Medicamentos utilizados en la actualidad para el tratamiento de la tos seca. Meta análisis en pacientes pediátricos

La tos es uno de los síntomas más comunes de las infecciones del tracto respiratorio y es un problema frecuentemente encontrado tanto en la práctica general como en la hospitalaria. Una amplia gama de síntomas y complicaciones pueden presentarse con la tos, y su tratamiento definitivo depende la identificación de la causa y su diagnóstico adecuado.

El tratamiento específico de la causa por sí solo debiera controlar la tos. Desgraciadamente esto no sucede en todos los casos y, en una proporción considerable de pacientes, simplemente no se puede identificar una causa. En los pacientes con tos seca es común observar un aumento en la sensibilidad del reflejo de la tos. El alivio de los síntomas es muy importante cuando la tos interfiere con las actividades diarias del paciente.

Esto puede tratarse eficazmente con preparaciones antitusivas como combinaciones de codeína o dextrometorfano con antihistamínicos, con descongestionantes y/o con expectorantes. Los antitusivos se usan para el alivio sintomático eficaz de la tos seca (sin flemas). La primera generación de antihistamínicos como clorfeniramina y los derivados opioides de acción central (como codeína) a menudo se utilizan solos o en combinación en el tratamiento de la tos inespecífica. La sedación causada por éstos es valiosa, sobre todo si la tos impide conciliar el sueño.

Aunque hay datos experimentales extensos sobre los antitusivos con un solo agente y las combinaciones de antitusivos, hay una importante escasez de literatura publicada sobre el uso de estas combinaciones en la tos inespecífica. El tratamiento de la tos seca sigue siendo un desafío en algunos pacientes, por lo que el alcance de los fármacos actuales y la combinación de codeína y clorfeniramina en la gestión eficaz de la tos seca se revisan a fondo en este artículo.

 

Introducción 

La tos es una respuesta refleja a una irritación mecánica, química o inflamatoria del árbol traqueobronquial, mediada por las neuronas sensoriales en las vías respiratorias en reflejo de las neuronas del tronco cerebral. Se trata de una función fisiológica para despejar material obstructivo o irritante de las vías respiratorias, o para advertir sobre sustancias nocivas en el aire inspirado.1 Es importante tener en cuenta que la tos no debe suprimirse de forma indiscriminada. Sin embargo, hay muchas situaciones en las que la tos no sirve a ningún propósito útil y puede ser molesta para el paciente: perturbando el sueño o dificultando el seguimiento de los tratamientos (como la tos inducida por los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Adicionalmente, este tipo de tos crónica puede conducir a la fatiga, especialmente en los pacientes de edad avanzada. En tales circunstancias, el medicamento puede ser reemplazado por otro sin este perfil de efectos secundarios (p. ej., un bloqueador del receptor de la angiotensina en lugar de un inhibidor de la ECA) o puede añadirse un agente antitusivo que reduzca la frecuencia o la intensidad de la tos.2

La tos, aparte de ser clasificada como productiva (también llamada tos húmeda o con flemas) y no productiva (tos seca), puede ser clasificada en base a su duración (aguda, sub aguda y crónica). La tos aguda dura menos de 3 semanas y es más común debido a una infección aguda del tracto respiratorio.

Arco reflejo de la tos 

La estimulación de un complejo arco reflejo de tos es necesaria cada vez que se tose. Esto se pone en marcha por la irritación de los receptores de la tos que existen no sólo en el epitelio de las vías respiratorias superiores e inferiores, sino también de aquellos en el pericardio, el esófago, el diafragma y el estómago. Los receptores sensibles al ácido, al frío, al calor, a los compuestos similares a la capsaicina y a otros irritantes químicos, activan el reflejo de la tos mediante la activación de los canales iónicos de los receptores del potencial transitorio vaniloide tipo 1 (TRPVl) y de los receptores del potencial transitorio anquirina tipo 1 (TR- PAl).1- 11 Los receptores mecánicos de la tos son estimulados por factores como el tacto o el desplazamiento. Los receptores en la laringe y en el árbol traqueobronquial responden tanto a los estímulos mecánicos como a los quimicos.12

Los impulsos de los receptores de Ia tos estimulados se llevan al “centro de Ia tos” en Ia médula a través del nervio vago, que se encuentra bajo algfúl tipo de control por los centros corticales mayores.

