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ACTUALIDADES DEL USO DE QUINOLONAS

RESUMEN El inicio de cinco décadas de desarrollo y uso de los antibióticos sintéticos denominados quinolonas está marcado por el descubrimiento del ácido nalidíxico, molécula derivada de la 1,8-naftiridina, y su introducción en 1967 para uso clínico en el tratamiento de infecciones del tracto urinario ocasionadas por bacterias gramnegativas. Las quinolonas han sido el centro de un considerable interés, tanto científico como clínico, debido a que ofrecen muchos de los atributos de un antibiótico ideal: alta potencia, amplio espectro de acción, buena biodisponibilidad, formulaciones orales e intravenosas, concentraciones elevadas en suero, un amplio volumen de distribución y baja incidencia de efectos adversos.

ALABRAS CLAVE: quinolonas, antibióticos

ABSTRACT The beginning of five decades of development and use of synthetic antibiotics called quinolones is marked by the discovery of nalidixic acid, a molecule derived from 1,8-naphthyridine, and its introduction in 1967 for clinical use in the treatment of urinary tract infections caused by Gram-negative bacteria.

Quinolones have been the focus of considerable scientific and clinical interest because they offer many of the attributes of an ideal antibiotic: high potency, broad spectrum of action, good bioavailability, oral and intravenous formulations, high serum levels, a large volume of distribution and a low incidence of adverse effects.

KEY WORDS: quinolones, antibiotics

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LAS QUINOLONAS Las quinolin-2(1H)-onas y las quinolin-4(1H)-onas isoméricas son benzo-α- y benzo-γ-piridonas, respectivamente, ya que están constituidas por una α- o γ-piridona o fusionada con un anillo de benceno (fig.1). Las fuentes de quinolonas están ampliamente distribuidas en la naturaleza, encontrándose en especial en los alcaloides de la familia Rutaceae, pero también puede ser producidas por diferentes especies animales y bacterianas. Estos compuestos son andamios privilegiados en química médica y son subestructuras ubicuas asociadas con productos naturales biológicamente activos relevantes.

Por ejemplo, las quinolin-2(1H)-onas se informaron como agentes antiulcerosos (p. ej., rebamipida), antihistamínicos (p. ej., repirinast) y anticancerígenos (p. ej., tipifarnib), y también han demostrado actividad como antivirales, por ejemplo, como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1. Además, son intermediarios útiles en la síntesis orgánica. Las quinolinas-4(1H)-onas son bien conocidas como antibióticos (p. ej., fluoroquinolonas) y exhiben una excelente actividad antimicrobiana. Además, las quinolin-4(1H)-onas poseen otras propiedades biológicas interesantes, como actividades antipalúdicas y antitumorales.1,2

ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Las quinolonas poseen una amplia gama de actividades farmacológicas, como actividad anticancerígena, antibacteriana, antifúngica, antiprotozoaria, antiviral, antiinflamatoria, inhibidora de la anhidrasa carbónica y diurética, etc. Los enfoques sintéticos versátiles se han aplicado con éxito y varios de los compuestos sintetizados resultantes exhiben actividades biológicas fascinantes. en numerosos campos. Esto ha llevado a descubrir análogos basados en quinolonas entre los investigadores debido a su gran diversidad de actividades biológicas.

En los últimos años se han diseñado y desarrollado enfoques sintéticos eficientes y convenientes (incluida la química verde y la síntesis asistida por microondas) para sintetizar diversas estructuras basadas en quinolonas que representan un área de creciente interés en la academia y la industria, así como para explorar sus actividades biológicas.4

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS QUINOLONAS La mayoría de las quinolonas se encuentra disponible de forma oral e intravenosa. La biodisponibilidad, sin importar el modo de administración, es la misma (70-90%), aunque la administración por vía oral suele verse afectada por la ingesta simultánea de alimentos, antiácidos que contengan magnesio (Mg), aluminio (Al), calcio (Ca) y/o sucralfato, así como multivitamínicos que contengan hierro (Fe) y/o zinc (Zn). En adultos tienen una vida media de 1.5 a 16 h y volúmenes de distribución mayores a 1.5 L/kg, siendo las de cuarta generación las que alcanzan los valores más altos. Son metabolizadas en el hígado por medio del citocromo p450, aunque algunas también pueden ser metabolizadas por la glucoronidasa o por conjugación de sulfatos. Todas las quinolonas se eliminan por vía hepática o renal; las hidrofílicas como levofloxacina y ofloxacina se eliminan por el riñón, mientras que las lipofílicas como esparfloxacina, gatifloxacina y moxifloxacina lo hacen a través del hígado.5 En proporciones por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM), todas las fluoroquinolonas exhiben tanto efecto posantibiótico como actividad bactericida dependiente de la concentración.

Además de actuar sobre la ADN-girasa y topoisomerasa IV, algunas fluoroquinolonas, como ciprofloxacina y fleoroxacina, también actúan en la membrana celular bacteriana, desintegrando las membranas interna y externa cuando se encuentran en altas concentraciones.

