ESTEATOSIS HEPÁTICA ALCOHÓLICA

RESUMEN

El consumo excesivo de alcohol representa un problema de salud muy importante que afecta a gran parte de la población, sobre todo entre el género masculino. Sus repercusiones a largo plazo son diversas y en este trabajo se analiza el espectro de las lesiones provocadas en el hígado por el etanol, es decir, tres síndromes evolutivos: la esteatosis hepática alcohólica (EHA), la hepatitis alcohólica (HA) y la cirrosis hepática alcohólica. El hígado graso alcohólico puede desarrollar inflamación parenquimatosa (sobre todo por células polimorfonucleadas [PMN]) y daño hepatocelular, requisito previo para la evolución a fibrosis y cirrosis. Para el diagnóstico clínico deben considerarse signos sugestivos de un consumo nocivo de alcohol, como hipertrofia parotídea bilateral, pérdida de masa muscular, desnutrición, enfermedad de Dupuytren, y signos de neuropatía periférica simétrica. Dentro del tratamiento de esta entidad se dispone hoy de silimarina, flavonoglicano extraído de las semillas y el fruto de Silybum marianum, que ha comprobado su capacidad para prevenir o revertir la fibrosis hepática; silimarina cuenta con evidencia científica para ser una opción terapéutica en la enfermedad por hígado graso.

Palabras clave: esteatosis hepática, alcoholismo, hepatitis alcohólica, cirrosis hepática, silimarina

ABSTRACT

Excessive alcohol consumption represents a very important health problem that affects a large portion of the population, especially among males. Its long-term repercussions are diverse, and this paper analyzes the spectrum of lesions caused in the liver by ethanol, that is, three evolutionary syndromes: alcoholic liver steatosis (ALS), alcoholic hepatitis (AH) and cirrhotic alcoholic liver. The alcoholic fatty liver can develop parenchymal inflammation (especially by polymorphonuclear cells [PMN]) and hepatocellular damage, a prerequisite for the evolution to fibrosis and cirrhosis. Signs suggestive of harmful alcohol consumption, such as bilateral parotid hypertrophy, loss of muscle mass, malnutrition, Dupuytren’s disease, and signs of symmetric peripheral neuropathy should be considered for a clinical diagnosis. The current available treatment for this pathology includes silymarin, a flavonoglycan extracted from the seeds and the Silybum marianum fruit, which has a proven ability to prevent or reverse liver fibrosis; there is scientific evidence that silymarin is a therapeutic option for fatty liver disease. 

Keywords: hepatic steatosis, alcoholism, alcoholic hepatitis, liver cirrhosis, silymarin.

 

INTRODUCCIÓN

El alcohol etílico o etanol constituye un producto extraño para el organismo humano y es capaz de generar toxicidad y muerte cuando se ingiere en cantidades excesivas. Múltiples evidencias relacionan el abuso del alcohol con más de sesenta enfermedades, algunas “benignas” como la demencia, pancreatitis, cirrosis hepática (CH) o el síndrome de dependencia alcohólica, y otras malignas como los tumores de cabeza y cuello, el hepatocarcinoma (HCC) y los cánceres de esófago, páncreas, mama y colorrectal. Además, este tóxico está involucrado en la mitad de los accidentes laborales y de tránsito, las acciones violentas (robos, asesinatos, suicidios), además de generar problemas sociales y familiares graves. El impacto socio-económico que estos hechos conllevan convierte al alcoholismo en un problema sanitario de primer orden. En Estados Unidos, el consumo excesivo de etanol es la principal causa de muerte evitable (200,000 fallecimientos/año).1 

En nuestro país, según estimaciones realizadas por la Clínica de Atención a Problemas Relacionados con el Alcohol (CAPRA) del Hospital General de México, su frecuencia es de 118/100,000 en varones y de 21/100,000 en mujeres. De acuerdo a este informe, los grupos de edad más afectados corresponden a los que se encuentran entre la tercera y quinta décadas de la vida.2