El hallazgo de que las mujeres son mas propensas a desarrollar tos crónica que los hom- bres se explica por las diferencias del sexo relacionadas con la sensibilidad del reflejo de la tos.3, 13, 15 Las señales referentes se llevan desde el centro de Ia tos a la musculatura espiratoria a través de los nervios vago, frénicos y espinales, lo que resulta en la producción de la tos (fig.1).12

Aunque existen datos experimentales extensos sobre los antitusivos de un solo agente y las combinaciones de antitusivos, hay una importante escasez de literatura publicada sobre estas combinaciones en el tratamiento de Ia tos inespecífica.

El tratamiento de la tos seca sigue siendo un desafío en algunos pacientes y este artículo se revisa el alcance de los fármacos actuales y de la combinación de codeína y clorfeniramina en la gestión eficaz de la tos seca.

Medicamentos usados en la actualidad para el tratamiento de la tos seca

El tratamiento de la tos consiste principalmente en el tratar a la causa subyacente. Una tos productiva (con flemas) no debe ser suprimida, salvo en circunstancias especiales (como cuando se agota el paciente o impide el descanso y el sueño) y generalmente esto no se lleva a cabo hasta que su causa ha sido identificada. La supresión de la tos productiva no es recomendable debido a que el esputo debe ser despejado.

Los remedios para la tos se clasifican como antitusivos y expectorantes. Los mucolíticos, las enzimas proteolíticas, los antihistamínicos y los broncodilatadores se utilizan a veces también para tratarla.

Antitusivos. Estos medicamentos pueden ser de acción central o periférica. Los antitusivos de acción central inhiben o suprimen el reflejo de la tos deprimiendo al centro medular de Ia tos o a los centros superiores asociadas. Los fármacos más utilizados en este grupo son dextrometorfano y codeína.

Dextrometorfano, un congénere del analgésico narcótico levorfanol, no tiene propiedades analgésicas o sedantes significativas, no reprime la respiración en dosis usuales y no es adictivo. No hay evidencia de que el cuerpo desarrolle tolerancia durante su uso a largo plazo.

La codeína, que tiene un efecto antitusivo, analgésico y ligeramente sedante, es especialmente útil en el alivio de la tos dolorosa. También ejerce una acción de secado en la mucosa respiratoria que puede ser útil (p.ej., en los casos de broncorrea) o perjudicial (cuando las secreciones bronquiales se han tornado viscosas). Puede provocar náuseas, vómitos, estreñimiento, tolerancia a los efectos antitusivos y analgésicos, y dependencia física, pero Ia probabilidad de abuso del medicamento es muy baja. Otros antitusivos de acción central incluyen clofedianol, levopropoxifeno y noscapina en el grupo no narcótico; e hidrocodona, hidromorfona, metadona y morfina en el grupo de narcóticos.

Los antitusivos de acción periférica pueden actuar ya sea en el lado aferente o eferente del reflejo de la tos. En el lado aferente, un antitusivo puede reducir la llegada de estímulos al actuar como un analgésico o anestésico leve en la mucosa respiratoria, mediante la modificación de la viscosidad y salida del fluido del tracto respiratorio, o al relajar el músculo liso de los bronquios en presencia del broncoespasmo. En el lado eferente, un antitusivo puede hacer que las secreciones sean más fáciles de expulsar mediante el aumento de Ia eficiencia en el mecanismo de la tos. Los agentes de acción periférica se agrupan como demulcentes, anestésicos locales, y aerosoles humidificantes.

Los demulcentes son útiles para la tos originada arriba de la laringe. Ellos forman una capa protectora sobre la mucosa faríngea irritada. Por lo general se recetan en forma de jarabes o pastillas e incluyen acacia, regaliz, glicerina, miel y jarabe de cereza silvestre.

Los anestésicos locales (lidocaína, benzocafna, clorhidrato de hexilcaína y tetracaína) se utilizan para inhibir el reflejo de la tos en circunstancias especiales (antes de Ia broncoscopia o broncografía). El benzonatato (100 mg po tid), un congénere de la tetracaína, es un anestésico local; su efecto antitusivo puede ser debido a una combinación de anestesia local, a la depresión de los receptores de estiramiento pulmonares, y a una depresión central no específica.

