Espectro del tratamiento antimicrobiano con fosfomicina

RESUMEN
La utilidad de un antibiótico se evalúa por la eficacia y seguridad que brinda al paciente; sin embargo, al existir una gran cantidad de fármacos antimicrobianos, la elección del tratamiento ideal representa un gran reto para el proveedor de salud del primer nivel de asistencia. A pesar del gran abuso por parte de la población del tratamiento con antibióticos y su evidente resistencia bacteriana resultante, aún existen fármacos que representan una alternativa para el control de diversas patologías infecciosas, tanto como profilaxis como parte del tratamiento integral de pacientes que cursan con enfermedades crónico-degenerativas existentes, debido a su amplio espectro en diversas patologías infecciosas. Fosfomicina representa una alternativa para una gran variedad de procesos infecciosos, ya que es un antibiótico de naturaleza epoxídica, que interfiere con la síntesis de la pared bacteriana en su etapa inicial. Palabras clave: antibióticos, fosfomicina, amplio espectro.

ABSTRACT
The usefulness of an antibiotic is evaluated by the efficacy and safety it provides to the patient, however, since there are many antimicrobial drugs, the choice of the ideal treatment represents a great challenge for the first level healthcare provider. Despite the great abuse of antibiotics by the population and its evident resulting bacterial resistance, there are still drugs that represent an alternative for the control of various infectious pathologies, both as prophylaxis and as part of the comprehensive treatment of patients with chronic degenerative diseases, due to its broad spectrum in various infectious pathologies. Fosfomycin represents an alternative for a great variety of infectious processes, since it is an epoxy antibiotic, which interferes with the synthesis of the bacterial wall in its initial stage. Key words: antibiotic, Fosfomycin, broad spectrum.

Fosfomicina, antibiótico bactericida producido entre otros por Streptomyces fradie, fue descubierta por un equipo español de la Compañía Española de Penicilina y Antibióticos en 1969. Desde entonces ha sido empleada en numerosos países con diferentes indicaciones tanto en su formulación intravenosa (sal disódica) como por vía oral (sal cálcica o trometamol).

Debido a la gran diferencia de uso en diferentes países, la necesidad de establecer criterios comunes y al aumento del conocimiento sobre este antibiótico, la European Medicines Agency (EMA) ha abierto un proceso por el cual pretende recoger las evidencias que sustentan sus indicaciones y autorizar y armonizar los criterios de su uso en Europa. Asimismo, en Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) incluyó a fosfomicina, según el laboratorio que desarrolla los ensayos clínicos de este antibiótico, en la lista de fármacos con actividad antimicrobiana (Qualified Infectious Disease Product) que facilita una revisión prioritaria de los resultados de los ensayos clínicos y un proceso acelerado de registro.

Fosfomicina posee un mecanismo de acción único, bloqueando el primer paso de la síntesis del peptidoglucano. El transporte de fosfomicina al interior de la bacteria se realiza mediante permeasas, como son el transportador del glicerol 3-fosfato y el transportador de la glucosa 6-fosfato (G6P), GlpT y UhpT, respectivamente. Mientras que GlpT mantiene una actividad basal sin ser inducido, UhpT carece de actividad en ausencia de la G6P. Una vez en el interior de la célula bacteriana, fosfomicina inhibe la enzima UDP-N-acetilglucosamina-enolpiruvil transferasa (MurA), responsable de catalizar la formación de N-acetilmuránico (precursor del peptidoglucano) a través de la unión de N-acetilglucosamina y fosfoenolpiruvato. Fosfomicina es un análogo del fosfoenolpiruvato, con un anillo epóxido, esencial en su mecanismo de acción, y un grupo fosfónico. Se une covalentemente a MurA inhibiéndola y provocando así la lisis de la célula bacteriana. Por tanto, se trata de un compuesto bactericida que actúa sobre las bacterias en fase de crecimiento. El hecho de que tanto las bacterias grampositivas como las gramnegativas necesiten la formación del Nacetilmuránico para la síntesis del peptidoglucano hace que el espectro de acción de fosfomicina sea muy amplio. Asimismo, no hay posibilidad de resistencias cruzadas con este compuesto, por lo que se ha empleado para el tratamiento de infecciones por patógenos multirresistentes como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), estafilococos coagulasa-negativos resistentes a meticilina (SCNRM), enterococos resistentes a vancomicina (ERV), Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina, enterobacterias productoras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas (EPC) y Pseudomonas aeruginosa multirresistentes.

Farmacocinética

La farmacocinética de fosfomicina, como sucede por lo general con todos los antibióticos, está condicionada por los cambios fisiopatológicos que sufren los pacientes críticos. Estos cambios pueden afectar a las concentraciones en el lugar de la infección, lo que podría potencialmente reducir la actividad bactericida. De hecho, en humanos, las concentraciones medias, máximas y mínimas que se alcanzan tras la administración endovenosa son muy variables. Fosfomicina, un fármaco hidrófilo de bajo peso molecular e insignificante unión a proteínas (ca. 0 %), se distribuye ampliamente por todos los tejidos corporales, incluidos tejidos inflamados y abscesos. El volumen de distribución (Vd) coincide con el agua corporal extracelular (aproximadamente 0.3 L/kg) en voluntarios sanos, mientras que en pacientes críticos con infecciones bacterianas es mayor (hasta un 50%), probablemente debido a las alteraciones del endotelio vascular, que implican un aumento de la permeabilidad capilar. En pacientes de las unidades de cuidados intensivos (UCI) con infecciones de tejidos blandos, fosfomicina ha demostrado buena penetración en tejido muscular y también en tejido celular subcutáneo, independientemente de que haya o no inflamación. Sin embargo, la penetración en abscesos sí parece depender de características morfológicas, tales como la permeabilidad de la pared externa o la vascularización de los tejidos circundantes