La enfermedad hepática alcohólica (EHA) constituye la segunda indicación más frecuente de trasplante hepático en el mundo occidental. Su prevalencia probablemente se subestima, dado que los pacientes pueden estar completamente asintomáticos y a menudo permanecer sin diagnosticar. Desde hace décadas se conoce que la probabilidad de desarrollar cirrosis en pacientes con hepatitis alcohólica es aproximadamente de 10 a 20% por año, y alrededor del 70% de los pacientes con hepatitis alcohólica en última instancia desarrollan cirrosis. A su vez, se estima que 90 a 100% de las personas con dependencia al alcohol tiene esteatosis, 10 a 35% tiene algún grado de hepatitis alcohólica y 8 a 20% desarrolla cirrosis.3os.

Algunos enunciados que ha emitido la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en inglés), señalan que:

  • El abuso del alcohol es una de las principales causas prevenibles de hepatopatía a nivel mundial.
  • El consumo de alcohol per cápita está directamente relacionado con las tasas de mortalidad por cirrosis hepática en distintos países.
  • En los últimos años, ha aumentado la prevalencia del consumo compulsivo de alcohol, sobre todo entre los jóvenes, sin embargo sus consecuencias a nivel hepático se desconocen.4

Definiciones

Hoy día se denomina “hepatopatía alcohólica” (HPA) al espectro de lesiones provocadas en el hígado por el etanol. En este concepto se incluyen tres síndromes evolutivos: la esteatosis hepática alcohólica (EHA), la hepatitis alcohólica (HA) y la cirrosis hepática alcohólica (CHA). Se trata de tres entidades anatomoclínicas de las que la EHA representa la fase inicial, mientras que la HA y la CHA constituyen etapas más graves de la misma enfermedad.1

Aunque la cantidad y periodo de consumo de alcohol parecen ser determinantes en el desarrollo de la HPA, no hay estudios epidemiológicos aleatorizados y a largo plazo disponibles que evalúen estas variables de forma fiable. A pesar de que algunos organismos internacionales han intentado definir qué es un consumo de alcohol “peligroso para la salud”, la terminología sobre el abuso de este tóxico (consumo estándar, moderado, fuerte, alcoholismo, dependencia, etc.) y su repercusión sobre la salud son confusos. Según una gran mayoría de autores, para tener un riesgo significativo de desarrollar una HPA se precisa un consumo diario de al menos 40 a 80 g/día de alcohol en los varones y de 20 a 40 g/día en las mujeres, durante al menos 10 a 12 años. Sin embargo, al parecer, además de la cantidad y el tiempo de abuso alcohólico, son necesarios algunos factores condicionantes, ambientales y/o genéticos que expliquen por qué solo aparecen lesiones hepáticas en algunos alcohólicos, por qué la HPA no es progresiva en todos los casos y el motivo de que la lesión no se revierta a pesar de abandonar este hábito en todos los casos.1

Fisiopatología

Metabolismo del alcohol

Una vez ingerido, el alcohol se absorbe con rapidez por el estómago y el intestino delgado, desde donde se distribuye por el agua corporal. El 10% del alcohol absorbido se elimina a través de los riñones, la piel y los pulmones. El resto se metaboliza en el hígado, donde sufre dos procesos oxidativos que lo transforman primero en acetaldehído (AcH) y después en acetato. En el interior del hepatocito hay tres sistemas enzimáticos capaces de oxidar el etanol a AcH:

 

  • Sistema de la vía alcohol-deshidrogenasa (ADH). Es la principal vía de oxidación del alcohol y se localiza en el citosol. 
  • Sistema microsomal oxidativo (MEOS). Está localizado en el retículo endoplásmico del hepatocito y es el mecanismo principal de adaptación en el alcoholismo crónico, cuando se encuentra saturada la capacidad de la ADH. 
  • Vía de la catalasa. Se localiza en los peroxisomas y mitocondrias de los hepatocitos y su papel en la oxidación del etanol es mínimo, limitado por la cantidad de peróxido de hidrógeno (H2O2) que genera esta reacción.1

