otras toxinas actúan sobre diferentes componentes citoesqueléticos. La disrupción de los procesos citoesqueléticos naturales afecta la motilidad celular y la citoquinesis y pueden provocar la muerte celular.2

ESTRUCTURA Las estructuras de las toxinas macrólidas, son variables; sin embargo, la mayoría de las estructuras constan de dos componentes principales: (1) el anillo macrocíclico, que puede variar en tamaño, dienos conjugados y grupos funcionales, y (2) el lado acíclico cadena, que a menudo se conoce como la “cola”, y también puede variar en estructura y longitud entre diferentes toxinas.2 Los macrólidos están compuestos por una lactona macrocíclica de diferentes tamaños de anillo, a la que se unen uno o más residuos de desoxiazúcar o aminoazúcar.

La alta afinidad de los macrólidos por los ribo- somas bacterianos, junto con la estructura altamente conservada de los ribosomas en prácticamente todas las especies bacterianas, es consistente con su actividad de amplio espectro. Desde el descubrimiento del macrólido progenitor, eritromicina, en 1950, se han sintetizado muchos derivados, lo que ha dado lugar a compuestos con mejor biodisponibilidad y estabilidad ácida y farmacocinética mejorada. Estos esfuerzos llevaron a la segunda generación de macrólidos, incluidos miembros bien conocidos como azitromicina y claritromicina.

Posteriormente, con el fin de hacer frente a la creciente resistencia a los antibióticos, se desarrolló una tercera generación de macrólidos que muestra una actividad mejorada contra muchas cepas resistentes a los macrólidos. Sin embargo, estas mejoras se acompañaron de efectos secundarios graves, lo que llevó a la decepción y provocó que muchos investigadores dejaran de trabajar en derivados de macrólidos, asumiendo que este procedimiento había llegado al final. Por el contrario, un avance publicado reciente- mente introdujo una nueva plataforma química para la síntesis y el descubrimiento de una amplia gama de diversos antibióticos macrólidos.

MECANISMO DE ACCIÓN Los macrólidos actúan como antibióticos al unirse a la subunidad ribosomal 50S bac- teriana e interferir con la síntesis de proteí- nas. Dicha inhibición se realiza al atacar el ribosoma bacteriano. Se unen al túnel de salida del péptido na- ciente y lo ocluyen parcialmente. Por lo tanto, los macrólidos han sido vistos como “tapones de túnel” que detienen la síntesis de cada proteína. Sin embargo, evidencia más reciente de- muestra que los macrólidos inhiben selec- tivamente la traducción de un subconjunto de proteínas celulares y que su acción de- pende de manera crucial de la secuencia de la proteína naciente y de la estructura del antibiótico.

Por lo tanto, los macrólidos surgen como moduladores de la traducción más que como inhibidores globales de la síntesis de proteínas. La acción contextual específica de los macrólidos es la base para regular la expresión de genes de resistencia. Comprender los detalles del mecanismo de acción de los macrólidos puede informar el diseño racional de nuevos medicamentos y revelar principios importantes de la regula- ción de la traducción.3,4\

INHIBICIÓN DE LA POLIMERIZACIÓN CON ACTINA Muchas de las toxinas macrólidas interactúan directamente con los principales componentes del citoesqueleto de las células eucariotas, incluida la actina, al causar una inhibición o un aumento en la polimerización. Las proteínas citoesqueléticas desempeñan un papel vital en la salud de las células eucariotas y la interrupción de la formación natural de estas proteínas causa algunos de los efectos citotóxicos observados tras la exposición a toxinas macrólidas. Los macrólidos que contienen el anillo de trisoxazol, como las kabiramidas, jaspisamidas, micalolidas y ulapualidas, son sintetizados por esponjas marinas y se unen a la actina de manera específica y con gran afinidad. Estas toxinas provocan la muerte celular al dividir los filamentos de actina (actina F) y secuestrar los monómeros de actina (actina G).

Wada et al. estudiaron la interacción de la kabiramida D con varias proteínas intracelulares y descubrieron que se unía a la actina, pero no a otras proteínas a las que estaba expuesta, lo que indica una alta especificidad por la actina. Klenchin et al. realizaron análisis estructurales de rayos X de kabiramida C y jaspisamida A cuando se unen a la actina para determinar los sitios de unión de las toxinas que conducen a la inhibición del filamento de actina.

Los resultados de estos estudios sugieren que los anillos de trisoxazol de las toxinas interactúan con el subdominio 1 de actina G y las cadenas laterales alifáticas de las toxinas se insertan en la cavidad hidrofóbica entre los subdominios de actina 1 y 3. Curiosamente, este es el mismo sitio de unión utilizado por la familia de gelsolina de proteínas de unión a actina que regulan la polimerización de actina como parte de los procesos celulares normales.

Esto indica que: (1) la hendidura hidrofóbica de la actina es un sitio de unión altamente adaptable que muestra interacciones con múltiples compuestos no relacionados y (2) algunas toxinas macrólidas pueden considerarse moléculas biomiméticas que compiten directamente con las proteínas naturales de unión a la actina para unirse en la hendidura hidrofóbica. De hecho, Tanaka et al. realizaron ensayos de competencia utilizando un conjugado de actina marcado con fluorescencia, cuyo espectro de emisión cambió al unirse gelsolina o kabiramida C.

Este trabajo mostró que la kabiramida C pudo desplazar el enlace estable entre la gelsolina y la actina G, pero la gelsolina no hizo lo mismo que el complejo de kabiramida C-G-actina.2-4 RELEVANCIA CLÍNICA DE LOS MACRÓLIDOS Los macrólidos se encuentran entre los antibacterianos de amplio espectro más recetados, en particular para las infecciones respiratorias. Ahora se reconoce que estos fármacos, en particular azitromicina, también ejercen acciones inmunomoduladoras dependientes del tiempo que contribuyen a su beneficio terapéutico tanto en enfermedades infecciosas como en otras enfermedades inflamatorias crónicas.

Sin embargo, su mayor uso crónico en la inflamación de las vías respiratorias y, más recientemente, de azitromicina en la covid-19, ha provocado un aumento de la resistencia bacteriana. Un aspecto crucial adicional de la inflamación crónica de las vías respiratorias, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como otros trastornos inflamatorios, es la pérdida de la protección de la barrera epitelial contra patógenos y contaminantes. En los últimos años se ha demostrado que azitromicina mejora las propiedades de barrera de las células epiteliales de las vías respiratorias, acción que contribuye de manera importante a su eficacia terapéutica. 5

REFERENCIAS 1. Lenz K, Klosterman K, Mukundan H et al. Macrolides: From Toxins to Therapeutics. Toxins (Basel), 2021;12;13(5):347. 2. Vázquez N, Mankin A. How Macrolide Antibiotics Work. Trends Biochem Sci, 2018;43(9):668-684. 3. Dinos G. The macrolide antibiotic renaissance. Br J Pharmacol, 2017;174(18):2967-2983. 4. Kricker J, Page C, Gardarsson F et al. Nonantimicrobial Actions of Macrolides: Overview and Perspectives for Future Development. Pharmacol Rev, 2021;73(4):233-262. 5. Congleton J. BTS guideline for the use of long-term macrolides. Drug Ther Bull, 2021;59(5):67-68.

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