Sulfonilureas, la clase terapéutica que llegó para quedarse

Los objetivos del tratamiento en DM2 son prevenir y/o retrasar las complicaciones y mantener una adecuada calidad de vida. Esto requiere el control de la glucemia y el manejo de factores de riesgo cardiovascular, el seguimiento regular con un enfoque centrado en el paciente1.

Las sulfonilureas fueron los primeros fármacos orales disponibles para la terapia antidiabética y junto con la metformina, son los fármacos más prescritos para el tratamiento de la DM2 a nivel mundial, porque son fármacos baratos, ampliamente disponibles y con alta eficacia para reducir la glucosa. Frecuentemente las SU son utilizadas como terapia de segunda línea para pacientes DM2 en países en desarrollo, así como en países desarrollados: 31% de los pacientes en los E.U. y el 41-45% de los pacientes en el Reino Unido, las utilizan como parte del tratamiento general2,3.

Las sulfonilureas se utilizaron como parte del régimen de reducción de la glucosa en los estudios UKPDS y ADVANCE, donde demostraron reducciones significativas en las complicaciones microvasculares.

Desde que se dispuso de las primeras sulfonilureas, esta clase de fármacos han experimentado varias etapas de desarrollo y tienen distintas propiedades farmacológicas.  La evidencia emergente indica que las características clínicas que suelen relacionarse con el uso de las sulfonilureas no son a menudo un efecto de la clase farmacológica4.

Clásicamente divididas por “generaciones”, las SU de tercera o última generación5, parecen conferir un menor riesgo de hipoglucemia y poseer un perfil más favorable en cuanto a costo, eficacia y seguridad. Las ventajas anteriores parecen derivar de su estructura molecular, perfil farmacocinético y farmacodinámico, así como la tecnología aplicada a la forma de administración.

 

Por: Dr. José Luis Salazar García

Médico internista

 

Mecanismo de acción

El principal mecanismo de acción de las SU es estimular la secreción de insulina de las células β pancreáticas de forma no dependiente de glucosa, mediante la unión a los receptores de sulfonilurea (SUR) y la inhibición del flujo de potasio a través de canales de potasio dependientes de ATP (KATP).

Sin embargo, los hallazgos de estudios in vivo, en contraste con los resultados in vitro, muestran que a concentraciones terapéuticas, las SU desencadenan la secreción de insulina de una manera glucosa-dependiente6.

 

El estigma de las sulfonilureas.

A pesar de ser utilizadas desde hace más de 60 años, existen varios escenarios adversos que han sido atribuidos a este grupo farmacológico: aumento de la mortalidad cardiovascular, hipoglucemia, aumento de peso y agotamiento de la reserva beta pancreática.

En el rubro de mortalidad cardiovascular, diversas revisiones sistemáticas sobre el riesgo de mortalidad entre las SU (clorpropamida, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida y gliclazida), han evidenciado una notable diferencia de gliclazida con respecto al resto de SU, asociándose a un menor riesgo de mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular (tabla 1) en comparación con glimepirida, glipizida, glibenclamida, tolbutamida y clorpropamida7,8. En fecha reciente, quedó demostrada la no inferioridad para desenlaces cardiovasculares entre un iDPP frente a una SU de última generación, reafirmando así su seguridad a nivel cardiovascular29.

El aumento de peso asociado con las sulfonilureas es relativamente modesto (2.31 kg promedio)9; desafortunadamente este efecto ha sido exagerado sin tener evidencia de su repercusión clínica10. En el brazo intensivo del estudio ADVANCE11 que utilizó gliclazida MR como sulfonilurea, la ganancia de peso fue de solo 0.7 kg y que pudiera ser explicado en parte por su perfil de secreción de insulina12, a diferencia de los resultados en los estudios ACCORD13 y VADT14 (con ganancias de peso de 3.5 y 8.1kg respectivamente) en el que se utilizó glimepirida como sulfonilurea principal.

La hipoglucemia como efecto colateral y predecible, es también característico de insulina y metiglinidas; sin embargo, la frecuencia de hipoglucemia confirmada con gliclazida MR es la menor del grupo de SU15, 50% menor en un estudio frente a frente con glimepirida21 y equiparable con inhibidores de la DPP422.

