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Antioxidantes y daño hepático por EHGNA

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) se correlaciona con diversas enfermedades, dentro de las cuales se consideran la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, esteatosis hepática, así como la generación de estrés oxidativo y su consecuente aumento de los radicales libres en el organismo. Entre el 20 y el 30% de la población general padece este mal; sin embargo, aumenta hasta en 5% cuando hay obesidad, llegando a presentar hepatocarcinoma y cirrosis. Modificaciones al estilo de vida, incluyendo una dieta balanceada y aumento en el consumo de antioxidantes, así como mejorar la actividad física, coadyuvan a la reducción de las patologías relacionadas, y de manera importante a una reducción significativa de los radicales libres. También se dispone hoy de medicamentos muy útiles en esta patología.

Palabras clave: hígado graso, estrés oxidativo, antioxidantes, daño hepático, radicales libres.

Abstract

E Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) correlates with various diseases, including obesity, type 2 diabetes mellitus (DM2), hyperglycemia, hyperinsulinemia, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, insulin resistance, liver steatosis , as well as the generation of oxidative stress and its consequent increase in free radicals in the body. Between 20 and 30% of the general population suffers from this disease; however, it increases around 5% when there is obesity, sometimes resulting in hepatocarcinoma and cirrhosis. Lifestyle modifications, including a balanced diet and an increased consumption of antioxidants, as well as increasing physical activity, contribute to the reduction of related pathologies, and, importantly, to a significant reduction of free radicals. Also, today there are several very useful medications available for this pathology.

Keywords: fatty liver, oxidative stress, antioxidants, liver damage, free radicals.

 

Introducción

Dentro de las enfermedades del ser humano, sin lugar a dudas las relacionadas con el hígado revisten una importancia relevante. El hígado es uno de los órganos con múltiples funciones vitales, algunas reguladoras, metabólicas, de almacenamiento, transformación y otras de producción.

Dentro de las enfermedades del hígado, la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es un padecimiento complejo con numerosos factores relacionados, entre los cuales se enlistan están los genéticos, de estilo de vida y los ambientales. Estas alteraciones conllevan la acumulación de grasa excesiva en el hígado en forma de triglicéridos, denominadas esteatosis, e incluyen a la EHGNA o esteatohepatitis no alcohólica, histológicamente con una infiltración mayor al 5% de los hepatocitos. En estas circunstancias se producen fenómenos de estrés oxidativo, mayor número de radicales libres y una avalancha de procesos inflamatorios causados por citosinas que generan incluso fibrosis avanzada y en algunos casos cirrosis.

Los síntomas de la EHGNA incluyen malestar general, fatiga crónica, sensación de pesadez y dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, en especial posterior a las comidas.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo enlistados en la EHGNA son el sedentarismo, obesidad y sobrepeso, diabetes tipo 2 (DM2), dislipidemias, resistencia a la insulina relacionada con la obesidad abdominal (en varones igual o mayor a 90 cm y en mujeres igual o mayor a 80 cm), la cual promueve hiperinsulinemia, que a su vez es responsable del contenido graso en el hígado.1

Debido a que la circunferencia abdominal, el sobrepeso y la obesidad son parte importante del desarrollo de la resistencia a la insulina como factor de riesgo para el desarrollo de EHGNA, la norma oficial mexicana NOM-043-SA2-2012 (cuadro 1)2 indica las directrices a considerar sobre el cálculo del índice de masa corporal y su interpretación en adultos; sin embargo, como detalle importante se debe estimar a la población de baja estatura, dado que en México en muchas poblaciones es común esta característica.

Epidemiología

La EHGNA tiene una prevalencia de 10 y 24% en la población general, pero se incrementa casi 5% en personas con obesidad.3 Algunas publicaciones indican hasta un 30%,4 presentando entre un 20 a 25% de estos hepatocarcinoma.1 La etnicidad reviste gran importancia para los mexicanos, ya que estudios recientes indican que la raza hispana es la de mayor riego, seguida por la raza blanca y después la afroamericana, con una mayor frecuencia entre varones, además de ser México el país con los más altos índices de sobrepeso y obesidad de Latinoamérica.5 En un estudio realizado con 2,503 pacientes, se detectó EHGNA mediante ultrasonido, y utilizando criterios para el síndrome metabólico indicados por el ATP III, se incluyeron 359 pacientes con un promedio de edad de 46 años, de los cuales 47% tenía sobrepeso, 36% obesidad y de ellos 3.6% presentaba diabetes (DM2) y 13.6% hipertensión arterial (HA); asimismo, 63% registró hipercolesterolemia, 43% hipertrigliceridemia y 34% esteatohepatitis. Considerando estos factores, además se estimó que un 23% tenía síndrome metabólico (SM),3 encontrándose hepatomegalia, estrés oxidativo y beta oxidación de ácidos grasos en todos los casos.3,4

 Fisiopatología

Los ácidos grasos libres (AGL) son metabolizados en el hepatocito mediante oxidación en la mitocondria, en donde se esterifican en triglicéridos y se convierten en fosfolípidos y ésteres de colesterol, para después ser excretados como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). La acumulación de triglicéridos en el hígado genera la esteatosis hepática.

