DRA. BERENICE MUÑOZ CORDERO
Pediatra
Ambroxol se ha utilizado en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias desde finales de la década de 1970. Su historia se puede rastrear hasta la medicina ayurvédica en la antigua India. La planta Adhatoda vasica se ha utilizado en la India para indicaciones similares por siglos. El principio activo de la planta es el alcaloide vasicina. El fármaco químicamente relacionado, bromhexina, se introdujo en 1965 para tratar trastornos respiratorios leves. Se ha encontrado que ambroxol, el metabolito activo de bromhexina, es responsable del efecto terapéutico, y resultó ser superior a bromhexina en su farmacocinética, eficacia y perfil de efectos secundarios.
Ambroxol es un tipo de expectorante que puede regular la viscosidad del moco, diluir el moco, limpiar hasta los radicales libres de oxígeno, promover la síntesis de surfactante en los alvéolos, fortalecer el movimiento ciliar, mejorar la función de aclaramiento del transporte de moco, así como disolver y expulsar el esputo para mejorar la función de ventilación del tracto respiratorio de los pacientes. Además, ambroxol no solo puede inhibir la liberación de transmisores inflamatorios, como mastocitos y basófilos, para evitar infecciones pulmonares, sino también inhibe la contracción inducida por histamina del músculo liso de las vías respiratorias para aliviar la tos. Ambroxol se puede absorber mejor si se administra por vía intravenosa que si se hace por vía oral y su biodisponibilidad es hasta el 90%. Tiene la característica farmacodinámica de larga duración.
En la práctica clínica, los fármacos utilizados para el tratamiento de enfermedades respiratorias como bronconeumonía y bronquitis asmática son fármacos como ambroxol,3 ya que se ha reportado que pueden estimular la secreción de surfactante adherido a la superficie del tracto respiratorio, con regulación de la secreción de serosa y mucinosa, con una probabilidad de tener un efecto significativo en la prevención de la bronquitis; sin embargo, los informes sobre la aplicación clínica de ambroxol en el tratamiento de la bronquitis asmática y de la bronconeumonía son pocos.
En 2020 se realizó un estudio que seleccionó a 120 pacientes con bronquitis asmática que ingresaron al hospital de junio de 2017 a agosto de 2018, donde se observó el efecto de aplicación de ambroxol en el tratamiento de la bronquitis asmática. El grupo control fue tratado con tratamiento convencional, mientras que el grupo de observación fue tratado con ambroxol añadido al tratamiento convencional. Además del efecto terapéutico y el tiempo de desaparición de síntomas y signos, se comparó la recuperación de la función pulmonar entre los dos grupos.
El estudio reportó una tasa de efectividad del 96.7% en el grupo de observación y 73.3% en el grupo de control, con una diferencia estadísticamente significativa (P <0.05). El efecto general del grupo de observación fue mejor, lo que es consistente con los resultados de estudios previos en 2015 y 2017.
También se encontró que el uso de ambroxol combinado con antibióticos puede aumentar la penetración de los antibióticos en el tejido pulmonar y mejorar la capacidad bactericida de estos. Dicho estudio mostró que ambroxol es más eficaz que el tratamiento convencional en el tratamiento de la bronquitis asmática en la mejora de los síntomas clínicos y de la función pulmonar.
AMBROXOL Y SU USO EN COVID-19
El principal efecto de ambroxol es la regulación del moco, pero se ha observado una amplia gama de efectos farmacológicos confirmados de ambroxol, incluido su efecto antiinflamatorio, reducción de metabolitos del ácido araquidónico y citocinas proinflamatorias y propiedades antioxidantes. Además, ambroxol ayuda a las células de defensa local implicadas en la replicación viral respiratoria.
Se ha informado que el SARS-CoV-2 se une a las células epiteliales alveolares tipo 2 (AT2), en las cuales los receptores ACE2 están altamente expresados. Las células AT2 son responsables de la producción de surfactante. Uno de los mecanismos de acción de ambroxol es actuar específicamente sobre las células AT2 y estimular la liberación de surfactante, lo que ayuda a prevenir la multiplicación del virus de la influenza y en el mantenimiento de la función alveolar y prevención del colapso alveolar.
El efecto antiviral de ambroxol puede deberse a la regulación de los inhibidores naturales de proteasas que representan un potencial terapéutico para suprimir la replicación viral de las vías respiratorias.
Un estudio realizado en ratas mostró que el tratamiento de animales con ambroxol antes de la infección por el virus de la influenza A condujo a una supresión sustancial de la multiplicación del virus, así como a una mejora en la supervivencia.
Más estudios recientes han demostrado que ambroxol induce autofagia celular lisosomal y procesos críticos en las células de defensa del huésped contra infecciones virales. Estudios adicionales también han demostrado la participación de ambroxol en la modulación de la homeostasis de iones como sodio, hidrógeno y calcio.