Las SU en las guías internacionales.

Desde la introducción de guías y recomendaciones para el manejo farmacológico del paciente con DM, las SU mantienen un lugar específico dentro de las doce familias de antidiabéticos actualmente disponibles23. En la actualización más reciente del informe de consenso ADA/EASD, la recomendación específica al elegir una SU, es seleccionarla de última generación con el menor riesgo de hipoglucemia1. Las más representativas y de mayor uso clínico dentro de este grupo son glimepirida y gliclazida de liberación modificada (aún no comercializada en los E.U.).

A pesar de pertenecer a la misma clase farmacológica y básicamente tener el mismo mecanismo de acción, existen diferencias estructurales y farmacológicas (tabla 2) en la gliclazida MR que eventualmente le confiere ventajas en varios escenarios clínicos con respecto a glimepirida.

Estructura Química

Las SU son arilsulfonilureas sustituidas que difieren por las sustituciones en los grupos bencénico y en un residuo nitrogenado de la fracción urea. La gliclazida MR carece del radical benzamida (fig. 1), a diferencia de la glimepirida que contiene ambos radicales y por ende la necesidad de unirse a ambos sitios de unión de alta afinidad (A y B) en el receptor SUR. Esta diferencia estructural le confiere a gliclazida MR alta selectividad para el receptor SUR-1 pancreático y una reversibilidad superior al desprenderse con mayor velocidad de su sitio único de unión, estimulando mínimamente la secreción de insulina (fig.2). Esta propiedad puede explicar la menor proporción (-50%) de hipoglucemias confirmadas cuando la gliclazida MR se comparó frente a frente con glimepirida21. Al no existir pancreatoselectividad, glimepirida se fija y estimula además, los receptores SUR-2A y SUR-2B presentes en cardiomiocito y músculo liso vascular respectivamente, condición que en teoría pudiera alterar el precondicionamiento isquémico a nivel cardíaco.

Propiedades antioxidantes

Gliclazida MR presenta en su estructura un anillo denominado amino-azabiciclo-octil (fig.3), al que se le han demostrado convenientemente propiedades antioxidantes. El estrés oxidativo secundario tanto a condiciones de glucotoxicidad como de variabilidad glucémica, son eventos que se ven disminuidos con gliclazida MR24. Resulta interesante como gliclazida retrasa la oxidación de partículas de colesterol LDL tanto in vitro como in vivo, mejorando el estatus antioxidante manifestado por el aumento en los niveles de superóxido dismutasa, TPAC# y tioles a diferencia de glimepirida (113.6 ± 5.1* vs 54.0 ± 2.8, *p<0.001)25.

#TPAC: capacidad total antioxidante del plasma.  

 

EPAC-2A: vía potenciadora de secreción de insulina.

Recientemente se describió que además de cerrar los canales de KATP, las SU activan directamente la EPAC-2A (proteína de intercambio activada por AMPc) potenciando la secreción de insulina (fig.4). Glimepirida, glibenclamida y glipizida activan esta vía a relativamente bajas concentraciones; de forma interesante gliclazida es la única de las SU que no activa la vía EPAC-2A. En un estudio, la más baja tasa de hipoglucemia severa se estimó en pacientes que recibieron gliclazida más sitagliptina, comparado con sitagliptina más glimepirida o glibenclamida, lo que se atribuyó en parte a la ausencia de activación de EPAC-2A por gliclazida26.

Lo anterior puede explicar el por qué los resultados de una revisión sistemática y un meta-análisis de 21 estudios, que mostraron la asociación de glimepirida con un aumento del riesgo de hipoglucemia del 52% en comparación con otros secretagogos (RR 1.52; IC del 95%: 1.21–1.92) y un 83% mayor riesgo de hipoglucemia en comparación con otras sulfonilureas (1.83, 1.35–2.49)9.

 

Sistema de liberación modificada (MR).