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) juega un papel importante en el desarrollo del daño hepático inducido por etanol. Las acciones que desempeña el TNF-alfa son mediadas a través de los receptores p55 y p75 (TNFRp55 y TNFRp75). Los receptores solubles del TNF-alfa (TNFsRp55 y TNFsRp75) se derivan del enclavamiento proteolítico de las porciones extracelulares de sus respectivos receptores de membrana relacionados con el TNF. Existen informes acerca de la elevación progresiva de las concentraciones plasmáticas de dichos receptores solubles (TNFsRp55 y TNFsRp75) conforme es mayor la gravedad del daño hepático, alcanzando valores máximos en pacientes cirróticos con HA grave.2

Se sabe que el TNF-alfa tiene un papel crítico en el daño hepático inducido por etanol. El etanol promueve este daño al alterar la transducción de señales, ocasionando predominancia de las señales de muerte celular (apoptosis y necrosis). El estrés oxidativo, que favorece la peroxidación de lípidos, también se ha implicado en el daño hepático necrótico por etanol. Además, el etanol induce al citocromo P450 en los microsomas, así como a la xantina oxidasa molibdo-flavo enzima en el citosol. El P450 metaboliza al acetaldehído derivado del metabolismo del etanol; durante este paso se generan radicales libres tóxicos. La activación de células de Kupffer y la liberación de sus citocinas proinflamatorias, incluyendo al TNF-alfa, favorecen la formación de especies reactivas de oxígeno que perpetúan el daño hepático. La respuesta inmunológica innata, a través de la liberación de macrófagos, la liberación de quimiocinas y citocinas, TNF-alfa, IL-1β, IL-6 e IL-8, así como la respuesta inmunológica adaptativa a la formación de acetaldehído y radicales hidroxietilo, también son responsables de la patogenia del daño inducido por etanol en la HA.2

Lesiones hepáticas producidas por el alcohol

El alcohol produce diversas lesiones hepáticas y una serie de manifestaciones clínicas secundarias que, como se señaló previamente, se han agrupado en tres síndromes anatomoclínicos: EHA, HA y CHA. En las tres entidades, las alteraciones histológicas predominan en la zona 3 del lobulillo (área centrolobulillar o perivenular) donde existe una mayor concentración de las enzimas que intervienen en el metabolismo hepático del alcohol y también más hipoxia

Esteatosis hepática alcohólica

Es la forma más frecuente y benigna de HPA y se caracteriza por el depósito de triglicéridos en forma de vacuolas en el citoplasma de los hepatocitos.

Características histológicas

La forma más frecuente es la esteatosis macrovacuolar. Consiste en pequeñas vacuolas llenas de grasa que confluyen en grandes vacuolas, las cuales pueden desplazar el núcleo y el resto de organelos celulares. En su patogenia pueden intervenir el aumento en la síntesis hepática de ácidos grasos, el descenso en su metabolismo y un bloqueo en su trasporte desde el hígado a la sangre en forma de lipoproteínas, así como un aumento en la movilización de triglicéridos desde el tejido adiposo al hígado. En ocasiones, la esteatosis adopta un patrón microvesicular, en el que las microvacuolas no se unen para formar las grandes vacuolas. Esta degeneración grasa es similar a la del síndrome de Reye o a la del embarazo y está relacionada con un fallo en la β-oxidación de los ácidos grasos. Raras veces la esteatosis es mixta, macro o microvesicular, y masiva, comprometiendo al 100% de los hepatocitos. Cuando el depósito de grasa ocupa toda la célula, ésta puede romper la membrana celular y producir una reacción inflamatoria granulomatosa, dando lugar a los típicos lipogranulomas. Ocasionalmente es posible hallar, junto a la esteatosis, depósitos de colágeno alrededor de las venas centrolobulillares (fibrosis perivenular o pericentral), sin inflamación u otros signos de HA.1

Esteatohepatitis alcohólica (EHA)

El hígado graso alcohólico puede desarrollar inflamación parenquimatosa (principalmente por células polimorfonucleadas [PMN]) y daño hepatocelular, requisito previo para la evolución a fibrosis y cirrosis. En los casos graves de EHA en pacientes con patología avanzada, la EHA puede causar un importante daño hepático y un aumento de la resistencia al flujo sanguíneo portal, relacionándose con un peor pronóstico.4

