ANALGESIA RENOVADA

La tecnología y ciencia detrás del Ácido Acetil Salicílico de partículas microactivas.

Pocos fármacos pueden contar en su haber con una historia tan llena de éxitos globales, con una permanencia continua durante tantos años como medicamento esencial para el tratamiento del dolor y una aplicación terapéutica tan diversa que lo ha hecho útil incluso en nuevas enfermedades, como el ácido acetilsalicílico (AAS). Todo ello le ha asegurado un puesto de honor entre los medicamentos que han brindado grandes beneficios a la humanidad.

La continua investigación del laboratorio descubridor de esta molécula llevó al desarrollo de nuevas tabletas de partículas microactivas del medicamento, de rápida desintegración, que le permiten ofrecer un alivio más expedito, mejorando además la tolerabilidad gástrica a la molécula.

¿Cómo se demostró esto?

Investigadores europeos realizaron un estudio partiendo del hecho demostrado de que las tabletas de AAS de partículas microactivas muestran una disolución in vitro más rápida y un tiempo más breve para la concentración máxima (Cmáx) (Voelker, 2012), lo que da como resultado un alivio del dolor más rápido (Cooper, 2012).

Este trabajo correlacionó el sitio y el tiempo para completar la desintegración de la tableta con el perfil de tiempo de concentración plasmática, utilizando la técnica de imágenes de gammagrafía gamma.

Consideraciones previas

Se ha demostrado previamente el comportamiento de disolución in vitro y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas in vivo de una formulación de AAS de partículas microactivas. Esta fórmula única de AAS contiene carbonato de sodio como desintegrante y partículas microactivas del fármaco, lo que da como resultado una relación superficie-volumen favorable que respalda su solubilidad.

Las concentraciones plasmáticas máximas medias de AAS de 13 a 14 μg/ml de una dosis de 500 mg se obtienen en 17 a 20 minutos. Este estudio combinado de gammagrafía y farmacocinética analizó la desintegración gastrointestinal y la absorción de dos formulaciones de AAS de partículas microactivas y las comparó con dos productos comerciales de ibuprofeno.

Ibuprofeno está ampliamente disponible en forma de comprimidos que contienen ácido ibuprofeno o las sales de ibuprofeno más solubles en agua, por ejemplo, lisinato de ibuprofeno, que se disuelve y se absorbe con mayor rapidez.

Con este propósito, se realizó un estudio de gammagrafía, el cual tuvo como objetivo proporcionar la visualización y localización de la desintegración, el tiempo para completar la desintegración de la tableta y la velocidad y el tiempo de vaciado gástrico, y ponerlos en el contexto con la biodisponibilidad del fármaco.

Materiales

Los medicamentos fueron radiomarcados con tecnecio 99 (Tc99). La validación del procedimiento de “taladrado y llenado” de radiomarcaje a través de la monitorización gammagráfica de los comprimidos radiomarcados durante las pruebas de disolución in vitro confirmó que el procedimiento de radiomarcaje no afectó las propiedades de desintegración del comprimido de las cuatro formulaciones y que el radiomarcado actuó como un marcador apropiado de desintegración de la tableta. Se realizó entonces un análisis de parámetros farmacocinéticos.

Métodos

El ensayo se realizó como un estudio de un solo centro, con asignación aleatoria, abierto, de cuatro tratamientos, cuatro periodos y cuatro secuencias, en sujetos varones sanos en ayunas. Consistió en una fase de selección, una fase de tratamiento con cuatro periodos de tratamiento y una fase de seguimiento. Todos los sujetos estaban sanos según lo definido por la evaluación de exámenes clínicos, de laboratorio e instrumentales sistemáticos y no eran fumadores.

Para el estudio se incluyeron los siguientes productos:

Después de la dosificación, se tomaron imágenes gammagráficas secuenciales en la predosis, en el momento de la dosis y hasta 240 minutos posdosis o hasta la completa desintegración del comprimido y el vaciado gástrico del material radiomarcado, lo que hubiera ocurrido antes. Se obtuvieron entonces las siguientes variables para el núcleo del comprimido, según correspondiera: tiempo de vaciado gástrico, tiempo de inicio de la liberación y sitio de inicio, tiempo de ejecución de la liberación y sitio de finalización, así como la posición en cada punto temporal.

Los parámetros gammagráficos de desintegración y evacuación gástrica del material radiomarcado, en minutos, fueron los siguientes:

El tiempo (media) hasta la liberación completa del fármaco fue de 8.5 y 5.8 para AAS de partículas microactivas de 500 mg y 1000 mg, respectivamente, en comparación con 47.7 y 41.7 de ibuprofeno e ibuprofeno lisinado.