Gliclazida MR60 es el primer agente hipoglucemiante sulfonilureico con una formulación innovadora basada en un polímero a base de hipromelosa que al contacto con el fluido gastrointestinal se expande para formar un gel que libera de forma predecible y reproducible el medicamento durante un período de 24 horas, semejante al perfil glucémico observado en pacientes diabéticos no tratados. La liberación de solo el 50% de la gliclazida MR dentro de las primeras 4 a 6 h, permite tratar adecuadamente la hiperglucemia matutina, evitando su liberación excesiva durante la noche (fig.5). Se metaboliza a 7 metabolitos inactivos a diferencia de glimepirida que muestra 2 metabolitos activos, uno de ellos (M1) con 1/3 de actividad biológica y que obliga a reducir la dosis en pacientes con daño renal a diferencia de gliclazida MR que puede administrase en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada27.

La tabla 3 muestra algunas diferencias farmacológicas entre gliclazida MR y glimepirida y que explicarían parcialmente los resultados del más reciente estudio que compara ambos fármacos28,  donde la reducción promedio de GPA y GPP en el grupo de gliclazida fue de 52.5% y 41.3% respectivamente; para glimepirida 56.9% y 32.3%. La reducción de HbA1c en el grupo de gliclazida y glimepirida fue de 2.44% y 1.91% respectivamente. Gliclazida no produjo ningún efecto adverso, mientras que glimepirida los ocasionó en 8 pacientes. Los autores concluyen en la superioridad de gliclazida sobre glimepirida en términos de seguridad y eficacia.

 

Heather DL, Julia A. Balfour. Drugs 1998 Apr 55(4): 563-584.

Ventajas de gliclazida MR sobre glimepirida a nivel renal.

El estudio ADVANCE demostró beneficios con gliclazida MR en el curso clínico de la enfermedad renal, desde la microalbuminuria hasta la ERET. La reducción intensiva de la glucosa basada en gliclazida MR disminuyó el riesgo de nueva presentación de microalbuminuria  en un 9% (p = 0.01), la macroalbuminuria en un 30% (p <0.001), la nefropatía de novo o su empeoramiento en un 21% (p = 0.006) y la ERET en un 65% (p = 0.02)20.

Además, en el brazo intensivo con gliclazida MR se logró llevar a la regresión de la albuminuria en una etapa, en el 62% de los pacientes que presentaban albuminuria al inicio del estudio, la mayoría alcanzando la normoalbuminuria. Un beneficio persistente del control con gliclazida MR con respecto a la ERET se observó durante los 10 años siguientes después del inicio del tratamiento11. Más recientemente, un estudio demostró que los pacientes con función renal preservada (TFGe ≥60ml/min/1.73m2), glucemia controlada (A1c ≤ 7%), mayor edad (promedio >62 años), gliclazida tiene un papel protector superior a nivel renal comparado con glimepirida30.

Ventajas de gliclazida MR sobre glimepirida en seguridad cardiovascular y mortalidad.

El estudio ADVANCE demostró que una estrategia intensiva basada en gliclazida MR para lograr niveles promedio de A1c de 6.5% mejoró los resultados microvasculares (especialmente renales) de forma segura y sin un aumento demostrable de la mortalidad. El mismo estudio sugirió que no hubo efectos perjudiciales sobre el riesgo cardiovascular con gliclazida MR, incluso cuando se utiliza en individuos con alto riesgo de enfermedad cardiovascular11. El estudio ADVANCE-ON a 10 años demostró la seguridad cardiovascular a largo plazo del régimen de tratamiento intensivo basado en gliclazida MR y la preservación de los beneficios renales16.

Los estudios STENO-2 demostraron, que a más de 21 años de seguimiento de una estrategia de tratamiento intensificada y multifactorial en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, una ganancia promedio de 7.9 años de vida; resaltando que metformina y gliclazida fueron los fármacos antiglucémicos orales de elección17,18,19.

 

Conclusión.

Con más de 60 años de experiencia clínica e investigación, los riesgos y beneficios de las sulfonilureas se encuentran bien comprendidos, y pueden reclamar un merecido lugar en el armamento terapéutico de los medicamentos antidiabéticos. No obstante, existen importantes diferencias entre SU, cada una poseé un perfil farmacológico distinto; su estructura molecular, anillo antioxidante y tecnología de liberación modificada le confieren a gliclazida MR notables ventajas en términos de seguridad, adherencia y eficacia hipoglucemiante con respecto al resto de las sulfonilureas de última generación.

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