Expectorantes. Estos medicamentos están destinados a ayudar a expulsar las secreciones bronquiales de las vías respiratorias mediante la disminución de su viscosidad (facilitando así su eliminación) y por un aumento de la cantidad de fluído del tracto respiratorio (ejerciendo una acción demulcente en el revestimiento de la mucosa). La mayoría de los expectorantes aumentan las secreciones a través del reflejo de irritación en la mucosa bronquial. Algunos, como los yoduros, también actúan directamente sobre las células secretoras bronquiales y son excretados en el tracto respiratorio.

El uso de los expectorantes es muy controversial. No hay información experimental objetiva que demuestre que ninguno de los expectorantes disponibles disminuye la viscosidad del esputo o alivia la expectoración. Los datos pueden filtrar en parte debido a que la tecnología para 1a obtener tales pruebas es inadecuada. Por lo tanto, el uso y la elección de los expectorantes a menudo se basan en Ia tradición y la impresión clínica generalizada de que son eficaces en algunas circunstancias.

Una hidratación adecuada es la medida mas importante que se puede tomar para fomentar la expectoración. Si esta no tiene éxito, la utilización adicional de un expectorante puede producir el resultado deseado.

La guaifenesina (100 a 200 mg po q 2 a 4h) es el expectorante mas utilizado en remedios de venta libre para la tos. No tiene efectos adversos graves, pero no hay ninguna evidencia clara de su eficacia.

Muchos otros expectorantes tradicionales (cloruro de amonio, hidrato terpina, creosota, esquila) se encuentran en numerosos remedios de venta libre para la tos. Su eficacia es dudosa, especialmente en las dosis de la mayoría de las preparaciones.

Medicamentos de uso menos común: Los mucolíticos (acetilcisteína) tienen grupos de sulfhidrilo libres que abren los enlaces de mucoproteína disulfúrica, reduciendo la viscosidad de la mucosidad. Como regla general, su utilidad se limita a unos pocos casos específicos tales como la licuefacción de secreciones espesas, tenaces y mucopurulentas (como en bronquitis crónica y fibrosis quística). La acetilcisteína se administra en una solución del 10 a 20% en nebulizaciones o instilaciones. En algunos pacientes, los mucolíticos pueden agravar la obstrucción de las vías respiratorias al causar broncoespasmo. Si esto ocurre, estos pacientes pueden inhalar un broncodilatador simpaticomimético nebulizado o tomar una formulación que contenga acetilcisteína (10%) e isoproterenol (0.05%) antes de tomar el mucolítico. Las enzimas proteolíticas (dornasa pancreática) son útiles sólo cuando el esputo purulento es un problema importante, ya que no parecen ofrecer ninguna ventaja sobre los mucolíticos. La irritación local de la mucosa bucal y faríngea y las reacciones alérgicas comúnmente aparecen después dosis repetidas. La dornasa alfa, que es la nueva desoxirribonucleasa recombinante humana I altamente purificada (DNa- sa hr), parece probable que se convierta importante en el tratamiento de la fibrosis quística, aunque su lugar no ha sido definido aún.

Los antihistamínicos tienen poco o ningún uso en el tratamiento de la tos. Su acción de secado sobre la mucosa respiratoria puede ser útil en la fase congestiva temprana de la coriza aguda, pero pueden ser perjudiciales, especialmente para los pacientes con tos no productiva, debido a las secreciones viscosas retenidas en las vías respiratorias.

También pueden ser beneficiosos para la tos crónica ocasionada por el goteo nasal asocia- do con la sinusitis alérgica.

Los broncodilatadores (efedrina y teofilina) pueden ser útiles si la tos se complica por broncoespasmo. La atropina es indeseable debido a que espesa las secreciones bronquiales. El medicamento anticolinérgico, bromuro de ipratropio, a menudo puede aliviar un tipo irritante de la tos y no afecta negativamente a las secreciones mucosas. Los corticosteroide inhalados se han convertido en un pilar fundamental en el tratamiento de la tos en el asma.

Manejo de la tos: enfoque en la combinación de preparados antitusivos

El manejo de agentes individuales puede no ser efectivo, la combinación puede ser esencial para un mayor control: Muchas preparaciones antitusivas están disponibles como codeína o dextrometorfano combinado con antihistamínicos, descongestionantes, expectorantes, y / o antipiréticos.1 En la India, existen mezclas disponibles para la tos que contienen un antihistamínico y un derivado opioide, afirmando que aumentan la eficacia. Sin embargo, cualquiera que sea el conocimiento disponible sobre estos jarabes para la tos se basa principalmente en la experiencia de los médicos ya que existe una escasez de pruebas clínicas publicadas.