Además, ganó un renovado interés como fármaco potencial para el desarrollo clínico de terapias para enfermedades neurodegenerativas debido a su potencial para actuar como acompañante, inhibidor de tipo mixto dependiente del pH de glucocerebrosidasa (GCasa), y su participación en los mecanismos de biogénesis de las mitocondrias, lisosomas y su vía secretora; también se ha demostrado que podría inhibir los virus que causan la influenza y las infecciones por rinovirus.
En 2020 se realizó un estudio en el que se identificó a ambroxol con bromhexina como modulador de la unión de ACE2 con la proteína SARS CoV-2 Spike (RBD). Estos hallazgos proporcionan nueva información sobre el modo de acción y los objetivos moleculares adicionales para ambroxol y su progenitor (bromhexina). Por lo tanto, estos datos podrían utilizarse para el desarrollo clínico de nuevos inhibidores de la entrada del SARSCoV-2 que podrían usarse para una posible prevención de COVID-19.
AMBROXOL Y SU USO EN SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Efectos sobre la función neuronal
Se ha descrito la eficacia del ambroxol como anestésico local en la primera publicación sobre su farmacología: una solución que contenía ambroxol al 1% suprimió el reflejo de la córnea de un conejo con mayor potencia que procaína, pero con una duración de acción más corta (1978).
Buscando anestésicos locales de acción corta para uso oftálmico en humanos, Klier y Papendick (1977) probaron clínicamente las gotas oftálmicas de ambroxol y confirmaron que ambroxol tiene efecto anestésico local de corta duración, pero con efectos secundarios no deseados. Décadas más tarde se comercializaron pastillas que contienen 20 mg de ambroxol para el tratamiento del dolor de garganta.
En las nuevas investigaciones se han obtenido resultados interesantes, incluido el descubrimiento de su efecto sobre la transducción de señales neuronales. Ambroxol es un potente bloqueador de los canales neuronales de Na+ y Ca2+ y bloquea los receptores de glutamato tipo AMPA. En modelos animales, ambroxol suprime eficazmente los síntomas de enfermedades crónicas, inflamatorias y dolor neuropático.
Experimentos toxicológicos han demostrado que ambroxol puede causar efectos sobre el SNC, pero solo en dosis muy altas; tales efectos no se han observado en la praxis clínica. Sus efectos sobre el dolor periférico y las fibras nerviosas son suficientes para explicar su efecto analgésico en la administración local o sistémica.
Enfermedad de Parkinson
Las mutaciones del gen de la glucocerebrosidasa, GBA1 (OMIM 606463), son el factor de riesgo más importante para la enfermedad de Parkinson (EP). Los estudios in vitro e in vivo han informado que ambroxol aumenta la actividad de la enzima β-glucocerebrosidasa (GCasa) y reduce los niveles de α-sinucleína. Estas observaciones apoyan un papel potencial de la terapia con ambroxol en la modificación de una vía patogénica relevante en la EP.
En 2020 se publicó un ensayo clínico no controlado y abierto que se llevó a cabo entre 2017 y 2018 en varios hospitales de Londres. En él participaron 23 pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) moderada. Los resultados del estudio sugieren que la terapia con ambroxol es segura y bien tolerada; se logró penetración de ambroxol al líquido cefalorraquídeo (LCR) y se observó aumento de los niveles de α-sinucleína en LCR.
Se necesitan ensayos clínicos controlados con placebo para examinar si la terapia con ambroxol está asociada con cambios en la progresión de la EP. Actualmente no existen tratamientos modificadores de la enfermedad para la demencia por enfermedad de Parkinson (PDD), una condición vinculada con la agregación de la proteína α-sinucleína en áreas cerebrales subcorticales y corticales. Uno de los principales factores de riesgo genético es ser portador en el gen de la β-glucocerebrosidasa (GCasa; nombre del gen GBA1).
Estudios en cultivos celulares y modelos animales han demostrado que el aumento de los niveles de GCasa puede disminuir los niveles de α-sinucleína. Ambroxol es un acompañante farmacológico para la GCasa y es capaz de elevar los niveles de GCasa; por lo tanto, podría ser un tratamiento modificador de la enfermedad para PDD.
En 2019 se llevó acabo un ensayo de fase II, de un solo centro, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que involucró a 75 personas con PDD leve a moderada. Este ensayo es el primero en probar ambroxol en sujetos humanos con PDD.
Los efectos de ambroxol se midieron con parámetros establecidos en lo cognitivo, funcional, conductual y bioquímico, así como los resultados de las imágenes cerebrales. Los resultados de este ensayo clínico pueden tener un gran impacto en la investigación de terapias modificadoras de la enfermedad para PDD y otras sinucleinopatías, incluyendo la enfermedad de Parkinson y la demencia de los cuerpos de Lewy.
Es importante destacar que ambroxol es un fármaco que ya se comercializa y está disponible en la mayor parte del mundo, con un excelente historial de seguridad, por lo que reutilizar ambroxol para el tratamiento de PDD puede acelerar un tratamiento modificador de la enfermedad y eludir un largo proceso de desarrollo de fármacos.
REFERENCIAS
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