SARS-CoV-2 es un virus de ARN monocatenario que pertenece a la familia Coronaviridae (subfamilia: Coronavirinae) en el orden Nidovirales. Este virus pertenece al grupo de especies de coronavirus similares llamado “virus relacionados con el síndrome respiratorio agudo severo”. Este virus en particular ha sido reconocido como “novedoso” en su carácter filogenético y es mucho más distinto que cualquier virus conocido previamente.
El 3 de enero de 2020, el virus fue nombrado por primera vez 2019-nCoV (nuevo coronavirus de 2019) y la enfermedad fue llamada neumonía por el nuevo coronavirus (NCIP) por la Comisión Nacional de Salud y CDC de China; la OMS ha denominado a la enfermedad infecciosa causada por el SARS-CoV-2 como enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Mecanismo de entrada.
El virus ingresa a la célula del huésped a través de los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), los cuales están presentes en la membrana celular de las células de varios tejidos, particularmente del tracto respiratorio inferior (TRI), corazón, riñones y tracto gastrointestinal (TGI).
La entrada también se ve facilitada por la proteasa TMPRSS2 o catepsina L endosomal presente en las células del huésped.
La proteína viral S consta de subunidades S1 y S2. La S1 se une a los receptores ACE2 a través de la región RBD, mientras que S2 y TMPRSS2 o el complejo de catepsina L promueven la fusión de las membranas entre los virus y la célula huésped.
La entrada es seguida por la liberación del ARN del virus, traducción de ORF, producción de proteínas no estructuradas y la formación de complejo de transcriptasa de replicación viral. El complejo inicia la replicación del genoma y la transcripción subgenómica y se codifican las proteínas estructurales virales (S, E, M y N), incluidas ciertas proteínas accesorias. Después, las proteínas de traducción se ensamblan en el retículo endoplásmico del aparato de Golgi (ERGIC). Aquí las partículas virales son liberadas de la célula del huésped a través de exocitosis.
Durante la última década, los corticosteroides (CS) han surgido como medicamentos para reducir la inflamación en diversos trastornos, incluidos artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, asma y ciertos cánceres a través de imitar las hormonas antiinflamatorias producidas por el cuerpo.
En la lucha contra la infección por coronavirus, el sistema inmunológico del cuerpo se activa y desencadena la inflamación como la respuesta inmune del cuerpo. Sin embargo, ocasionalmente el sistema inmune se vuelve muy activo (tormenta de citocinas), lo que causa un ataque a las células del cuerpo.
El coronavirus provoca insuficiencia respiratoria,
coagulopatía y enfermedad en órganos diana.
Como se sabe, la patogenia de COVID-19 involucra citocinas proinflamatorias y producción de macrófagos en los alvéolos pulmonares. El uso de corticosteroides se utiliza para suprimir la reacción inflamatoria del huésped, en los pulmones, que pueden provocar lesiones pulmonares agudas y SDRA (síndrome de dificultad respiratoria aguda).
Los corticoesteroides alteran las vías inflamatorias tanto a nivel genómico como a través de vías rápidas no genómicas. El mecanismo genómico incluye la activación de los receptores de glucocorticoides citosólicos, activando o inhibiendo así la síntesis de proteínas, incluyendo citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión, que tiene un efecto inhibidor directo sobre las células inflamatorias.
DEXAMETASONA
Desde 1977, dexametasona figura en la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la lista de medicamentos esenciales en múltiples formulaciones y actualmente está disponible en la mayoría de los países a un costo razonable y sin patente.
MECANISMO DE ACCIÓN
Dexametasona tiene efectos antiinflamatorios e inmunosupresores.4 Dexametasona cruza la membrana de la célula y se une a los receptores de glucocorticoides presentes en el citoplasma celular, que inicia una serie de respuestas de las células inmunitarias que conduce a la supresión de citocinas proinflamatorias IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF e IFN-γ ( de estas citocinas proinflamatorias, cinco están asociadas con progresión de COVID-19) a través de una disminución en la transcripción de genes.