Los antitusivos (que son mejor conocidos como supresores de la tos) se utilizan para el alivio efectivo de los síntomas de la tos seca o no productiva. Los antihistamínicos de primera generación como la clorfeniramina, los derivados opioides de acción central como la codeína, y los medicamentos anticolinérgicos a menudo se utilizan solos o combinados.16

Codeína

Entre los muchos agentes antitusivos disponibles para el tratamiento de la tos, la codeína, es uno de los antitusivos de acción central más utilizados y ha sido ampliamente considerado como el medicamento antitusivo “de oro” desde hace mucho tiempo. Esta percepción se basa en su eficacia en pruebas con animales,17-20 así como en varios ensayos clínicos anteriores controlados con placebo en pacientes con diversos trastornos de las vías respiratorias tales como bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.21,22

La codeína y otros supresores de la tos de acción central como la folcodina y el dextrometorfano actúan directamente en el cerebro (en el centro de la tos) y reducen la descarga de los impulsos nerviosos a los músculos que causan la tos.23 Estos medicamentos pue- den causar sedación y estreñimiento en algunos pacientes. Además de su acción antitusiva, los opioides como la codeína también exhiben un efecto analgésico comprobado.

De hecho, estos agentes provocan la supresión de la tos en dosis más bajas que las requeridas para el efecto analgésico. Una dosis oral de 10 o 20 mg de codeína, produce un efecto antitusivo demostrable, aunque ineficaz para provocar la analgesia; y en dosis más altas producen una mayor supresión de la tos.2

De los antitusivos de acción central, la codeína y el dextrometorano son los más utilizados. Estos dos fármacos han demostrado inhibir la tos ficticia en modelos animales, y suprimir la tos crónica (artificialmente inducida) y la relacionada con enfermedades en los humanos.25-26

Existe una relación lineal entre una dosis de codeína 7.5 a 60 mg/d y una disminución en la frecuencia de la tos crónica. 27 La codeína (60 mg) redujo significativamente la frecuencia de la tos en comparación con el placebo (p <0.001), y también produjo una mayor reducción en la intensidad de la tos que el placebo con dosis más bajas de codeína (20 y 30 mg; p <0.001).28

Eddy et al., opinan que una acción multimodal de la codeína, incluyendo los efectos antitusivos, analgésicos y sedantes, es una ventaja en casos especiales: su efecto analgésico podría ser deseable cuando la tos se asocia con dolor y la acción sedante podría ayudar si el paciente está estresado o cuando la tos es iniciada o agravada por estímulos centrales (tos nerviosa). La codeína también ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la tos crónica causada por diversas etiologías.30

Es importante destacar que el peligro de desarrollar dependencia a la codeína con las dosis utilizadas para suprimir la tos es muy pequeño.29 Además, la adicción es poco común en individuos sin vulnerabilidad existente a la adicción.32 En comparación con los animales, la codeína es menos tóxica para los seres humanos, posiblemente debido a que produce menos depresión respiratoria. La dependencia es mucho menos frecuente en los seres humanos, en comparación con la de morfina, y el síndrome de abstinencia también es menos intenso.33

Maleato de clorfeniramina (la importancia de la primera generación de antihistamínicos en el manejo de la tos) 

La primera generación de antihistamínicos como la clorfeniramina reduce la transmisión colinérgica de los impulsos nerviosos del reflejo de la tos, por lo tanto, reduce la frecuencia de la tos y seca las secreciones, lo que los hace ideales para el tratamiento de la tos concomitante con rinorrea.34 Además, la sedación, que de otro modo se considera un efecto secundario de estos medicamentos, puede ser útil en esta situación, sobre todo cuando la tos impide conciliar el sueño. 25 El cuadro 1 describe los posibles mecanismos por los cuales estos antihistamínicos suprimen la tos. 35