El tiempo (media) transcurrido para que el 50% del material radiomarcado se desintegrara fue de 7.4 y 4.0 para AAS de partículas microactivas 500 mg y 1000 mg, respectivamente, en comparación con 40.9 y 36.5 de ibuprofeno e ibuprofeno lisinado.

El tiempo (media) transcurrido para que el 50% del material radiomarcado fuera evacuado del estómago fue de 19.9 y 17.6 para AAS de partículas microactivas 500 mg y 1000 mg, respectivamente, en comparación con 46.3 y 56.3 de ibuprofeno e ibuprofeno lisinado.

Finalmente, el tiempo (media) transcurrido para que el 90% del material radiomarcado fuera evacuado del estómago fue de 46.4 y 40.8 para AAS de partículas microactivas 500 mg y 1000 mg, respectivamente, en comparación con 75.8 y 81.4 de ibuprofeno e ibuprofeno lisinado.

En términos generales, la variabilidad del tiempo para completar la desintegración fue mucho menor para las dos formulaciones de aspirina en comparación con las dos formulaciones de ibuprofeno, con un rango muy estrecho para AAS de partículas microactivas 500 mg y AAS 1000 mg (fig. 1). Las formulaciones de AAS se desintegraron entre cinco y ocho veces más rápido que las formulaciones de ibuprofeno. El inicio y finalización de la desintegración de ambos comprimidos de aspirina se produjo en el estómago de todos los sujetos, mientras que para ibuprofeno (cinco y cuatro sujetos, respectivamente), el inicio y finalización se produjo en el intestino delgado.

La desintegración más rápida de los productos de AAS en comparación con los productos de ibuprofeno se demostró en imágenes gammagráficas representativas de un individuo. En estas imágenes se presentan más diferencias entre el comportamiento de las formulaciones de AAS de partículas microactivas e ibuprofeno, con las formulaciones de AAS de partículas microactivas mostrando flotación antes de la rápida dispersión, mientras que las tabletas de ibuprofeno permanecieron ubicadas en la región inferior del cuerpo del estómago durante la duración de la residencia en el estómago.

Los comprimidos intactos tienen un centro rojo/ blanco y cambian de rojo/amarillo a verde/azul a medida que se desintegran y la radioactividad se esparce en un área más extensa. Las curvas de concentración plasmática frente al tiempo, tanto para el AAS de partículas microactivas como para ibuprofeno, resultaron muy significativas:

¿Cómo se demostró esto?

Los datos gammagráficos recopilados pudieron demostrar que en todos los sujetos (n = 12) las formulaciones de aspirina se desintegraron rápida y completamente en el estómago, con tiempos medios hasta la liberación completa (mín-máx) de 9.0 min (7.0-10.0 min) y 5.0 min (3.0-13.5 min) para tabletas de AAS de partículas microactivas de 500 mg y 1000 mg, respectivamente. La observación de que ambas tabletas de AAS mostraban inicio y finalización de desintegración en el estómago refleja la rápida tasa de desintegración de estas formulaciones.

Para ambas formulaciones de AAS de partículas microactivas, se observó que los comprimidos flotaban hasta la parte superior del contenido del estómago en cada sujeto en cuestión de minutos después de su administración. Las tabletas permanecieron en esta posición hasta que se produjo la desintegración completa. En contraste, no se observó flotación para las tabletas de ibuprofeno.

También se observó que la variabilidad en el tiempo para completar la desintegración del fármaco en el estómago fue mucho menor para las formulaciones de AAS de partículas microactivas.

La desintegración media del comprimido T50% fue inferior a 8 min para las dos formulaciones de AAS de partículas microactivas (7.4 min y 4.0 min). Esta rápida tasa de desintegración in vivo confirma los datos in vitro previamente informados en los que se observaron porcentajes de disolución del 92 a 100% en 15 minutos y muestra que in vivo la formulación se comporta como se diseñó con carbonato de sodio como desintegrante.

Los tiempos medios de vaciado gástrico T50% y T90% mostraron una clara diferencia en el comportamiento entre las fórmulas de AAS de partículas microactivas e ibuprofeno. Los valores medios de T50% de 19.9 y 17.6 min para ambas formulaciones de AAS de partículas microactivas fueron notablemente más rápidos que los comprimidos de ibuprofeno (a los 46.3 y 56.3 min).

Las concentraciones plasmáticas de AAS de partículas microactivas fueron detectables dentro de los 5 minutos posteriores a la administración de las dos formulaciones del medicamento, con un pico observado 20 minutos después de la dosis, que se correlaciona bien con los datos in vivo previamente informados y el rendimiento esperado de las formulaciones que utilizan los beneficios combinados del fármaco micronizado y desintegrante de carbonato de sodio.

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