También aumenta la expresión de IL-10, que es una citocina antiinflamatoria e inhibe la adhesión de neutrófilos a las células endoteliales, evitando así la liberación de enzimas lisosomales y previniendo la quimiotaxis en el sitio de la inflamación. También inhibe la activación de los macrófagos, uno de los perpetradores importantes de la tormenta de citocinas en COVID-19.
El papel potencial de los corticosteroides en el bloqueo de la ruta de la inflamación en condiciones críticas debe ser monitoreado cuidadosamente debido a las posibilidades de infecciones secundarias, efectos adversos y otras dificultades asociadas con el uso de corticosteroides.
Por todo lo anterior, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda encarecidamente la terapia con corticosteroides en pacientes críticamente enfermos con COVID-19.
DEXAMETASONA EN COVID-19
Sin lugar a duda, el ensayo RECOVERY mostró un claro beneficio de dexametasona en pacientes críticamente enfermos con COVID-19 y ventilación mecánica en comparación con la atención habitual (mortalidad a los 28 días del 29.3% frente al 41.4%). Del mismo modo, los pacientes con oxígeno solo en el grupo de dexametasona, en comparación con el grupo de atención habitual, tuvo un menor riesgo de progresión a ventilación mecánica invasiva (cociente de riesgos, 0.79; IC del 95%, 0.64 a 0.97), una menor duración de la hospitalización (mediana, 12 días frente a 13 días) y una mayor probabilidad de estar vivo en el momento del alta dentro de los 28 días (razón de tasas, 1.10; IC del 95%, 1.03 a 1.17). No se demostró ningún beneficio en pacientes con una enfermedad más leve sin insuficiencia respiratoria (28 días mortalidad del 17.8% frente al 14%).
Empezando por los principales resultados del ensayo RECOVERY, el más robusto hasta ahora, que le dio a dexametasona un papel central en el tratamiento de COVID-19, dexametasona en una dosis de 6 mg por día durante 10 días fue eficaz para reducir la tasa de mortalidad tanto en pacientes con ventilación mecánica como en pacientes con oxígeno; en un tercio y un quinto, respectivamente, en comparación con el tratamiento habitual.
Farmacológicamente, dexametasona tiene un efecto farmacocinético/ farmacodinámico más ventajoso. Dexametasona es un corticosteroide sintético de acción prolongada, con efectos sistémicos y es casi 25 veces más potente que otros corticosteroides sintéticos, como se muestra en las dosis equivalentes de esteroides (40 mg de hidrocortisona: 10 mg prednisolona: 8 mg de metilprednisolona: 1.5 mg de dexametasona).
La mayor potencia de dexametasona se explica por su mayor afinidad por el receptor de glucocorticoide en comparación con otros esteroides, lo que lleva a una actividad tanto genómica como metagenómica y la consecuente mayor inhibición de la actividad proinflamatoria. Además, posee una mínima actividad mineralocorticoide, lo que limita los efectos no deseados, como la retención de líquidos y de sodio. Dexametasona tiene una semivida de 36 a 72 horas, lo que permite la dosificación una vez al día.
El momento de inicio del tratamiento con corticosteroides es de gran importancia para tener resultados favorables. Siddiqi y Mehra sugirieron tres fases de progresión de la enfermedad por COVID-19: la fase de infección temprana, la fase pulmonar y la fase de hiperinflamación, en la que se recomiendan tratamientos antiinflamatorios (como corticosteroides).
De hecho, en el ensayo RECOVERY, se demostró un beneficio claro en los pacientes que fueron tratados con dexametasona durante más de 7 días después del inicio de los síntomas, cuando es mas probable que el daño pulmonar inflamatorio sea más común, y no en aquellos pacientes con síntomas más recientes.
Es evidente que se necesitan ensayos controlados aleatorios para aclarar el momento adecuado para el inicio de un curso de tratamiento con corticosteroides.