Como se mencionó anteriormente, ya que la tos es un fenómeno totalmente mediado por el nervio vago36, la diferencia en los efectos antitusivos de los antihistamínicos de primera y segunda generación se explica por su actividad anticolinérgica relativa. Aunque estos dos grupos de fármacos son antagonistas competitivos a la histamina en el sitio receptor de H1, los antihistamínicos de primera generación también demuestran el antagonismo competitivo de la acetilcolina en los receptores muscarínicos neuronales y neuromusculares. Además, los antihistamínicos de primera generación, atraviesan la barrera hematoencefálica debido a su lipofilia, mientras que los anthistamínicos de segunda generación relativamente lipofóbicos no lo hacen.37 Este concepto se ve apoyado por los datos recientes en animales que de- muestran que las acciones antitusivas de los antihistamínicos no están directamente relacionadas al bloqueo de los receptores H1.38 Es muy interesante que este estudio mostró una independencia de las acciones antitusivas de los antihistamínicos a sus efectos sedantes.

Ha habido muy pocas pruebas clínicas que examinan los efectos antitusivos de los antihistamínicos. En voluntarios sanos, el antihistamínico de primera generación, difenhidramina, inhibió la tos inducida por ácido cítrico.39 En contraste con esto, el antihistamínico no sedante de segunda generación, terfenadina, fue ineficaz en la supresión de la tos inducida por capsaicina.40 Otro agente de segunda generación, la loratadina, también fue ineficiente en voluntarios sanos, sin embargo, sí logró suprimir la tos inducida por agua destilada nebulizada por ultrasonido en pacientes con enfermedad nasal y tos crónica inexplicada.41

Varios estudios han demostrado que el síndrome de goteo nasal posterior/ rinitis (PNDS) es una de las causas más comunes de la tos crónica.42-44 Los antihistamínicos de primera generación son conocidos por ser eficaces en el tratamiento de la tos en pacientes con enfermedad nasal.45 Estos fármacos inhiben la liberación de histamina y leucotrienos producidos por los eosinófilos y los mastocitos. Se ha demostrado que la tos crónica en individuos que no presentan asma se asocia con la inflamación de las vías respiratorias por la presencia de eosinófilos y células metacromáticas y por daño epitelial.46 Por lo tanto los antihistamínicos de primera generación son especialmente útiles en la tos no asmática. Las recientes directrices publicadas por el Colegio Americano de Médicos del Tórax recomiendan el uso de antihistamínicos de primera generación en combinación con descongestionantes para el tratamiento de la tos crónica debido al síndrome de goteo postnasal, teniendo en cuenta la ineficacia observada de la más nueva segunda gene- ración de antihistamínicos relativamente no sedantes, para la tos aguda asociada con el resfriado común.

Combinación de codeína y clorfeniramina 

Un estudio realizado en la India comparó la folcodina más prometazina (CS-1) con dextrometorfano más clorfeniramina (CS-2) y la codeína más clorfeniramina (CS-3) en la población pediátrica.48 Los detalles sobre el número y el porcentaje de los pacientes que lograron puntos finales clínicos para los síntomas se resumen en el cuadro 2. Un mayor porcentaje de pacientes en el grupo CS-3 alcanzó el criterio de valoración clínico para los episodios de tos para el día 7, en comparación con los del grupo CS-1. Las tres preparaciones para la tos fueron comparables en cuanto a los despertares nocturnos (cuadro 2). Los autores llegaron a la conclusión de que las tres combinaciones estudiadas fueron igualmente eficaces en el alivio de los y síntomas de la tos.

Resumen y conclusiones

La tos es uno de los síntomas más comunes encontrados en la práctica clínica. Para su tratamiento, existen muchas combinaciones de jarabes de venta sin receta. Estos son el pilar del tratamiento en los casos de tos inespecífica, y pueden actuar como adyuvantes además del tratamiento de la causa específica, en los casos de tos asociados a otras condiciones. Los opioides y los antihistamínicos de primera generación se han usado para el tratamiento de la tos desde hace mucho tiempo, y su uso ha demostrado algunos beneficios. La codeína y el maleato de clorfeniramina son fármacos arquetípicos que pertenecen a estas dos clases respectivamente. Su combinación puede ser un antitusivo útil en el tratamiento de la tos inespecífica. Sin embargo, existe una importante escasez de literatura publicada sobre esta combinación y por lo tanto, un estudio aleatorizado a gran escala sobre la eficacia y seguridad de esta combinación es necesario.

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