El abuso en el consumo del alcohol también produce cambios en la microbiota del colon y aumenta la permeabilidad intestinal, elevando la concentración sérica de lipopolisacáridos, lo cual provoca la acción inflamatoria de las células Kupffer vía el CD4/TLR4. La consecuente situación inflamatoria a nivel hepático conlleva a la infiltración tisular por PMN, a la formación de ROS y daño hepatocelular. El deterioro de la vía de ubiquitina proteosoma da lugar a daño hepático y a la inclusión de tenofibrillas a nivel de los hepatocitos (p. ej., cuerpos de Mallory-Denk).4 

Progresión de la fibrosis

Los pacientes con EHA pueden desarrollar fibrosis progresiva (fig. 1). En la EHA, el tejido fibrótico se localiza habitualmente en las áreas hepáticas pericentral y perisinusoidal. En las etapas más avanzadas, las bandas de colágeno son más evidentes y se puede observar fibrosis “en puentes”. Esta situación precede a la aparición de nódulos regenerativos y cirrosis hepática. No se conoce con exactitud los mecanismos celulares y moleculares por los cuales se desarrolla cirrosis en la HPA. Los metabolitos del etanol como el acetaldehído pueden activar las células hepáticas estelares (CHE), principales productoras de colágeno en el hígado dañado. Las CHE también pueden activarse de forma paracrina por los hepatocitos dañados, las células de Kupffer activadas y los PMN infiltrantes. Estas células liberan mediadores fibrogénicos como factores de crecimiento (TGFb1, PDGF), citocinas (leptinas, angiotensina II, interleucina-8 y TNF-α), mediadores solubles (óxido nítrico) y ROS. Es importante destacar que en las EHA, las ROS estimulan las vías de señalización intracelular profibrogénica, incluyendo ERK, la vía PI3K/AKT y la JNK. Las CHE también regulan al TIMP-1 y disminuyen la acción de las metaloproteinasas, promoviendo la acumulación de colágeno. Además de las CHE, existen otras células capaces de sintetizar colágeno en la HPA, como los fibroblastos portales y las células madre derivadas de la médula ósea. Hoy se investiga si existen otros mecanismos, como la transición epitelio-mesénquima, que intervengan en la aparición de fibrosis hepática.4

Diagnóstico clínico de la HPA

La mayoría de pacientes con formas moderadas de HPA se encuentran asintomáticos y únicamente podrían diagnosticarse con técnicas adecuadas de cribaje. Algunos casos pueden mostrar signos sugestivos de un consumo nocivo de alcohol, como hipertrofia parotídea bilateral, pérdida de masa muscular, desnutrición, enfermedad de Dupuytren y signos de neuropatía periférica simétrica. En los pacientes con cirrosis, la mayoría de los signos no son específicos. Sin embargo, algunos como la ginecomastia o los angiomas aracniformes son más comunes en aquellas personas cuya etiología de la hepatopatía es el alcohol. Habitualmente se sospecha el diagnóstico de HPA cuando existe el antecedente de un consumo de alcohol de >30 g/día y hay alteraciones clínicas y/o biológicas indicativas de daño hepático. No obstante, el cribaje de la HPA es complejo, ya que una proporción considerable de pacientes con características histológicas de HPA es asintomática. La monitorización habitual del volumen corpuscular medio (VCM), la gamma glutamil transpeptidasa (GGT), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) pueden orientar sobre una HPA temprana, mientras que la HPA avanzada se sospecha si hay una disminución en la albúmina plasmática, prolongación del TP, aumento en las concentraciones de bilirrubina o trombocitopenia.4