Otra consideración es la dosis de dexametasona de 6 mg/día durante 10 días en todos los pacientes con COVID-19 con insuficiencia respiratoria, independientemente de que desarrollen SDRA o no. Esta dosis diaria se considera baja, con pocos eventos adversos, a diferencia de los 20 a 40 mg diarios necesarios para las neoplasias hematológicas, enfermedades autoinmunes o shock.
Desde un punto de vista fisiopatológico, como concluyeron Chrousos y Meduri, la administración de corticosteroides en casos graves de COVID-19 debe comenzar temprano, antes del agotamiento irreversible de las reservas homeostáticas, con grandes dosis para saturar los receptores de glucocorticoide de modo que se alcance el efecto máximo. La recomendación es que la dosificación del tratamiento aún necesita aclaración, en especial en pacientes con COVID-19 críticamente enfermos con SDRA.
En esta dirección, los resultados de ensayos actualmente en proceso como “HIGHLOWDEXA”, que evalúan la eficacia de dosis altas de dexametasona (20 mg/día durante 5 días y luego 10 mg/día durante 5 días) frente a dosis bajas (6 mg/día durante 10 días) en pacientes con insuficiencia respiratoria, aún están en estudio.
La terapia con corticosteroides es una opción racional para pacientes con COVID-19 que anteriormente se usaba para tratar solo a pacientes con SDRA severo.
Muchos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de COVID-19 han sido registrados para investigar el efecto de los corticosteroides en pacientes con COVID-19. La administración de dexametasona ha demostrado beneficios a corto plazo para los pacientes con COVID-19 que requieren soporte respiratorio. Un metaanálisis prospectivo sobre la asociación entre la administración de corticosteroides en comparación con la atención habitual o placebo y la mortalidad por todas las causas a los 28 días mostró que el uso de corticosteroides en los pacientes críticamente enfermos con COVID-19 se asoció con una disminución de la mortalidad a corto plazo.
A pesar de que existen varios metaanálisis recientes, el tipo de corticosteroide óptimo, la dosis y la duración en pacientes con COVID-19 aún no están claros. En tres metaanálisis recientes de alta calidad (2021), los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) demostraron beneficios en la supervivencia por el uso de corticosteroides, especialmente con el uso de metilprednisolona en pulsos, ya que, comparada con dexametasona, metilprednisolona tiene una vida media corta y una alta afinidad por los receptores de glucocorticoides.
El uso de pulsos de metilprednisolona podría alcanzar rápidamente la saturación de estos receptores. Además, el tratamiento con corticosteroides a corto plazo podría minimizar los efectos adversos graves, como reducción de la inflamación excesiva y tiempo de exposición, que pueden tener efectos terapéuticos evidentes. De igual modo, su uso redujo la necesidad de ventilación mecánica (VM) sin aumentar significativamente los eventos adversos graves.
En agosto del 2021 se publicó un estudio de revisión sistemática y metaanálisis para establecer la relación entre el uso de corticosteroides y la mortalidad por COVID-19. El análisis mostró que la administración de pulsos de metilprednisolona podría tener un efecto beneficioso sobre la supervivencia de pacientes con COVID-19, en especial con una duración inferior a 7 días.
Las últimas guías de tratamiento de COVID-19 recomiendan encarecidamente la aplicación breve de corticosteroides sistémicos en pacientes con VM, no importa si se complica con SDRA o no.
En conclusión, dexametasona ha ganado un papel importante en el algoritmo terapéutico de los pacientes con neumonía por COVID-19 que requieren oxígeno suplementario o ventilación.
Su amplia acción antiinflamatoria parece ser la base de sus beneficios, domesticando la abrumadora “tormenta de citocinas”. Aún no hay conclusiones sobre el momento adecuado, la dosis adecuada y la duración adecuada de los corticosteroides, lo cual sigue en estudio, así como el uso de otros corticosteroides.
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