Hipotéticamente lo logran a través de la acción de agentes quelantes que remueven cationes, en particular iones de Mg. Esto conlleva un incremento de ~35% en la hidrofobicidad celular y en la sensibilidad hacia la lisis mediada por dodecilsulfato sódico y otros detergentes. Para ejercer sus efectos antimicrobianos, las quinolonas son primero transportadas al interior de la célula bacteriana mediante un proceso de difusión simple. El mecanismo de acción de estos antibióticos consiste en la inhibición de dos enzimas clave para la replicación, transcripción y reparación del ADN de la célula bacteriana: la ADN-topoisomerasa II o ADN-girasa y la ADN-topoisomerasa IV.

Estas enzimas pertenecen a la familia de topoisomerasas tipo IIA y están compuestas cada una de dos subunidades: GyrA y GyrB para la ADN-girasa, ParC y ParE para la topoisomerasa IV. Ambas enzimas contribuyen al desenrollamiento del ADN que se requiere para que este pueda ser procesado, pero funcionan de diferente manera: la girasa remueve superenrollamientos positivos y avanza delante de la horquilla de replicación, mientras que la topoisomerasa IV introduce superenrollamientos positivos avanzando detrás de la horquilla de replicación; esta enzima, además, participa en la segregación de los cromosomas después de la división celular.

Las topoisomerasas tipo IIA introducen un par de cortes en la cadena sencilla de ADN, uniéndose covalentemente al extremo 5’, formando el complejo ADN-topoisomerasa, lo cual relaja el superenrollamiento de la doble hélice. Las quinolonas se unen al complejo, atrapando a la topoisomerasa en el ADN, lo que da como resultado la inhibición de la replicación.

Este nuevo complejo ternario, ADN-topoisomerasa-quinolona, bloquea el movimiento de la horquilla de replicación y de los complejos transcripcionales, inhibiendo el crecimiento bacteriano y causando eventualmente la muerte celular.3

OTRAS INDICACIONES DE LAS QUINOLONAS

QUINOLONAS EN CÁNCER Las quinolonas tienen una gran biodinámica. Aunque son bien conocidas como antibacterianos, se ha investigado otra actividad importante: las quinolonas pueden inhibir la proliferación de células cancerosas. En vista de la gran versatilidad asociada con la síntesis de quinolonas, muchos investigadores han dedicado tiempo y recursos al desarrollo de nuevos derivados de quinolonas estructuralmente diversificados con el propósito de encontrar nuevas posibilidades para el tratamiento del cáncer. Se destacan algunos de los avances más recientes en la búsqueda de nuevos agentes anticancerígenos de las quinolonas, con énfasis en sustancias naturales, complejos metálicos bioactivos, híbridos moleculares, fotosensibilizadores y quinolonas condensadas de heterociclo.6 Los derivados de quinolonas poseen una actividad anticancerígena prometedora, y algunos de ellos ya han sido aprobados para tratar cánceres o se encuentran en ensayos clínicos.

La hibridación de quinolonas con otros farmacóforos anticancerígenos puede proporcionar candidatos anticancerígenos más eficientes, por lo que vale la pena investigar los híbridos de quinolonas. En algunos estudios se destacan los avances recientes en el desarrollo de nuevos híbridos de quinolonas como posibles agentes anticancerígenos y también se analiza la relación estructura-actividad para brindar una perspectiva para el desarrollo adicional de híbridos de quinolonas más activos.7

QUINOLONAS EN VIH El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida)/virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es una de las pandemias de salud pública más grandes y devastadoras del mundo. La pandemia mundial del VIH sensible a los medicamentos y la creciente amenaza del VIH resistente a los medicamentos dan como resultado una necesidad urgente de desarrollar candidatos anti-VIH más efectivos. Las quinolonas representan una clase significativa de heterociclos privilegiados y sus derivados poseen propiedades anti-VIH in vitro e in vivo prometedoras.

La 4-quinolona elvitegravir ya ha sido aprobada para el tratamiento del VIH; por lo tanto, los derivados de quinolonas podrían ser candidatos prometedores con actividad anti-VIH.

REFERENCIAS 1. Chávez V, Ramírez M, Silva J et al. Resistencia bacteriana a quinolonas: determinantes codificados en plásmidos. REB. Revista de educación bioquímica, 2015;34(1), 4-9. 2. Silva VLM, Silva AMS. Palladium-Catalysed Synthesis and Transformation of Quinolones. Molecules, 2019;24(2):228. 3. Balasundaram P, Veerappapillai S, Karuppasamy R. Quinolones and Fluoroquinolones to Treat Salmonella Typhimurium: A Review of Metabolism and Pharmacokinetics. Curr Drug Metab, 2017;18(12):1085-1094. 4. Dhiman P, Arora N, Thanikachalam P et al. Recent advances in the synthetic and medicinal perspective of quinolones: A review. Bioorg Chem, 2019;92:103291. 5. Álvarez D, Garza G, Vázquez R. Quinolonas. Perspectivas actuales y mecanismos de resistencia. Rev Chilena Infectol, 2015;32(5):499-504. 6. Netto Batalha P, Bastos Vieira de Souza MC, Peña-Cabrera ED et al. Quinolonas en la búsqueda de nuevos agentes anticancerígenos. Current Pharmaceutical Design. 2016(22)39:6009-6020. 7. Gao F, Zhang X, Wang T, Xiao J. Quinolone hybrids and their anti-cancer activities: An overview. Eur J Med Chem. 2019;165:59-79. 8. Wang R, Xu K, Shi W. Quinolone derivatives: Potential anti-HIV agent-development and application. Arch Pharm (Weinheim). 2019;352(9):e1900045

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