Silimarina en el tratamiento del hígado graso

Aunque la modificación de los factores de riesgo es la piedra angular del tratamiento para la enfermedad por hígado graso, en años recientes se ha contado con evidencia creciente de la utilidad de la medicina alternativa. Silybum marianum (cardo mariano o silimarina) es la planta más estudiada para el tratamiento de la enfermedad hepática, especialmente en la causada por estrés oxidativo (enfermedad hepática alcohólica, enfermedad por hígado graso no alcohólico y hepatotoxicidad por medicamentos). Los principales efectos de la silimarina son estabilización de membrana del hepatocito, efecto antioxidante, regenerador celular, efecto antiinflamatorio y antifibrótico. Estas propiedades han sido evaluadas en ensayos clínicos y experimentales. De acuerdo con estudios abiertos, la administración prolongada de silimarina incrementó significativamente la sobrevida de los pacientes con cirrosis inducida por alcohol.5

La silimarina es un flavonoglicano extraído de las semillas y el fruto de Silybum marianum o cardo mariano y es una mezcla de tres compuestos diferentes: silibinina, silidianina y silcristina. Se ha utilizado en intoxicación producida por el hongo venenoso Amanita phalloides, así como en padecimientos hepáticos por su efecto regenerador celular, inhibidor de leucotrienos y efecto antioxidante.5

Shaker E et al., mostraron que al utilizar extractos de silimarina (100 mg/kg de agua corporal), la inhibición de la absorción del colesterol puede ser la responsable del cambio positivo presente en el perfil de lipoproteínas de colesterol y el contenido de lípidos plasmáticos, además de que el reforzamiento antioxidante de los hepatocitos dado por el medicamento puede contraatacar el estrés oxidativo/nitrosativo y contribuir con el bloqueo de la enfermedad hepática. Por su parte, Ka SO et al., utilizando el análisis de RT-PCR, encontraron que sibilina disminuye la expresión de genes relacionados con la adipogénesis, como la sintetasa de ácidos grasos, la proteína de unión al elemento de respuesta del esteroide, entre otros; ello sugiere que silibinina inhibe la diferenciación de los adipocitos en una etapa temprana y puede prevenir, mediante ese efecto, el progreso del hígado graso. Haddad et al., en un modelo experimental de EHGNA, encontraron que el tratamiento con sibilina mejoró la esteatosis hepática, así como la inflamación, disminuyendo la peroxidación de lípidos, insulina plasmática y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Asimismo, disminuyó la liberación de superóxido, además de regresar el hígado al tamaño original.5

De acuerdo con estudios abiertos, la administración prolongada de silimarina incrementó significativamente la sobrevida de los pacientes con cirrosis inducida por alcohol.

Puede señalarse que silimarina cuenta con diversos mecanismos de acción, predominantemente antioxidantes a nivel hepático, y en algunos de los recién descubiertos su capacidad para prevenir o revertir la fibrosis hepática; cuenta con evidencia científica para ser una opción terapéutica en la enfermedad por hígado graso, aunque aún faltan ensayos clínicos contundentes. Además de su eficacia, otra de sus principales ventajas es el gran perfil de seguridad que tiene el compuesto.5

 

Referencias

  1. Pérez Carreras M, Castellano G. Hígado y alcohol. En: Montoro MA, Gastroenterología y Hepatología. Problemas comunes en la práctica clínica, 2ª edición. Madrid: Jarpyo Editores, 2012.
  2. Higuera-de la Tijera F, Pérez-Hernández JL, Servín-Caamaño AI, Serralde-Zúñiga AE, Cruz-Palacios A, Abdo-Francis JM, Bernal-Sahagún F, Salas-Gordillo F. Hepatitis alcohólica. Rev Med Hosp Gen Mex 2009;72;(4):215-221.
  3. Ríos D, Pereira D, Restrepo JC. Hepatitis alcohólica: revisión con énfasis en trasplante hepático y alternativas de tratamiento médico. Rev Col Gastroenterol 2015;30;(4):420-430.
  4. EASL. Guías de Práctica Clínica de EASL: Tratamiento de la Hepatopatía Alcohólica de la European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology 2012;57:399-420.
  5. Vázquez R, Reyes JG, Fernández del Valle C, Anaya M, Rizzoli A. Silimarina, ácido alfa-lipoico y seleniometionina en el tratamiento de hígado graso: revisión sistemática de la literatura. An Med (Mex) 2013;58(1):37-46.

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