La inflamación pulmonar grave durante una neumonía bacteriana parece no afectar a la penetración de fosfomicina, lo que respalda su uso en infecciones pulmonares graves. Diferentes estudios confirman que fosfomicina presenta también una penetración favorable en tejidos que tradicionalmente se asocian con penetraciones bajas, lo que respalda su potencial para tratar infecciones en tejidos de difícil acceso a otros antibióticos. Por ejemplo, fosfomicina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y, en caso de inflamación de las meninges, la concentración en líquido cefalorraquídeo aumenta. Fosfomicina también puede penetrar en el hueso cortical y esponjoso, así como en el humor acuoso.

Farmacodinamia

Fosfomicina ejerce una actividad bactericida antimicrobiana frente a patógenos sensibles mediante el bloqueo del inicio de la síntesis de la pared de la célula bacteriana. Tiene un amplio espectro de actividad in vitro frente a una variedad de patógenos grampositivos, incluidos Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM) y cepas de enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa resistentes a antimicrobianos, incluidas las productoras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y los microorganismos resistentes a carbapenémicos. Dado que existen pocas opciones terapéuticas disponibles, fosfomicina parece ser una alternativa atractiva para el tratamiento de infecciones sistémicas graves causadas por bacterias multirresistentes. La revalorización de fosfomicina en los últimos años se debe a la escasez de nuevas opciones antibióticas y al aumento de la incidencia de infecciones por microorganismos multirresistentes. El hecho de que el mecanismo de acción de fosfomicinasea sea único hace que no existan resistencias cruzadas con otros antibióticos, por lo que fosfomicina se sitúa como una de las pocas opciones terapéuticas en infecciones por microorganismos multirresistentes.

Además, debido al excelente patrón de sensibilidad frente a E. coli y otras enterobacterias, se considera uno de los tratamientos de elección para la cistitis pediátrica afebril, especialmente en su forma trometamol. En un estudio se evaluó la tasa de susceptibilidad a fosfomicina, la cual se mantuvo casi constante (90-100%) durante un período de 12 años, aunque fluctuó con respecto a ciprofloxacina (0-54%), trimetoprim/sulfametoxazol (9.1- 31.7%) y nitrofurantoína (41.7-100%). De todos los antibióticos probados, fosfomicina fue el agente antimicrobiano más activo (97%) contra los aislamientos positivos para BLEE. Fosfomicina mantuvo una mayor actividad contra ESBL-Escherichia coli que contra ESBL-Klebsiella pneumoniae. Solo 11 (3%) aislamientos no fueron susceptibles a fosfomicina según la difusión por disco y tuvieron CMI superiores a 1.024 mg/ml. Todos los aislados no susceptibles a fosfomicina fueron positivos para el gen blaCTX-M (100%), mientras que 5 (45.4%) y 3 (2.,3%) de los aislados albergaban los genes blaTEM y blaSHV, respectivamente. Se demostró que fosfomicina tenía una tasa de susceptibilidad numéricamente más alta que los otros antibióticos contra los aislados productores de BLEE de las Enterobacteriaceae más comunes. Dada su baja tasa de resistencia y administración oral, fosfomicina puede considerarse un antibiótico prometedor para el tratamiento de infecciones urinarias causadas por enterobacterias productoras de BLEE. Las recomendaciones para su administración parenteral en pacientes pediátricos se basan en datos muy limitados, especialmente en recién nacidos. Aunque en su ficha técnica se menciona la posibilidad de administración intravenosa cada 12 horas, los estudios farmacocinéticos realizados en niños muestran que son preferibles intervalos de cada 6 a 8 horas, a excepción de los recién nacidos pretérmino. En prematuros se recomiendan 100 mg/kg/ día divididos en dos dosis y en recién nacidos a término 200 mg/kg/día en 3 dosis. A partir de los 12 años o 40 kg de peso, la dosis es igual que en el adulto. En el caso de infecciones por microorganismos multirresistentes, no existen recomendaciones específicas para pediatría, mientras que en adultos se recomiendan 8 a 12 g/día para grampositivos y 16 a 24 g/día en gramnegativos

Conclusiones

Fosfomicina ha demostrado su eficacia en diversos procesos infecciosos tanto en los centros hospitalarios como en el primer nivel de atención, ya que por su espectro amplio contra microorganismos gramnegativos y grampositivos, tiene una alta tasa de eficacia y menor incidencia de resistencia bacteriana. Se ha determinado su utilidad en pacientes pediátricos, adultos y adultos mayores, con las restricciones ya vistas.

. Aris P, et al. The Activity of Fosfomycin Against Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Isolates of Enterobacteriaceae Recovered from Urinary Tract Infections:
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