Al incrementarse el aporte de AGL en el hígado, se aumenta la oxidación de ácidos grasos (AG) en la mitocondria del hepatocito, lo que produce peroxidación de lípidos y estrés oxidativo.1

El EHGNA se incrementa casi 5% en población con obesidad

 

Tratamiento

Existen diversas situaciones clínicas que han sido relacionadas con la EHGNA, como son las enfermedades genéticas y metabólicas, uso de fármacos, toxinas ambientales, condiciones extrahepáticas, situaciones nutricionales e infecciones.

Numerosas investigaciones hacen referencia a los daños ocasionados en las células del organismo, incluso a nivel del ácido desoxirribonucleico (ADN), derivados de la bioquímica de los ácidos grasos, por la serie de modificaciones metabólicas que se originan con y desde el hígado graso. El daño o estrés oxidativo es la exposición de las células a una diversidad de fuentes que producen ruptura del equilibrio existente entre las moléculas o factores prooxidantes y los antioxidantes, que son los encargados de la eliminación de las moléculas dañinas, dadas por un déficit en las defensas o por incremento en la sobreproducción de especies reactivas. Los efectos nocivos se producen a nivel celular, aunque las reacciones químicas se llevan a cabo dentro y fuera de las células, por especies reactivas del oxígeno; una de ellas se registra en los lípidos, en donde se produce el mayor de los daños mediante un proceso conocido como peroxidación lipídica, la cual afecta estructuralmente a estas moléculas, modificando su permeabilidad a nivel membrana celular, produciendo edema y muerte celular. En el caso de las proteínas, se genera oxidación en los grupos de aminoácidos como la fenilalanina, tirosina, histidina y metionina, y adicionalmente hay un entrecruzamiento de cadenas peptídicas y la formación de grupos carbonilos. Otro aspecto importante sucede a nivel de ADN, donde se generan mutaciones tipo carcinogénesis, presentando pérdida de la expresión o síntesis de proteínas por el daño ocasionado a un gen, así como modificaciones oxidativas de las bases genéticas, fragmentaciones, y desmetilación de citosinas en el ADN que activa genes.6

Particularmente en la EHGNA, la acumulación a nivel hepático de triglicéridos producidos por el propio hígado, además del aumento de glucosa e insulina, genera un aumento importante de los radicales libres producidos por la beta oxidación de ácidos grasos (AG) a nivel de hepatocitos, con la producción de especies reactivas del oxígeno a nivel de la cadena respiratoria de la mitocondria.7,8

Dentro de las medidas generales para contrarrestar los efectos del estrés oxidativo y reducir los radicales libres se enlista la alimentación adecuada.9 Esta deberá iniciar con un balance nutrimental adecuado, de acuerdo al estado de cada paciente en particular. Los planes de alimentación deberán incluir una cantidad importante de ácidos grasos omega 3, 6 y 9, contenidos en alimentos como el aceite de oliva y canola, nueces, almendras, que además de ser antioxidantes promueven la desinflamación natural de los adipocitos. Se recomienda además el consumo de cereales integrales que ayuden a reducir la cantidad de AG, e incluir una cantidad importante de frutos rojos y cítricos con altos contenidos en carotenos, flavonoides, tocoferoles y vitamina C, principalmente, ya que su contenido de antioxidantes ha demostrado ser eficaz para estos fines. En el caso de vegetales se sugiere que estos sean hojas verdes crudas como acelgas, espinacas, brócoli, alcachofas, perejil, además de jitomate, zanahoria, y pimientos.

No obstante, mediante la intervención farmacológica se puede ejercer un control adecuado sobre algunas de las patologías relacionadas con la EHGNA. Tal es el caso de la silimarina, un flavonoglicano extraído de las semillas y el fruto de Silybum marianum o “cardo mariano”, el cual es una mezcla de tres compuestos diferentes: silibinina, silidianina y silcristina.10

Con el objeto de conocer la utilidad de silimarina en el tratamiento del hígado graso en humanos se realizó una revisión sistemática de la literatura. Se buscaron estudios de ensayos clínicos de 1970 al 3 de abril de 2010, disponibles en las bases de datos MEDLINE, COCHRANE DATABASE, ARTEMISA y LILACS, así como en la bibliografía de los artículos encontrados. Los autores de este trabajo encontraron 100 artículos, de los cuales 29 eran de farmacocinética o farmacodinamia; 16 estudios de enfermedades no hepáticas, 13 de estudios en cáncer, 15 artículos de revisión de silimarina en enfermedades hepáticas, 10 de metaanálisis o revisiones sistemáticas y 17 de ensayos clínicos. Sólo incluyeron ensayos clínicos aleatorios de pacientes con cirrosis hepática alcohólica, fibrosis hepática, hepatitis y/o esteatosis, así como enfermedad hepática inducida por virus (hepatitis B o C). Se incluyeron 18 ensayos que cumplieron los criterios de relevancia y validez. Los autores encontraron que la mortalidad por hepatopatía disminuyó significativamente con silimarina en todos los ensayos (RR 0.50; IC de 95%: 0.29-0.88).10

Otro estudio realizado por Loguercio, con 59 pacientes con hígado graso no alcohólico sin causa evidente (grupo A) o 26 pacientes asociado a hepatitis C (grupo B), con diagnóstico de hígado graso por ultrasonido, buscó evaluar el efecto en el daño hepático, los efectos de los mecanismos patogénicos y en marcadores de fibrosis. La intervención fue la administración de cuatro cápsulas al día (cada una contenía 94 mg de silibina, 194 mg de fosfatidilcolina y 90 mg de vitamina E) durante 6 meses seguidos de 6 meses sin tratamiento. No se reportaron efectos adversos graves o leves, sin pérdidas en el seguimiento. En el grupo A se encontró una disminución significativa en el grado de esteatosis por ultrasonido. Los niveles enzimáticos, la hiperinsulinemia y los índices de fibrosis mejoraron en los pacientes tratados.10

La silimarina cuenta con diversos mecanismos de acción, predominantemente antioxidantes a nivel hepático, y en algunos de los recién descubiertos, su capacidad para prevenir o revertir la fibrosis hepática; cuenta con evidencia científica para ser una opción terapéutica para la enfermedad por hígado graso, aunque aún faltan ensayos clínicos contundentes.10 

Conclusiones

La EHGNA es una enfermedad que compromete el adecuado funcionamiento de los importantes procesos hepáticos. Incluye una cantidad de padecimientos correlacionados que complican los procesos bioquímicos corporales, generando entre otros una cantidad elevada de oxidantes celulares que aumentan y aceleran la muerte celular. Las modificaciones en el estilo de vida, mediante la dieta y el aumento en el consumo de antioxidantes, así como realizar ejercicio cotidiano, son muy importantes para coadyuvar con el mejoramiento de las condiciones generales del paciente. Hoy día se dispone además de fármacos que han probado su eficacia en la EHGNA, como silimarina, que ha demostrado amplia eficacia y un margen de seguridad adecuado para el tratamiento de estos pacientes.

 

Referencias

Carrillo-Esper R, Muciño-Bermejo J. Hígado graso y esteatohepatitis no alcohólica. Conceptos actuales. Rev Fac Med UNAM 2011; Vol. 54.

Norma Oficial Mexicana NOM-043-SSA2-2012, Servicios básicos de salud. Promoción y educación para la salud en materia alimentaria. Criterios para brindar orientación. 2012.

Lizardi-Cervera J et al. Prevalencia de hígado graso no alcohólico y síndrome metabólico en población asintomática. Rev Gastroenterol Mex 2006;4;71.

Martín-Domínguez V et al. Etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólica. Rev Esp Enfer Dig 2013;7;105:409-420.

Guía Práctica Clínica GPC. Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedad Hepática Grasa no Alcohólica del Adulto. Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud. México, 2014.

Venereo-Gutiérrez J. Daño Oxidativo, Radicales Libres y Antioxidantes. Rev Cubana Med Milit  2002;2;31:126-133.

Videla LA, Obregón AM, Pettinelli P. Medwave. Revista Biomédica Revisada por Pares. [En línea] 2011. http://www.medwave.cl/link.cgi/Medwave/Revisiones/RevisionClinica/5068.

Colina ME, García-Monzón C. Obesidad y Enfermedad Hepática. Miquilena 2011;5;10:208-213.

Delgado-Olivares L, Betanzos-Cabrera G, Sumaya-Martinez MT. Importancia de los Antioxidantes Dietarios en la Disminución del Estrés Oxidativo. Investigación y Ciencia de la UAA 2010;50:10-15.

Vázquez R, Reyes JG, Fernández del Valle C, Anaya M, Rizzoli A. Silimarina, ácido alfa-lipoico y seleniometionina en el tratamiento de hígado graso: revisión sistemática de la literatura. An Med (Mex) 2013;58;(1):37-46.

 

 

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